第47章--抗肿瘤药ppt课件.ppt

概述恶性肿瘤严重危害人类健康，恶性肿瘤严重危害人类健康，恶性肿瘤严重危害人类健康，恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第一死因。一死因。一死因。一死因。治疗手段：治疗手段：治疗手段：治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗手术切除、放射治疗、化学治疗手术切除、放射治疗、化学治疗手术切除、放射治疗、化学治疗新治疗手段：新治疗手段：新治疗手段：新治疗手段：免疫治疗、血管生成剂治疗、基免疫治疗、血管生成剂治疗、基免疫治疗、血管生成剂治疗、基免疫治疗、血管生成剂治疗、基因治疗、生物反应调节剂治疗等因治疗、生物反应调节剂治疗等因治疗、生物反应调节剂治疗等因治疗、生物反应调节剂治疗等抗肿瘤药：抗肿瘤药：抗肿瘤药：抗肿瘤药：地位及局限性地位及局限性地位及局限性地位及局限性 辅助：控制播散和转移，抑制复发辅助：控制播散和转移，抑制复发辅助：控制播散和转移，抑制复发辅助：控制播散和转移，抑制复发 可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等第一节 药理学基础一、抗恶性肿瘤药的分类一、抗恶性肿瘤药的分类 根据化学结构及来源分类根据化学结构及来源分类1.烷化剂烷化剂2.抗代谢药抗代谢药(结构类似物结构类似物)3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素4.抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药5.激素类药激素类药6.其他其他 根据作用机制分类根据作用机制分类1.干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物2.直接影响直接影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物3.干扰转录过程阻止干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物5.影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物6.其他其他 根据药物作用的细胞增殖周期分类根据药物作用的细胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物二、抗恶性肿瘤药药理作用机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制共性：分化不良、增殖过度共性：分化不良、增殖过度诱导分化、抑制增殖或导致死亡诱导分化、抑制增殖或导致死亡肿瘤细胞增殖动力学增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群 指标指标指标指标生长比率生长比率生长比率生长比率(growthfraction,GF)(growthfraction,GF)细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期:G:G:G:G1 1 1 1期、期、期、期、S S S S期、期、期、期、G G G G2 2 2 2期、期、期、期、M M M M期期期期;控制点控制点控制点控制点:G:G:G:G1 1 1 1/S/S/S/S期、期、期、期、S/GS/GS/GS/G2 2 2 2期和期和期和期和G G G G2 2 2 2/M/M/M/M期期期期特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。非增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群静止静止静止静止(G(G(G(G0 0 0 0)期细胞期细胞期细胞期细胞 暂不增殖的后备细胞暂不增殖的后备细胞暂不增殖的后备细胞暂不增殖的后备细胞,肿瘤复发肿瘤复发肿瘤复发肿瘤复发的根源，对药物不敏感的根源，对药物不敏感的根源，对药物不敏感的根源，对药物不敏感无增殖力或已分化细胞无增殖力或已分化细胞无增殖力或已分化细胞无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少肿瘤中比例很少肿瘤中比例很少肿瘤中比例很少死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞细胞增殖周期及药物作用抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G G0 0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 仅对增殖仅对增殖周期的某些时相敏感而对周期的某些时相敏感而对G G0 0期细胞期细胞不敏感的药物，如作用于不敏感的药物，如作用于S S期的抗代谢药和期的抗代谢药和作用于作用于M M期的长春碱类等。