心脏性猝死的分子遗传学研究进展.pdf

第 32 卷第 4 期2023 年 8 月实用心电学杂志Journal of Practical ElectrocardiologyVol.32 No.4Aug.2023 基金项目:国家自然科学基金资助项目(81960573)作者单位:650500 云南 昆明,昆明医科大学公共卫生学院(赵慧左);671000 云南 大理,云南省地方病防治所卫生应急办,云南省自然疫源性疾病防控技术重点实验室(赵慧左,王跃兵)作者简介:赵慧左,硕士研究生在读,主要从事云南不明原因猝死的研究。通信作者:王跃兵,E-mail:心脏性猝死的分子遗传学研究进展赵慧左 王跃兵摘要 不明原因猝死的原因复杂,目前发生率仍较高,找到病因是预防和治疗的关键一步。随着分子生物学技术的发展,国内外多项研究证实,致病基因突变导致的心脏性猝死与不明原因猝死有高度相关性。云南不明原因猝死病例呈明显的聚集性特征,提示其存在分子遗传可能;发病地区人群心电图异常指标检出率升高且 90%的猝死病例有心脏病理改变,进一步表明云南不明原因猝死可能与致猝死性心脏基因突变有关。了解心脏性猝死的遗传倾向、基因变异、危险因素、致病机制,有助于辨别这类猝死的高危因素,从而有针对性地开展预防和治疗。本文对遗传性心律失常、遗传性心肌病以及云南不明原因猝死的研究动态进行综述,并对最新研究成果和致病因素进行总结,为进一步开展病因研究提供依据。关键词 猝死;遗传性心律失常;遗传性心肌病;心脏性猝死中图分类号 R541;Q75 文献标志码 A 文章编号 2095-9354(2023)04-0289-06DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.012引用格式赵慧左,王跃兵.心脏性猝死的分子遗传学研究进展J.实用心电学杂志,2023,32(4):289-294.Progress in molecular genetics of sudden cardiac deathZHAO Huizuo1,2,WANG Yuebing2(1.School ofPublic Health,Kunming Medical University,Kunming Yunnan 650500;2.Health Emergency Office,YunnanProvincial Institute of Endemic Disease Prevention and Control,Yunnan Provincial Key Laboratory of NaturalEpidemic Disease Prevention and Control Technology,Dali Yunnan 671000,China)Abstract The etiology of sudden unexplained death(SUD)is complicated,and its incidence remainssignificant at present.The key to its prevention and treatment lies in identifying the underlying pathogenic factors.With the progress of molecular biology techniques,numerous studies at home and abroad have substantiated astrong association between sudden cardiac death(SCD)caused by pathogenic gene mutations and SUD.Theconspicuous clustering characteristics observed in cases of Yunnan sudden unexplained death(YNSUD)indicatethe potential involvement of molecular genetics.In the population of the affected area,the detection rates ofabnormal electrocardiogram(ECG)indicators increased while cardiac