恶性肿瘤分子靶向治疗ppt课件.ppt

1.教学目的与要求教学目的与要求l熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶向药物的分类；掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗的基本原则、适应症和禁忌症以及副反应；了解肿瘤的分子分型的发展方向。2.依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤靶向治疗的基本概念3.理想的理想的肿瘤靶点具有瘤靶点具有以下特点以下特点 是一种对恶性表型非常重要的大分子在重要的器官和组织中无明显表达具有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性 4.分子靶向分子靶向药物的共同物的共同特点特点 具有调节作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效5.分子靶向分子靶向药物的范畴物的范畴 信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗6.靶向靶向药物作用机制物作用机制7.8.主要分子靶向主要分子靶向药物的分物的分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）等。抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab。抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。9.表皮生表皮生长因子受体因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFREGFR）小分子酪氨酸激小分子酪氨酸激酶抑制抑制剂 10.EGFR基因突变 苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。11.埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche 吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）12.Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂 13.是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。甲磺酸伊甲磺酸伊马马替尼（替尼（Imatinib,mesylateImatinib,mesylate，STI571)STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）14.2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。15.GIST的的组织病理学病理学:诊断断应用的生物学用的生物学标记nGIST 表达CD117(c-Kit 酪氨酸激酶受体)阳性率 95%CD34(间质/造血前体细胞标记物)阳性率 60%70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率 15%60%nGIST 不表达结蛋白S-100 CD117(c-Kit)阳性GIST组织染色16.CT 扫描结果：肿瘤体积缩小2000年年6月月27日日2000年年10月月4日日伊伊马替尼治替尼治疗前前伊伊马替尼治替尼治疗后后17.CT 与 PET 扫描比较2000年年7月月3日日2000年年10月月5日日伊伊马替尼治替尼治疗前前伊伊马替尼治替尼治疗后后18.抗抗EGFREGFR的的单克隆抗体克隆抗体19.2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗的CRC 美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案 2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。C225的临床适应症20.抗抗Her-2Her-2的的单克隆抗体克隆抗体 21.Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。曲妥珠曲妥珠单单抗（抗（TrastuzumabTrastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）22.Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌的有效率15%24%，与化疗合用有效率41%56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。临床疗效23.抗血管内皮生抗血管内皮生长因子受体因子受体（VEGFRVEGFR）的）的单克隆抗体克隆抗体24.是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。贝贝伐伐单单抗（抗（BevacizumabBevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）25.Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的临床疗效26.2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示 Avastin加PTX+CBP方案可提高b和期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27%vs 10%）(P0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究。Avastin的临床疗效27.抗抗CD20CD20的的单克隆抗体克隆抗体 28.利妥昔利妥昔单单抗抗Rituximab)商品名：美商品名：美罗华罗华（Mabthera）生生产产商：瑞士豪夫商：瑞士豪夫迈迈罗罗氏（氏（F.Hoffmann-La Roche）1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。29.初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。美罗华的临床疗效30.利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。美罗华的临床适应症31.泛素泛素-蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂 32.泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。硼替佐米（硼替佐米（BortezomibBortezomib，PS 341PS 341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制33.治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。34.多靶点抑制多靶点抑制剂 35.是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）36.2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。2006年ASCO大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。37.索拉非尼（索拉非尼（SorafinibSorafinib，Bay 43-9006Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生产商：德国拜耳（Bayer）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。38.是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafinib的作用机制39.2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天 vs 84天，P0.000001），总有效率达39%。2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上。Sorafinib的临床疗效及适应症40.酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚体或异二聚体。拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）41.LapatinibLapatinib治治疗乳癌的乳癌的临床床疗效效 在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。42.LapatinibLapatinib治治疗肾癌癌的的临床床疗效效 在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P=0.02）。43.是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。2005年10月，FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。范德他尼范德他尼(Vandetanib(Vandetanib，ZD 6474)ZD 6474)商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）44.与TXT合用二线治疗b和期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8%vs 1%）,延长了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶。Vandetanib的临床适应症45.l常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应及及处理理 46.Anti-EGFR药物最常物最常见的副反的副反应 毛囊角化毛囊角化细胞增殖区域中存在胞增殖区域中存在EGFREGFR的表达的表达 并并不不表表现为免免疫疫系系统的的变态反反应损害害，而而仅仅为EGFR抑抑制制的的直直接接反反应皮疹的皮疹的发生率与生率与药物物剂量依量依赖性有关，但性有关，但严重程度与重程度与药物物剂量无关量无关 Cetuximab皮皮疹疹的的发展展与与治治疗效效果果有有潜潜在在的的联系系，EGFR-TKI未未到到达共达共识 常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应（皮肤毒性）（皮肤毒性）47.皮皮疹疹一一种种为浅浅真真皮皮层炎炎性性细胞胞渗渗出出而而导致致过度度角化，另一种角化，另一种为化化脓性的性的 浅表皮囊炎浅表皮囊炎 皮肤活皮肤活检可可见明明显变薄的角薄的角质层 常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应（皮肤毒性（皮肤毒性续）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.48.绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗 林可霉素林可霉素软膏膏对许多病例有效，推荐治多病例有效，推荐治疗后皮疹一出后皮疹一出现即使用即使用开开始始时局局部部使使用用抗抗生生素素，当当出出现大大面面积化化脓性性皮皮疹疹时可可全全身身使使用用四四环素素类抗生素抗生素 爆爆发性皮疹也有患者使用性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮甲酸或是皮质类固醇有效固醇有效 组胺胺拮拮抗抗剂可可缓解解皮皮肤肤瘙瘙痒痒，无无香香味味添添加加剂的的护肤肤液液对皮皮肤肤干干燥燥症有效症有效 皮皮肤肤毒毒性性在在暴暴露露于于阳阳光光，高高温温及及高高湿湿度度的的环境境下下容容易易加加重重。因因此此患者外出患者外出时建建议佩戴帽子及佩戴帽子及长衣保衣保护皮肤，避免皮肤，避免长时间暴露于阳光暴露于阳光 分子靶向分子靶向药物副反物副反应的的处理（皮肤毒性）理（皮肤毒性）49.腹腹泻泻是是靶靶向向治治疗药物物常常见的的剂量量限限制制性性毒毒性性反反应，常常导致治致治疗中断中断EGFR在在正正常常胃胃肠道道黏黏膜膜过度度表表达达，可可抑抑制制氯分分泌泌，而而EGFR抑制抑制剂可通可通过增加增加氯分泌引起分泌性腹泻分泌引起分泌性腹泻 药物物直直接接损伤正正常常肠黏黏膜膜，从从而而减减少少了了水水分分、电解解质和和其他物其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻包括脂肪的吸收而引起腹泻 正常正常肠道菌群的改道菌群的改变导致腹泻致腹泻 EGFR突突变状状态与与腹腹泻泻无无明明确确相相关关性性 ，但但腹腹泻泻可可作作为EGFR抑制抑制剂疗效的独立效的独立预测因素因素 常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应(消化道毒性）消化道毒性）50.