期的长春碱类等。各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线 ：骨髓干细胞，：骨髓干细胞，-：淋巴瘤细胞：淋巴瘤细胞氮芥抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸(DNA、RNA)RNA)生物合成生物合成二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药 嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药 核苷酸还原酶抑制药核苷酸还原酶抑制药 DNADNA多聚酶抑制药直接影响DNADNA结构与功能结构与功能破坏破坏DNADNA结构：交联、断裂、碱基错误配对抑制拓扑异构酶活性干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成 嵌入嵌入DNADNA干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 影响微管蛋白活性影响微管蛋白活性 干扰核蛋白体功能药干扰核蛋白体功能药 影响氨基酸供应药影响氨基酸供应药影响激素平衡影响激素平衡直接或反馈作用直接或反馈作用 阻断性激素受体作用阻断性激素受体作用三、肿瘤细胞耐药性天然耐药性天然耐药性天然耐药性天然耐药性获得性耐药性获得性耐药性获得性耐药性获得性耐药性 原药耐药性原药耐药性原药耐药性原药耐药性(primary drug resistance,PDR)(primary drug resistance,PDR)多药耐药性多药耐药性多药耐药性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)(multidrug resistance,MDR)主要机制：主要机制：主要机制：主要机制：P-P-糖蛋白（糖蛋白（糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）将药物排将药物排将药物排将药物排 出细胞外出细胞外出细胞外出细胞外 克服耐药：克服耐药：克服耐药：克服耐药：用药方案用药方案用药方案用药方案 、新药、新药、新药、新药 其他：逆转抗药性其他：逆转抗药性其他：逆转抗药性其他：逆转抗药性 、基因治疗、基因治疗、基因治疗、基因治疗 、抗、抗、抗、抗P-gpP-gp抗体抗体抗体抗体 四、抗肿瘤药的不良反应骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制 胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性毛囊毒性毛囊毒性毛囊毒性毛囊毒性儿童生长抑制儿童生长抑制儿童生长抑制儿童生长抑制影响伤口愈合影响伤口愈合影响伤口愈合影响伤口愈合生殖系统毒性生殖系统毒性生殖系统毒性生殖系统毒性致突变致突变致突变致突变/致癌致癌致癌致癌n n肝毒性肝毒性n n肾毒性及膀胱毒性肾毒性及膀胱毒性n n肺毒性肺毒性n n心肌毒性心肌毒性n n神经毒性及耳毒性神经毒性及耳毒性n n免疫抑制免疫抑制第二节 常用抗肿瘤药一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物 （抗代谢药）（抗代谢药）核酸合成前体的核酸合成前体的结构类似物结构类似物 主要作用于主要作用于S S期期 周期特异性药物周期特异性药物核酸碱基结构示意图腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶一碳单位与四氢叶酸叶酸叶酸(F)(F)二氢叶酸二氢叶酸(FH(FH2 2)四氢叶酸四氢叶酸(FH(FH4 4)FHFH2 2还原酶还原酶 N N1010CHOFHCHOFH4 4 (N N10_10_甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸)N N5 5,N,N1010CHFHCHFH4 4 N N5 5CHCHNHFHNHFH4 4 (N(N5 5,N,N10_10_甲炔四氢叶酸甲炔四氢叶酸)(N)(N5_5_亚氨甲基四氢叶酸）亚氨甲基四氢叶酸）N N5 5,N,N1010CHFHCHFH4 4 N N5 5CHCH3 3FHFH4 4 (N(N5 5,N,N10_10_甲烯四氢叶酸甲烯四氢叶酸)(N)(N5_5_甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸)嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成1.1.