pathological changes were found in 90%ofsudden death cases,which further implies a possible correlation between YNSUD and pathogenic gene mutationsrelated to SCD.Understanding the genetic predisposition,genetic mutation,risk factors,and pathogenicmechanisms of SCD contributes to identifying the high-risk factors associated with this kind of sudden death,so asto carry out targeted prevention and treatment.This paper reviews the current research trends in hereditaryarrhythmias and hereditary cardiomyopathy related to SUD,and summarizes the latest research results andpathogenic factors.It is aimed to provide a foundation for further investigations on the etiology.Key words sudden death;hereditary arrhythmia;hereditary cardiomyopathy;sudden cardiac death不明原因猝死(sudden unexplained death,SUD)是指从发病到死亡时间急骤,经相关辅助检查无法确定死因的死亡。30%的成年人猝死是不明原因的,SUD 一直是学术界研究的难点和热点。随着分子遗传学的发展,心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)患者的基因变异与猝死的关系逐渐得到揭示,遗传性心律失常和遗传性心肌病使 SCD 发生的可能性增大1,被认为与 SUD 高度相关,近 70%的猝死病例由 SCD 引起2。据中国心血管健康与疾病报告 2021估测,中国每年有 54.4 万人发生 SCD,相当于每分钟有 1 人发生 SCD,而抢救成功率不足1%,且发生率还在上升3。国内外学者从分子遗传学、电生理学等多方面对 SCD 发生机制进行了研究,发现先天性的基因突变和后天的心脏功能负荷过重等原因能在一定程度上导致猝死性心律失常。2020 年亚太心律学会(APHRS)/美国心律学会(HRS)关于不明原因猝死者和心搏骤停幸存者及其家属的专家共识指出,遗传性心脏病的总患病率至少为 0.2%,其对家庭和社区影响重大,早期调查和识别应成为公共卫生优先事项4。云南不明原因猝死(Yunnan sudden unexplaineddeath,YNSUD)是指主要发生在滇中和滇西的部分贫困山区,发病急,具有时间、空间和人群聚集性特征,无明显前驱症状的 SUD。综合前期研究结果,YNSUD 的病因被认为是“多因一果”的复合病因模式。根据存活者的临床诊断、死者生前表现、病理解剖和显著的 SCD 发病特点(心电图“U 波异常”50.9%的检出率,90%的猝死病例有心脏病理改变、心肌酶谱异常率较高)5,目前认为遗传性心律失常和遗传性心肌病可能是 YNSUD 的病因之一。1 遗传性心律失常遗传性心律失常是由编码离子通道或其相关蛋白的基因突变引起的,主要包含以下 4 种疾病。这些罕见的疾病往往是年轻人 SCD 的潜在病因6。1.1 长 QT 综合征长 QT 综合征(long QT syndrome,LQTS)是最早被发现的遗传性心律失常之一,是基因突变引起的心肌离子通道紊乱。心电图显示的 QT 间期延长和T 波改变,多发于交感神经系统张力增加,如运动、兴奋、惊恐等情形下。LQTS 的临床特征为复发性晕厥、癫痫甚至 SCD7,无明显前驱症状,死亡率极高。在约 80%的 LQTS 患者中能够检测到基因突变。在中国西南地区,33.7%SUD 患者有 KCNQ1 和KCNH2 变异基因8。