药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药[1].ppt

1药代动力学参数及PK/PD理论与抗菌药物临床合理用药2抗菌药抗菌药细细 菌菌人人 体体 耐药性耐药性药效学药效学(pharmacodynamics,PD)感染感染抗感染（免疫）抗感染（免疫）不良反应不良反应药动学药动学(pharmacokinetics,PK)抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药、细菌、人体相关示意图3选择抗菌药时需考虑的因素药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄（给药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生4抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因病人相关原因病人相关原因病人相关原因n n依从性差依从性差依从性差依从性差n n免疫功能下降免疫功能下降免疫功能下降免疫功能下降n n病灶病灶病灶病灶n n非感染（非感染（非感染（非感染（误诊误诊）n n基基基基础础疾病疾病疾病疾病药药物原因物原因物原因物原因 不适当不适当不适当不适当给药给药途径途径途径途径n n给药剂给药剂量不当量不当量不当量不当n n选择药选择药物不当物不当物不当物不当n n药药物失活物失活物失活物失活微生物相关的原因微生物相关的原因微生物相关的原因微生物相关的原因n n病原确立病原确立病原确立病原确立错误错误n n治治治治疗疗中出中出中出中出现现耐耐耐耐药药n n抗菌活性不足抗菌活性不足抗菌活性不足抗菌活性不足5抗菌药传统给药方案拟定的依据：抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期（t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。6 PK/PD药代条件下的药效药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC7抗菌药物的药代动力学1、吸收 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等2、分布 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率3、代谢 肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄 大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。血浆清除半衰期(T1/2)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(CL)8药时曲线药时曲线9抗菌药物的药效动力学1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌清除率 以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。10113、杀菌曲线 以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数12135、抗生素后效应（Postantibiotic Effect,PAE)指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。146、抗生素后促白细胞效应(PLAE)指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。15抗菌药物PK/PD研究基本理论 上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学参数合二为一。17PK/PD关系曲线关系曲线18抗菌药物抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义用药方案的临床意义19 抗菌药物的抗菌药物的PK/PD分类分类抗菌药分类抗菌药分类PK/PK PK/PK 参数参数药物药物时间依赖型时间依赖型（短（短PAEPAE）TMICTMIC青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、大大环环内内酯酯类类、克克林林霉霉素素、恶恶唑唑烷酮类、氟胞嘧啶烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型时间依赖型（长（长PAEPAE）AUC24/MICAUC24/MIC链链阳阳霉霉素素、四四环环素素、万万古古霉霉素素、替替考考拉拉林、氟康唑、阿齐霉素林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型浓度依赖型AUC24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycindaptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酮内酯、甲硝唑、两性霉素B B20 第一大类：第一大类：时间依赖杀菌作用时间依赖杀菌作用 （持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度）-内酰胺类内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）等（红、克）等在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和杀菌效果主要依赖于接触时间杀菌效果主要依赖于接触时间超过超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数21 内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。TA/B10022时间依赖性抗生素细细 菌菌成成活活 率率头孢氨苄在体外的抗菌实验头孢氨苄在体外的抗菌实验23-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素抗生素用药规程用药规程PGPG敏感菌敏感菌PGPG中度敏感菌中度敏感菌PGPG耐药菌耐药菌MICMIC9090TMICTMICMICMIC9090TMICTMICMICMIC9090TMICTMIC阿莫西林阿莫西林500mg tid500mg tid0.030.0345458 8252564640 0头孢氨苄头孢氨苄500mg tid500mg tid0.100.1052528 8313164640 0头孢克肟头孢克肟200mg bid200mg bid0.200.2068684 455558 84545头孢丙烯头孢丙烯500mg bid500mg bid0.250.2582822 2454532322626头孢呋辛头孢呋辛500mg bid500mg bid0.250.2564642 2404032322424头孢曲松头孢曲松1g.qd.im1g.qd.im0.060.061001000.50.51001001 1808024氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24h AUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大类：浓度依赖型2526三种抗生素-绿脓杆菌27氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类28低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类29氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类30氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药抗菌药剂量规程剂量规程AUCAUC2424(ug(ug h/mlh/ml)CSCS肺炎球菌肺炎球菌CRCR肺炎球菌肺炎球菌MICMIC9090(ug/ml)(ug/ml)AUCAUC2424/MIC/MICMICMIC9090(ug/ml)(ug/ml)AUCAUC2424/MIC/MIC环丙沙星环丙沙星500mg bid500mg bid14142.002.007.07.016.0016.008.08.0加替沙星加替沙星400mg qd400mg qd24240.500.5048.048.08.008.0035.035.0吉米沙星吉米沙星400mg400mg(320mg)qd(320mg)qd6 60.030.0358.058.00.250.2540.040.0格帕沙星格帕沙星600mg qd600mg qd10100.250.2540.040.04.004.0015.015.0左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd500mg qd35351.001.0035.035.08.008.0033.033.0莫西沙星莫西沙星400mg qd400mg qd15150.250.2560.060.04.004.0050.050.0曲伐沙星曲伐沙星200mg qd200mg qd7.57.50.120.1262.562.54.004.0031.031.0氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055(Lacy et al.Antimicrobiol Agents&Chemotherapy)31药动/药效参数与左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠肺炎链球菌感染的药效的相关性 24小时AUC/MIC 峰值/MIC 血药浓度大于MIC的时间24小时Log10CFU/大鼠32MPC新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除消除感染感染”，为防止突变株出现和进而被选择，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念）的新概念33Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration34MPC和突变选择窗 药效学理论的延伸药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实要在活体和临床病人中进一步证实35谢谢