从头合成从头合成5-R-P 5-R-P IMPIMP 2 2.补救合成补救合成 腺嘌呤腺嘌呤 AMPAMP PRPP+PRPP+次黄嘌呤次黄嘌呤 IMPIMP +PPiPPi 鸟嘌呤鸟嘌呤 GMPGMP 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷C8C8 N N5 5,N,N1010=CH-FH=CH-FH4 4 C2C2 N N10_10_CHOCHO_ _FHFH4 4 APRTAPRT HGPRTHGPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶腺苷激酶AMPAMPSAPSSAPSAMPAMP脱氢酶脱氢酶GMPGMPATPATPGTPGTP嘧啶核苷酸的合成1.从头合成 UMPUMP UDPUDP2.补救合成嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷 UMP 胞嘧啶核苷 CMP 脱氧胸苷 dTMP CO2 谷氨酰胺 嘧啶磷酸 核糖转移酶胞苷激酶dUDP dUDP dUMP dTMPdUMP dTMPN N5 5,N,N10_10_CH-FHCH-FH4 4dTMP dTMP 合成酶合成酶UTP CTP dCTPCTP CTP 合成酶合成酶尿苷激酶抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)R R1 1R R2 2叶酸叶酸叶酸叶酸OHOHHH甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤NHNH3 3CHCH3 3药理作用药理作用对对对对二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用有强而久的抑制作用有强而久的抑制作用有强而久的抑制作用 使使使使dTMPdTMP合成受阻合成受阻合成受阻合成受阻 也可阻止嘌呤核苷酸的合成。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制临床应用临床应用 急性白血病（儿童）；绒癌等。急性白血病（儿童）；绒癌等。急性白血病（儿童）；绒癌等。急性白血病（儿童）；绒癌等。甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙钙钙钙作为救援剂可减轻骨髓毒性（作为救援剂可减轻骨髓毒性（作为救援剂可减轻骨髓毒性（作为救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量大剂量MTX经经一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)药理作用药理作用5-FU在胞内转变为在胞内转变为5F-dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化甲基化为为dTMP，阻止，阻止DNA合成，影响合成，影响S期期(5F-UMP)掺入掺入RNA中干扰蛋白质的合成，中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有作用对其他各期细胞也有作用临床应用临床应用 对多种肿瘤有效，对多种肿瘤有效，消化道肿瘤消化道肿瘤及乳腺癌疗效好及乳腺癌疗效好6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)次黄嘌呤巯嘌呤腺嘌呤腺嘌呤 NH2-SH2 NH2-SH2药理作用药理作用6-MP转化为硫代肌苷酸转化为硫代肌苷酸(TIMP)阻止阻止IMP转变为转变为AMP和和GMP，干扰嘌呤代谢，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，影响阻碍核酸合成，影响S期期临床应用临床应用 急性白血病急性白血病(儿童儿童)慢慢;绒癌绒癌(大剂量大剂量)羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)药理作用药理作用 抑制抑制核苷酸还原酶核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成，抑制核苷酸转变成脱氧核苷酸脱氧核苷酸,抑制抑制DNA的合成的合成;选择性选择性地作用于地作用于S期细胞。期细胞。临床应用临床应用 慢粒慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤；暂时缓解转移性黑色素瘤肿瘤细胞部分肿瘤细胞部分同步化同步化，集中于，集中于G1期期阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)脱氧胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷HOHO药理作用药理作用Ara-C转化为转化为Ara-CMP;经磷酸激酶作用转化为经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和和Ara-CTP,抑制抑制DNA多聚酶多聚酶,阻止阻止DNA合成合成;也可掺入也可掺入DNA中干扰其复制中干扰其复制,使细胞死亡。