目前已明确的 LQTS 致病基因有 20 个(KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCXE2、KCNJ2、CACNAI、CAV3、SCX4B、AKA、SNTA1、KCXE3、KCXJ5、ALG10、CALM1、CALM2、CACXA1C、CAX9、KCNJ5),突变 707 个,其中 KCNQ1、KCNH2、SCN5A 基因突变约占基因诊断 LQTS 患者的 75%。在有晕厥和猝死史的 LQTS 家系中,对生存者给予对症治疗可取得明显疗效,然而,仍有 15%20%的LQTS 患者无法确定致病基因,提示存在尚未被发现的致病基因9。1.2 短 QT 综合征短 QT 综合征(short QT syndrome,SQTS)是一种以短 QT 间期为特征的遗传性高致死性心律失常。SQTS 可在静息时发生,伴有晕厥、恶性心室不规则、心房颤动、SCD 病史或器质性心脏病家族史,无心脏结构异常10。不同病例之间存在显著的临床差异,大多数患者常规 12 导联心电图出现连续 QTc延长,却无任何临床症状11。1993 年就有学者提出 SQTS 与 SCD 有关12,直到 2003 年 3 个与 SQTS相关的家系被报道13,才引起全球相关领域学者的关注。2022 年 WALSH 等14利用基因管理框架重新评估了 7 个 SQTS 相关基因,发现 KCNH2 为确定的致病性基因,KCNQ1、KCNJ2、SLC4A3 为可能的致病基因。1.3 Brugada 综合征Brugada 综合征(Brugada syndrome,BrS)是一种具有遗传性和空间聚集性的心律失常,因多形性室性心动过速或心室颤动(简称室颤)而导致 SCD。该病的特征是右束支阻滞,V1、V3导联 ST 段抬高和T 波反转,高室颤风险,一般无心脏结构变化和临床症状,多发生在青年男性15,且常在迷走神经兴奋时发作。1992 年 BRUGADA 等16发表了有关 BrS的首篇文章,科学解释了部分东南亚青壮年睡眠中猝死的原因。SINGH 等17研究发现,在一些地区,BrS 是中年男性死亡的主要原因,30%的 BrS 患者以 SCD 为首发症状,心脏结构正常的 SCD 患者中12%20%与 BrS 相关。经统计,目前有 25 种突变基因与 BrS 有关,其中,SCN5A 是 BrS 的主要易感致病基因,占全部基因诊断患者的 25%,SCN5A 基因的 293 个突变位点与 BrS 相关,其严重程度与突变位置有关18。对于怀疑或明确诊断为 BrS 的患者,应尽快进行基因检测。1.4 儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速儿茶 酚 胺 敏 感 性 多 形 性 室 性 心 动 过 速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT)是一种高度致命的遗传性心律失常,在运动092实用心电学杂志 第 32 卷或情绪激动时,可能会出现间断性晕厥或心搏骤停。心电图常出现明显的 U 波,一般为双向性和多形性室性心动过速,多发于无器质性心脏病且 QTc正常的青少年。RYR2 通道或 CASQ2 蛋白功能异常导致舒张期肌质网大量 Ca2+外漏并进入胞质,产生去极化的内向电流,触发延迟后除极活动,这是CPVT 发生心律失常的病理生理基础19。目前已发现 RYR2 基因突变位点 100 多个,新近发现的 RYR2基因突变位点 G3118R 与应激性常染色体隐性遗传性室颤和猝死有关20。WALSH 等14在基因管理框架下对部分 CPVT 有关基因重新进行评估,结果只得到了 7 个确定的致病基因:RYR2、CALM1、CALM2、CALM3、CASQ2、TRDN、TECRL,建议临床加强对可疑患者的检测16。2 遗传性心肌病遗传性心肌病是一种由基因决定的心脏疾病,属于心肌功能和结构异常的异质性疾病,会导致心律失常和猝死。在所有心血管疾病中,心肌病的遗传比例高达 60%21。常见与 SUD 有关的心肌病主要有肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)、扩 张 型 心 肌 病(dilated cardiomyopathy,DCM)、致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenicright ventricular cardiomyopathy,ARVC)和左心室心肌 致 密 化 不 全(left ventricular noncompaction,LVNC)等7。