接接受受常常规剂量量治治疗的的患患者者中中约有有50%以以上上的的患患者者会会出出现腹泻腹泻 多多为I-II度，一般不需度，一般不需预先先给予抗腹泻予抗腹泻药物物 75%左左右右的的患患者者在在第第一一周周期期的的治治疗就就出出现腹腹泻泻，给予予抗抗肠蠕蠕动药物可以物可以缓解症状解症状 三分之一的患者需要抗腹泻三分之一的患者需要抗腹泻药物治物治疗极少数患者需要停极少数患者需要停药及抗腹泻及抗腹泻药物治物治疗 分子靶向分子靶向药物副反物副反应的的处理（消化道毒性）理（消化道毒性）51.舒舒尼尼替替尼尼的的血血液液学学毒毒性性较常常见，需需行行对症症治治疗，粒粒细胞及血小板减少（粒缺性胞及血小板减少（粒缺性发热1%1%）贫血的血的报道多道多见于于长期用期用药的患者的患者 ，具有，具有剂量依量依赖性性 曲曲妥妥珠珠单抗抗的的血血液液系系统毒毒性性较少少见（IIIIV发生生率率2g2g需需暂停停治治疗；尿尿蛋蛋白白2g2g超超过3 3月月及及出出现CTC4CTC4级（肾病病综合症）需永久停合症）需永久停药 分子靶向分子靶向药物副反物副反应的的处理（理（肾脏毒性及高血毒性及高血压）57.EGFR-TKI少少见但极但极为严重的并重的并发症症 发生率生率1%，而致死率接近，而致死率接近0.3%表表现为新新发作作的的或或加加重重的的呼呼吸吸困困难、无无明明显诱因因下下出出现胸片新胸片新发渗出影渗出影一旦肺一旦肺纤维化形成，将出化形成，将出现不可逆性的肺功能减退不可逆性的肺功能减退 有肺部合并症的患者更容易出有肺部合并症的患者更容易出现 常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应(间质性肺炎）性肺炎）58.临床床迹迹象象表表明明间质性性肺肺炎炎发生生时应停停止止EGFR-TKIs的使用的使用 急急性性期期间质性性肺肺炎炎时可可通通过停停止止药物物服服用和（或）短期使用用和（或）短期使用类固醇激素来固醇激素来处理理 分子靶向分子靶向药物副反物副反应的的处理（理（间质性肺炎）性肺炎）59.贝伐伐单抗抗可可抑抑制制内内皮皮细胞胞再再生生，使使血血管管内内皮皮下下的的促促凝凝血磷脂暴露而血磷脂暴露而导致血栓形成致血栓形成 减减少少了了氧氧化化亚氮氮和和前前列列环素素的的产生生，也也可可促促进血血栓栓形形成成过度度产生生促促红细胞胞生生成成素素，增增加加红细胞胞压积和和血血液液黏黏稠度稠度 促促进肿瘤瘤组织释放放促促凝凝血血物物质来来提提高高其其细胞胞毒毒效效应，增加致炎增加致炎细胞因子的胞因子的释放放导致致损伤和原位血栓形成和原位血栓形成贝伐伐单抗抗出出血血风险，与与鳞癌癌、空空洞洞形形成成或或抗抗凝凝治治疗相相关关 舒尼替尼有自限性的鼻衄舒尼替尼有自限性的鼻衄以及以及伤口愈合部位和口愈合部位和肿瘤瘤内部出血事件内部出血事件常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应(栓塞及出血）栓塞及出血）60.任何任何级别的的动脉栓塞需永久停脉栓塞需永久停药静静脉脉栓栓塞塞予予低低分分子子肝肝素素抗抗凝凝5 10天天，监测患患者者的的出出、凝凝血血功功能能，并并依依据据INR调整整抗抗凝凝药物物得得使使用用剂量量，以以避避免出血免出血CTC1级的的出出血血大大多多无无需需处理理，出出血血倾向向的的患患者者慎慎用用或避免使用或避免使用 分子靶向分子靶向药物副反物副反应的的处理（栓塞及出血）理（栓塞及出血）61.利利妥妥昔昔单抗抗，可可导致致免免疫疫抑抑制制及及免免疫疫抑抑制制后后的的病病毒毒感感染染，杀伤CD20阳阳性性的的肿瘤瘤细胞胞和和非非肿瘤瘤细胞胞 舒尼替尼可舒尼替尼可导致甲状腺功能减退致甲状腺功能减退 常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应(其他：免疫抑制、甲状其他：免疫抑制、甲状 腺功能异常）腺功能异常）62.EGFR-TKI全全身身症症状状如如乏乏力力、疼疼痛痛，消消化化道道症症状状如如恶心心、呕呕吐吐，眼眼毒毒性性如如红眼眼、干干眼眼、角角膜膜炎炎，毛毛发指指甲甲改改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等 索索拉拉非非尼尼的的面面部部红斑斑、脂脂溢溢性性皮皮炎炎，毛毛发指指甲甲改改变如如秃头、点状甲下出血，手足皮肤反、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等性剥脱等舒尼替尼出舒尼替尼出现眼眶周眼眶周边水水肿、头发色素缺失色素缺失等等依依马替尼替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等色素沉着、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉着拉帕替尼面部色素沉着等等 常常见分子靶向分子靶向药物的副反物的副反应(其他）其他）63.靶向靶向药物的副反物的副反应绝大多数大多数为12度，可以耐受度，可以耐受 为可逆性，停可逆性，停药或或药物减量后自行物减量后自行缓解解 多多出出现在在治治疗的的前前几几周周，在在后后续的的治治疗中中由由于于耐耐受受反反应逐逐渐减减轻甚至消失而无需特殊甚至消失而无需特殊处理理仅少少许患者出患者出现重度副反重度副反应时需要停需要停药或者或者对症症处理理 间质性性肺肺炎炎、血血栓栓栓栓塞塞、大大出出血血以以及及继发性性感感染染等等致致命命性性副副反反应较少少出出现，但但是是一一旦旦出出现造造成成的的损伤难以以恢复，治恢复，治疗棘手棘手 分子靶向分子靶向药物副反物副反应的的处理（小理（小结）64.未来未来发展展65.NSCLC相关生物相关生物标志物的人种差志物的人种差别Massachusetts General Hospitals,data on fileMitsudomi et al.目前目前证据最充足、据最充足、了解最透了解最透彻的生的生物物标志物志物66.肺肺鳞癌可能的治癌可能的治疗靶靶点点Clin Cancer Res 2012;18:2443-245167.近近十十年年来来，建建立立在在深深入入了了解解肿瘤瘤发生生发展展分分子子机机制制基基础上上的的靶靶向向治治疗成成为肿瘤治瘤治疗的重要手段，使得的重要手段，使得肿瘤治瘤治疗疗效取得效取得显著著进展展 靶靶向向药物物副副反反应少少不不代代表表没没有有副副反反应，随随着着使使用用靶靶向向药物物的的患患者者越越来来越越多多，各种副反各种副反应也逐也逐渐被人被人们所所认识 出出现重度特殊不良反重度特殊不良反应时，应立即停立即停药并并给予予对症治症治疗 特殊不良反特殊不良反应的病理生理机制的病理生理机制还需需进一步研究和探一步研究和探讨.肿瘤分子学瘤分子学诊断和耐断和耐药基因的研究是今后方向基因的研究是今后方向总结68.思考思考题l什么叫肿瘤分子靶向治疗,理想的肿瘤靶点具有什么特点.l简述肿瘤分子靶向药物的分类l常见分子靶向药物的副反应有哪些？69.