使细胞死亡。临床应用临床应用 用于急粒、急单等用于急粒、急单等干扰核酸合成药的主要特点药物药物作用机制作用机制主要抗瘤谱主要抗瘤谱其他其他MTX抑制抑制抑制抑制FH2FH2还原酶还原酶还原酶还原酶急白急白急白急白(童童童童),),绒癌等绒癌等绒癌等绒癌等 po5-FU抑制抑制抑制抑制dTMPdTMP合成酶合成酶合成酶合成酶消化道肿瘤消化道肿瘤消化道肿瘤消化道肿瘤,乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等 iv6-MP干扰嘌呤核苷酸代谢干扰嘌呤核苷酸代谢干扰嘌呤核苷酸代谢干扰嘌呤核苷酸代谢 急淋急淋急淋急淋(童童童童)维持维持维持维持,绒癌绒癌绒癌绒癌 poHU抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶慢粒慢粒慢粒慢粒,黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤,同步同步同步同步 poAra-C抑制抑制抑制抑制DNADNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶急性非淋急性非淋急性非淋急性非淋 iv不良反应消化道反应、骨髓抑制消化道反应、骨髓抑制：均可出现，5-FU、MTX显著脱发脱发、肾损（大剂量）：5-FU、MTX肝脏损害 二、直接影响DNA结构及功能的药物 周期非特异性药物 多可直接与多可直接与DNADNA共价键结合，从而破坏共价键结合，从而破坏 DNADNA。包括以下药物：包括以下药物：1.1.烷化剂烷化剂 2.2.铂类铂类 3.3.某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素 4.4.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂1.烷化剂具有活泼的具有活泼的烷化基团烷化基团：氯乙胺基，乙撑亚胺基，：氯乙胺基，乙撑亚胺基，磺酸酯基磺酸酯基主要与主要与DNA两条互补链上的两条互补链上的鸟嘌呤鸟嘌呤N7或其他或其他碱基基团结合，导致：碱基基团结合，导致：交叉联结，阻碍交叉联结，阻碍DNA复制；复制；脱嘌呤，脱嘌呤，DNA链断裂；链断裂；季铵季铵N致电致电子密度和分布变化，复制时碱基配对错码子密度和分布变化，复制时碱基配对错码 CH2CH2Cl NRN CH2CH2Cl(双)氯乙胺基 乙撑亚胺基CH2OSO2CH3 CH2OSO2CH3 磺酸酯基烷化剂的烷化作用示意图环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)(cyclophosphamide,CTX)药理作用药理作用 抗肿瘤，免疫抑制抗肿瘤，免疫抑制抗肿瘤，免疫抑制抗肿瘤，免疫抑制 CTX 醛磷酰胺醛磷酰胺 磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥 丙烯醛丙烯醛丙烯醛丙烯醛 临床应用临床应用 广谱，对广谱，对广谱，对广谱，对恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤疗效较显著，疗效较显著，疗效较显著，疗效较显著，多发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等多发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等多发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等多发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反应不良反应 消化道反应，骨髓抑制，消化道反应，骨髓抑制，消化道反应，骨髓抑制，消化道反应，骨髓抑制，出血性出血性出血性出血性膀胱炎膀胱炎膀胱炎膀胱炎，脱发，脱发，脱发，脱发肝药酶肝药酶CH2OSO2CH3 CH2 CH2 CH2OSO2CH3 白消安噻替哌噻替哌(thio-Tepa,TSPA)thio-Tepa,TSPA)广谱广谱:乳腺癌乳腺癌,卵巢癌卵巢癌,肝癌，黑色素瘤和肝癌，黑色素瘤和膀胱癌膀胱癌等等白消安(busulfan,(busulfan,又名又名马利兰马利兰myleran)myleran)窄谱窄谱,慢粒慢粒疗效显著疗效显著(缓解率缓解率8090%)8090%)亚硝脲类 (nitrosoureas)脂溶性高,易透BBB,用于脑瘤、黑色素瘤及胃肠道肿瘤等烷化剂的主要特点药物药物抗瘤谱抗瘤谱主要不良反应主要不良反应环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺CTXCTXCTXCTX广谱，恶性淋巴瘤广谱，恶性淋巴瘤广谱，恶性淋巴瘤广谱，恶性淋巴瘤消化道，骨髓，消化道，骨髓，消化道，骨髓，消化道，骨髓，膀胱炎，脱发膀胱炎，脱发膀胱炎，脱发膀胱炎，脱发iv iv popo噻替哌噻替哌噻替哌噻替哌TSPATSPATSPATSPA广谱，膀胱癌、乳广谱，膀胱癌、乳广谱，膀胱癌、乳广谱，膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌等腺癌、卵巢癌等腺癌、卵巢癌等腺癌、卵巢癌等骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化道反应道反应道反应道反应im im iviv白消安白消安白消安白消安 (马马马马利兰利兰利兰利兰)窄谱，慢粒窄谱，慢粒窄谱，慢粒窄谱，慢粒长期大量致骨髓长期大量致骨髓长期大量致骨髓长期大量致骨髓抑制、肺纤维化抑制、肺纤维化抑制、肺纤维化抑制、肺纤维化popo亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类 BCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNU脑瘤、黑色素瘤等脑瘤、黑色素瘤等脑瘤、黑色素瘤等脑瘤、黑色素瘤等骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化道反应道反应道反应道反应iviv顺铂顺铂（cisplatincisplatin，DDPDDP）与与与与DNADNA单链内或双链间的交叉联结单链内或双链间的交叉联结单链内或双链间的交叉联结单链内或双链间的交叉联结广谱，对多种实体瘤有效，与广谱，对多种实体瘤有效，与广谱，对多种实体瘤有效，与广谱，对多种实体瘤有效，与BLMBLM、VLBVLB联合联合联合联合化疗可根治化疗可根治化疗可根治化疗可根治睾丸肿瘤睾丸肿瘤睾丸肿瘤睾丸肿瘤不良反应不良反应不良反应不良反应 消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，听力减退等听力减退等听力减退等听力减退等卡铂卡铂 作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制 奥沙利铂奥沙利铂 第三代铂类第三代铂类第三代铂类第三代铂类2.铂类3.破坏DNA的抗生素类丝裂霉素(mitomycin C,MMC)周期非特异性药物。与周期非特异性药物。与DNADNA双链形成交叉联结双链形成交叉联结;广谱广谱,常用于常用于消化道肿瘤消化道肿瘤；毒性较大。毒性较大。氨甲酰酯基氨甲酰酯基丝裂霉素的生物还原活化及对DNA链内交联的作用与与DNA的的A-T结合，导致结合，导致DNA单链或双单链或双链断裂，阻止链断裂，阻止DNA复制复制以以皮肤、肺皮肤、肺分布较多且不易灭活，分布较多且不易灭活，鳞状鳞状上皮癌首选上皮癌首选首选，也用于淋巴瘤、睾丸首选，也用于淋巴瘤、睾丸癌（与癌（与DDP及及VLB合用可部分根治）合用可部分根治）无免疫抑制无免疫抑制，骨髓抑制轻骨髓抑制轻，可致肺纤维，可致肺纤维化化博来霉素（BLM）博来霉素的结构不同组分R不相同博来霉素与DNA相互作用,形成 BLM-DNA-Fe2+-O2复合物4.拓扑异构酶抑制剂喜树碱类喜树碱类 干扰干扰DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶，破坏，破坏DNADNA结构，抑制结构，抑制DNADNA合合成，主要作用于成，主要作用于S S期。期。喜树碱喜树碱用于胃癌、肠癌、绒癌、粒系白血病。不良用于胃癌、肠癌、绒癌、粒系白血病。不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、血尿、脱发等。反应：胃肠反应、骨髓抑制、血尿、脱发等。羟基喜树碱羟基喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌、白血病。用于原发性肝癌、头颈部癌、白血病。不良反应较轻。不良反应较轻。