2.1 肥厚型心肌病HCM 是运动员最常见的遗传性心血管疾病,无明显前驱症状。SCD 是 HCM 的主要死因,也是最严重、最难预料的并发症,而携带 HCM 有关突变基因者的后代有 50%的概率可能遗传到相同的基因变体。对家族遗传性 HCM 患者进行基因检测,结果显示,约 60%与 HCM 有关的基因突变来自心肌纤维节相关编码基因,包含 MYH7、TPM、TNNT2、MYBCP3、MYL2、MYL3、ACTC1、TNNI3、MYH6、PRKAG2、MYOZ2、ACTN2 等至少 23 个致病基因突变,其中 MYH7、MYBPC3、TNNT2 及 TNNI3 是4 个最常见的突变基因3。35%50%的 HCM 患者有MYH7 基因突变,近200 个突变点位通过影响 MYH7球状头端的三磷酸腺苷分解位点和肌动蛋白的结合位点,降低粗细肌丝的亲和力,导致 HCM22-24,因此 MYH7 被称为“恶性基因”24。MYBPC3 是第一个与家族性 HCM 相关的基因,20%25%的HCM 由 MYBPC3 基因突变导致。该突变包含 90%以上 的 早 期 终 止 密 码 子,并 编 码 截 断 的 蛋 白质22-23。心肌肌钙蛋白 T 基因(TNNT2)突变在HCM 患者中占 5%15%,属于可导致左心室扩张并伴有不同程度心肌纤维化的错义突变,尽管其引起的 HCM 症状较轻,但猝死风险较高,预后不理想25。TNNI3 是肌钙蛋白复合物的一个亚单位,没有明显的形态学特征22,26。2022 年多个国际性心律学会联合发布的关于心脏疾病基因检测现状的专家共识指出,在同一家系中,HCM 发病年龄和疾病进展存在较大的表型异质性;基因检测是发现HCM 潜在病例的最佳方式,对致病基因突变位点携带者及其未进行基因检测或基因检测阴性的亲属,应定期进行筛查27。2.2 扩张型心肌病DCM 是指在没有异常负荷(高血压、瓣膜病、冠状动脉疾病等)的条件下,存在的左心室或双心室扩张和收缩功能障碍。DCM 患者存在左、右心不同程度的功能不全,预后极差,确诊后的 5 年生存率约50%,10 年生存率仅为 25%;多数为散发病例,发病原因不明28。40%60%的 DCM 患者有基因突变或家族遗传史,大多数家族性 DCM 伴常染色体显性遗传,少部分为常染色体隐性遗传。2022 年多个国际性心律学会联合发布的关于心脏疾病基因检测现状的专家共识指出,约有 100 个基因可能与 DCM有关,已明确的致病性基因有 BAG3、DES、FLNC、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TNNC1、TNNT2、TTN、DSP、ACTC1、ACTN2、JPH2、NEXN、TNNI3、TPM1、VCL,其中以 TTN 的截短变异最为常见27。2.3 致心律失常性右室心肌病ARVC 是一类与桥粒蛋白编码基因突变相关,以右心室肌细胞逐渐被脂肪组织、纤维组织替代而继发右心室功能障碍为主要病理特征的遗传性心肌病,易导致心律失常和猝死29。目前已证实ARVC 有 15 个致病基因,其中 5 个为桥粒蛋白基因(PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP),10 个为非桥粒蛋白基因(RYR2、TMEM43、PLN、FLNC、DES、LMNA、TTN、CTNNA3、CDH2、TGF3)29。近 50%的 ARVC患者具有一种或多种致病性桥粒,常见的致病突变基因为5 个桥粒蛋白基因。王跃兵团队对云南省南涧县、祥云县、鹤庆县等 YNSUD 重点病区的猝死病例及其亲属、对照人群 ARVC 进行的研究,在大部分家庭中发现可遗传突变基因,结果提示部分 YNSUD 的发病可能与 ARVC 桥粒蛋白基因突变有关,病例亲属也存在 ARVC 基因致病性突变的潜在健康风险;临床上对基因突变携带者应进一步诊断,嘱其避免情绪激动、过度运动及劳累,从而预防猝死29-30。192第 4 期 赵慧左,等.心脏性猝死的分子遗传学研究进展2.4 左心室心肌致密化不全LVNC 是一种由非单一遗传因素或获得性因素造成的心肌病。该病以儿童多见,主要是由编码肌节、细胞骨架、离子通道和核膜等的基因发生变异所致,其具体的分子机制还未明确31。LVNC 的特征是腔室尤其是左腔室中有很深的凹痕,以及较厚的梯形肌肉球;临床可无症状,也可能发生心律失常、心搏骤停、血栓以及心源性死亡等32。分子遗传学研究发现,LVNC 具有显著的遗传性,常见的遗传形式有常染色体显性遗传和线粒体遗传。李红燕等33通过全外显子组测序,从 3 个 LVNC 家系中筛选出了 14 个共同的可能致病基因:ABCC8、CACNA2D1、COL6A3、PAMD8、DCHS1、FAT1、MUC4、NEB、PCDH15、PDE4DIP、PRUNE2、TTN、USH2A、ZFHX4。这些基因可能影响相应的细胞功能,进而扰乱心脏发育,导致心肌致密化不全的发生。3 云南不明原因猝死与心脏性猝死基因突变的相关研究截至 2022 年,已报告了 421 例 YNSUD,专家学者们从经济、卫生、气候、肠道病毒、微量元素、野生蘑菇中毒等多方面进行研究验证,均无法完全明确其具体的死因和机制34。近年来,在有关致病性基因突变的大量研究及临床辅助检查中,研究者们发现了上千个基因突变位点可用来解释部分 YNSUD者的死因,而对这些致病基因的检测为明确 YNSUD的死因提供了科学依据。3.1 遗传性心律失常的基因突变JIA 等8对 83 例 SUD 患者的 KCNQ1、KCNH2和 SCN5A 基因 4 个突变位点进行了检测,发现多例有错义突变,其中KCNH2 基因7 号外显子c.1801G A(p.G601S)杂合突变为致病性突变位点,首次揭示了 YNSUD 可能与 LQTS 致病基因有关。付华35对 95 例 YNSUD 病例进行基因测序,筛查出 30%的病例有错义突变,并对其中 3 例(在 24 h 内相继死亡的 5 岁 YNSUD 女童及其母亲和尚健在的祖父)进行家系全基因组测序,筛查出与 SUD 相关的OBSCN、TTN 基因突变位点 5 个。LI 等36也对此 3例进行了全基因组测序,分析了 289 个与心脏病相关的基因,并筛选出 7 个基因(HADH、NUP155、KCNE1L、AKAP9、PKD2、ASIC1、KCNH8)进一步进行功能验证和比较。结果显示,HADH、NUP155 和AKAP9 基因中的3 个错义突变在女童及其母亲中均被测出,而在祖父中未被检出,其余 4 个错义突变在母亲中被测出而祖父中没有;母女携带但在病区人群和尚健在的祖父中未检测到的 HADH 和 NUP155杂合突变预测结果为有害。WEI 等37通过基因测序、超声和心电图等检测手段,对 14 个有 SUD 史的家系中的 25 名受检者进行检查,发现 7 个病理性心脏疾病相关基因的单核苷酸变异可能与 SUD 相关。刘凯28对 3 例青壮年猝死综合征病例进行全外显 子 测 序,发 现 3 例 患 者 分 别 携 带 TTN、CACNB2、SCN5A、KCNH2 基 因 突 变 位 点,TTN-V23610I、TTN-P1698L、TTN-124875T、TTN-R14571H、TTN-R24762H、CACNB2-S502L、SCN5A-R11930 的致病性预测结果为致病性基因突变。同时,该研究团队还对 4 个 YNSUD 高发村的 112 名村民进行基因测序、心 电 图 和 心 脏 彩 超 检 查,发 现 有 82 例(73.2%)携带 YNSUD 易感致病基因 IRX4-Y77C,在这 82 例中有 33 例(40.2%)有不同程度的心电改变、心脏瓣膜反流、心室增宽及房间隔缺损等异常。上述研究表明,致猝死性心律失常的基因突变可能与部分 YNSUD 有关。3.2 遗传性心肌病的基因突变王跃兵等29对云南省西部南涧县的 YNSUD 病例亲属和对照村民进行了 ARVC 桥粒蛋白基因突变检测,发现病例亲属 7 人中有 5 人携带 DSP 基因 c.2862C T、c.7122 C T 杂合同义突变和 DSC2 基因c.2326A G 杂合错义突变。此外,他们还调查了 4个家庭中共7 例 YNSUD 患者及其亲属,发现全部检测出了 DSP 基因突变,其中 PKP2、DSC2、DSG2 和JUP 基因突变各 1 例,同一人同时携带 1 3 个基因突变位点,而这些突变在对照人群中均未发现。