鬼臼毒素类鬼臼毒素鬼臼毒素与微管蛋白结合，破坏纺锤丝形成与微管蛋白结合，破坏纺锤丝形成与微管蛋白结合，破坏纺锤丝形成与微管蛋白结合，破坏纺锤丝形成依托泊苷依托泊苷干扰干扰干扰干扰DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶，使，使，使，使DNADNA双链双链双链双链断裂，常与顺铂、博来霉素联用于治疗肺癌及断裂，常与顺铂、博来霉素联用于治疗肺癌及断裂，常与顺铂、博来霉素联用于治疗肺癌及断裂，常与顺铂、博来霉素联用于治疗肺癌及睾丸肿瘤睾丸肿瘤睾丸肿瘤睾丸肿瘤替尼泊苷替尼泊苷用于儿童白血病（婴儿单核细胞性白用于儿童白血病（婴儿单核细胞性白用于儿童白血病（婴儿单核细胞性白用于儿童白血病（婴儿单核细胞性白血病）血病）血病）血病）不良反应不良反应：骨髓抑制，消化道反应，大剂量骨髓抑制，消化道反应，大剂量骨髓抑制，消化道反应，大剂量骨髓抑制，消化道反应，大剂量肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物周期非特异性药物影响转录过程影响转录过程嵌入嵌入DNADNA，干扰模板功能，干扰模板功能如放线菌素如放线菌素D D和蒽环类抗生素和蒽环类抗生素(柔红霉素、阿霉素等柔红霉素、阿霉素等)放线菌素D(dactinomycin,DACT)(dactinomycin,DACT)嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNA双螺旋链中相邻的双螺旋链中相邻的双螺旋链中相邻的双螺旋链中相邻的G-CG-C碱基对之间，碱基对之间，碱基对之间，碱基对之间，与与与与DNADNA结合成复合体，阻碍结合成复合体，阻碍结合成复合体，阻碍结合成复合体，阻碍RNARNA多聚酶的功多聚酶的功多聚酶的功多聚酶的功能阻止能阻止能阻止能阻止mRNAmRNA的合成的合成的合成的合成对对对对G1G1期作用较强。期作用较强。期作用较强。期作用较强。窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等细胞瘤等细胞瘤等细胞瘤等 放线菌素D 嵌入DNA的模式图蒽环类嵌入嵌入DNA碱基对之间，抑制碱基对之间，抑制DNA的模板功能的模板功能阻止转录及阻止转录及DNA复制复制.不良反应为骨髓抑制和不良反应为骨髓抑制和心脏毒性心脏毒性多柔比星多柔比星(doxorubicin(doxorubicin，阿霉素阿霉素 ADM)ADM)广谱，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及实体瘤广谱，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及实体瘤广谱，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及实体瘤广谱，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及实体瘤等多种联合化疗方案等多种联合化疗方案等多种联合化疗方案等多种联合化疗方案柔红霉素柔红霉素(daunorubicin,DNR)(daunorubicin,DNR)用于急淋，急粒用于急淋，急粒用于急淋，急粒用于急淋，急粒四、抑制蛋白质合成与功能的药物影响蛋白质合成的各个环节。影响蛋白质合成的各个环节。干扰氨基酸供应的药物干扰氨基酸供应的药物(如门冬酰胺酶如门冬酰胺酶););影响微管蛋白的药物影响微管蛋白的药物(如长春碱类、鬼臼毒素类和紫杉醇如长春碱类、鬼臼毒素类和紫杉醇););干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物(如三尖杉酯碱如三尖杉酯碱)1.微管蛋白活性抑制剂长春碱类长春碱类 能与微管蛋白特异性结合；抑制微管蛋白聚合，阻能与微管蛋白特异性结合；抑制微管蛋白聚合，阻能与微管蛋白特异性结合；抑制微管蛋白聚合，阻能与微管蛋白特异性结合；抑制微管蛋白聚合，阻止微管形成，抑制有丝分裂。止微管形成，抑制有丝分裂。止微管形成，抑制有丝分裂。止微管形成，抑制有丝分裂。周期特异性药物周期特异性药物周期特异性药物周期特异性药物。长春碱长春碱（vinblastinvinblastin，VLBVLB）急性白血病，何杰金氏病，绒癌，急性白血病，何杰金氏病，绒癌，急性白血病，何杰金氏病，绒癌，急性白血病，何杰金氏病，绒癌，睾丸肿瘤睾丸肿瘤睾丸肿瘤睾丸肿瘤主要引起骨髓抑制，偶见外周神经炎主要引起骨髓抑制，偶见外周神经炎主要引起骨髓抑制，偶见外周神经炎主要引起骨髓抑制，偶见外周神经炎长春新碱长春新碱（vincristinvincristin，VCRVCR）急淋（童），淋巴瘤，其他肿瘤的联合化疗急淋（童），淋巴瘤，其他肿瘤的联合化疗急淋（童），淋巴瘤，其他肿瘤的联合化疗急淋（童），淋巴瘤，其他肿瘤的联合化疗主要不良反应为神经毒性，主要不良反应为神经毒性，主要不良反应为神经毒性，主要不良反应为神经毒性，骨髓抑制不明显骨髓抑制不明显骨髓抑制不明显骨髓抑制不明显紫杉醇(paclitaxel(paclitaxel）选择性选择性促进促进微管蛋白微管蛋白聚合聚合并抑制解聚，并抑制解聚，影响纺锤丝功能，抑制有丝分裂。影响纺锤丝功能，抑制有丝分裂。