马琳等29对云南省西北部鹤庆县的 YNSUD 病例及其亲属的 39 份血样进行检测,共检出 26 个基因突变位点,DSP、DSG2、PKP2、JUP、DSC2 基因分别有 13、5、3、3、2 个位点发生突变,受检的突变基因携带者均为复合基因突变携带者,同一人同时携带 3 9 个基因突变位点,其中5 人共同携带DSP 基因3 号外显子c.372G A 杂合同义突变。同年,马琳等38还对云南省中部祥云县的 YNSUD 病区相关人群进行调查,发现猝死病例和同发病例携带 JUP、DSP、DSG2基因突变位点,病例亲属中发生 PKP2、JUP、DSP、DSG2、DSC2 基因突变的分别有 2、14、16、15、4 例,同一人同时携带多个突变基因,且携带突变基因的病例亲属都是复合突变基因携带者,该研究中患者亲属均有 DSG2 基因 14 号外显子 c.2318G A 突变。刘凯28研究显示,病区组中 DSG2 基因14 号外显子 c.2318G A 突变的等位基因频率和基因型频率都高于对照组。程雪等39选取了云南省禄丰市、292实用心电学杂志 第 32 卷腾冲市、大姚县、宁蒗县的 YNSUD 病例及其亲属进行基因检测,检出对照人群中未发现的 17 个突变位点,其中 DSP、DSC2、DSC2、PKP2、JUP 基因突变分别有6、5、4、1、1 例;该研究中,有一个家庭中的 4 例YNSUD 病例均携带 DSP 基因24 号外显子 c.8472G C 纯合同义突变,而马琳等30研究的云南省鹤庆县YNSUD 病例及其一、二、三级亲属也携带该突变位点。本课题组已对云南省不同病区的 11 例 YNSUD病例、1 例同发病例、128 例亲属和 60 位对照人群进行了 ARVC 的 5 个桥粒蛋白基因的 97 个外显子位点突变检测,结果发现,在 YNSUD 病例及其亲属中可检测到对照人群中未检出的 36 个外显子的 52 个突变位点(DSP 21 个、DSG2 10 个、PKP2 8 个、DSC28 个、JUP 5 个),携带突变位点的病例及亲属都同时携带多个突变位点;猝死病例单独携带 6 个,同发病例单独携带 2 个,病例亲属单独携带 35 个,病例与亲属共同携带 5 个,猝死病例与同发病例共同携带 2 个,猝死病例、亲属和同发病例共同携带 2 个,突变发生率高达 37.11%(36/97);DSC2 基因 15 外显子 c.2368G -、c.2370A -纯合缺失突变为致病性突变。亲属及病区村民心电图异常发生率较对照村民更高,根据心电图“U 波异常”50.9%的检出率、90%的猝死病例有心脏病理改变,推测 ARVC可能是部分云南猝死病例发病的遗传背景因素30。因此,目前应对遗传性心肌病进行更深层次的研究,从而进一步明确其致病机制及其与 YNSUD 病因的关联。4 小结与展望YNSUD 的病因可能是遗传性心肌病、遗传性心律失常和毒沟褶菌中毒等“多因一果”的复合病因模式。随着分子遗传学技术的深入应用及拓展,对各亚型致病基因变异进行致病性、变异性、高风险因素及发生机制的深入研究,并开展 YNSUD 与致猝死性心脏基因变异关联性的研究,不仅能够增进对该病发病特点、病因、防治方法的了解,而且对散发性猝死的病因研究也有很大的推动作用。这对提高对云南不明原因聚集性或散发性猝死病例的调查研究能力,推动疾控、临床等多层次以及医院、高校、科研院所等多部门的联合攻关,具有十分重要的意义。参考文献 1 杜彦青,侯超,余江,等.冠心病猝死的遗传学研究进展J.解放军医学院学报,2022,43(7):797-800.2 中国心血管健康与疾病报告 2021编写组.中国心血管健康与疾病报告 2021要点解读J.中国心血管杂志,2022,27(4):305-318.3 国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告 2021M.北京:科学出版社,2022.4 STILES MK,WILDE AAM,ABRAMS DJ,et al.2020APHRS/HRSexpertconsensusstatementontheinvestigation of decedents with sudden unexplained deathand patients with sudden cardiac arrest,and of theirfamiliesJ.Heart Rhythm,2021,18(1):e1-e50.5 王红月,赵红,宋来凤,等.29 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