对转移性卵巢癌和乳腺癌效果较好对转移性卵巢癌和乳腺癌效果较好不良反应：骨髓抑制，周围神经病变等不良反应：骨髓抑制，周围神经病变等影响核蛋白体功能 阻止蛋白质合成的药物三尖杉酯碱类抑制蛋白质合成的起步阶段抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解并使核蛋白体分解,释放新生肽链释放新生肽链,但但不阻止不阻止mRNAmRNA或或tRNAtRNA与核蛋白体的结合。与核蛋白体的结合。用于急粒、急单用于急粒、急单影响原料供应的药物L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)水解门冬酰胺水解门冬酰胺,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,生长受抑制。正常细胞影生长受抑制。正常细胞影响小。响小。主要用于主要用于急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病骨髓抑制作用罕见骨髓抑制作用罕见五、调节体内激素平衡的药物类类类类 别别别别药药药药 物物物物 适适适适 应应应应 证证证证糖皮质激素类糖皮质激素类糖皮质激素类糖皮质激素类 泼尼松，泼尼松龙，泼尼松，泼尼松龙，泼尼松，泼尼松龙，泼尼松，泼尼松龙，氟美松氟美松氟美松氟美松急淋，恶性淋巴瘤急淋，恶性淋巴瘤急淋，恶性淋巴瘤急淋，恶性淋巴瘤雌激素雌激素雌激素雌激素己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌雄激素雄激素雄激素雄激素睾丸酮睾丸酮睾丸酮睾丸酮晚期乳癌尤其骨转移者晚期乳癌尤其骨转移者晚期乳癌尤其骨转移者晚期乳癌尤其骨转移者抗雌激素药抗雌激素药抗雌激素药抗雌激素药他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬（tamoxifentamoxifen）应用应用应用应用 防治乳癌，晚期乳防治乳癌，晚期乳防治乳癌，晚期乳防治乳癌，晚期乳癌癌癌癌六、其 他影响细胞膜的药物影响细胞膜的药物影响细胞膜的药物影响细胞膜的药物刀豆素刀豆素刀豆素刀豆素(conA)(conA)(conA)(conA)与细胞膜上的受体结合而起凝集与细胞膜上的受体结合而起凝集与细胞膜上的受体结合而起凝集与细胞膜上的受体结合而起凝集反应，阻止癌细胞分裂。用于结反应，阻止癌细胞分裂。用于结反应，阻止癌细胞分裂。用于结反应，阻止癌细胞分裂。用于结/直肠癌，乳直肠癌，乳直肠癌，乳直肠癌，乳癌和成骨肉瘤等。癌和成骨肉瘤等。癌和成骨肉瘤等。癌和成骨肉瘤等。分化诱导剂分化诱导剂分化诱导剂分化诱导剂全反式维全反式维全反式维全反式维A A A A酸酸酸酸缓解急性髓白缓解急性髓白缓解急性髓白缓解急性髓白;13-;13-;13-;13-顺式维顺式维顺式维顺式维A A A A酸预防酸预防酸预防酸预防头颈部鳞癌。头颈部鳞癌。头颈部鳞癌。头颈部鳞癌。诱导细胞凋亡的药物诱导细胞凋亡的药物诱导细胞凋亡的药物诱导细胞凋亡的药物AsAsAsAs2 2 2 2O O O O3 3 3 3治疗早幼粒治疗早幼粒治疗早幼粒治疗早幼粒 免疫增强剂免疫增强剂免疫增强剂免疫增强剂 (左旋咪唑左旋咪唑左旋咪唑左旋咪唑及及及及干扰素干扰素干扰素干扰素等等等等)第三节 抗肿瘤药的联用和毒性一、联合应用抗恶性肿瘤药应用原则 从细胞增殖动力学考虑从细胞增殖动力学考虑 招募作用招募作用 增长慢者先用周期非特异性增长慢者先用周期非特异性;增长快者如白血病增长快者如白血病,先用周期特异先用周期特异性药物性药物 同步化作用同步化作用 从作用机制考虑从作用机制考虑 不同机制合用不同机制合用从药物毒性考虑从药物毒性考虑减少重叠减少重叠降低毒性降低毒性从药物的抗瘤谱考虑从药物的抗瘤谱考虑 消化道腺瘤消化道腺瘤(5-(5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶,环磷酰胺环磷酰胺,丝裂霉素丝裂霉素););鳞癌鳞癌(博来霉素博来霉素,消瘤芥消瘤芥,甲氨喋呤甲氨喋呤););肉瘤肉瘤(环磷酰胺环磷酰胺,顺铂顺铂,阿霉素阿霉素)*给药方法给药方法 大剂量间歇疗法大剂量间歇疗法二、抗恶性肿瘤药的毒性反应 抑制骨髓抑制骨髓 严重者应停药严重者应停药;博来霉素博来霉素,长春新碱长春新碱,泼尼松泼尼松,泼尼松龙泼尼松龙等等骨髓骨髓抑制抑制较轻较轻胃肠道反应胃肠道反应 必要时应减量或停药必要时应减量或停药抑制免疫功能抑制免疫功能 多数抗恶性肿瘤药有此作用多数抗恶性肿瘤药有此作用皮肤粘膜反应皮肤粘膜反应 脱发脱发,皮肤、粘膜炎症皮肤、粘膜炎症肝、肾损害肝、肾损害 顺铂顺铂的的肾肾毒性毒性神经系统神经系统 长春碱类长春碱类(VLB)(VLB)致致外周神经炎外周神经炎其他其他 生殖系统毒性生殖系统毒性,三致等三致等 阿霉素阿霉素 心肌损害心肌损害 环磷酰胺环磷酰胺 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 博来霉素博来霉素 肺纤维化肺纤维化Thank you！