新型冠状病毒SARS-CoV-2的相关研究——过去与未来.pdf
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1、讲座通信作者:张会,E m a i l:9 3 5 0 6 6 8 0 6q q.c o m新型冠状病毒S A R S-C o V-2的相关研究过去与未来张 会a,丁东瑞b,金天然a(中国人民解放军联勤保障部队第九八三医院a.心血管内科;b.感染疾病科,天津3 0 0 1 4 2)摘 要:人类冠状病毒S A R S-C o V-2毒株的出现给人类健康带来了威胁,此病毒可导致新型冠状病毒感染(C OV I D-1 9)发生,该病以呼吸短促、发烧和肺炎为特征,对于易感人群可能致命。对于S A R S-C o V-2的深入研究,包括病毒学、进化过程、细胞传染及人群传播途径、流行病学、临床症状等方面,
2、有助于推动临床检测与治疗方法更新迭代,更有助于解码S A R S-C o V-2的进化规律,以预测新的变异毒株,并能及时预防。本文综述了S A R S-C o V-2的相关研究,以期对未来研究提供帮助。关键词:新型冠状病毒;病毒学;疾病传播,传染性;流行病学;体征和症状;C OV I D-1 9检测;治疗学;预防;进化中图分类号:R 5 6 3.1 2 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 4-5 8 3 X(2 0 2 3)0 7-0 6 3 8-0 9d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 4-5 8 3 X.2 0 2 3.0 7.0 1 0 2 0 1 9年
3、1 2月起,武汉市发现不明原因的上呼吸道感染病例1-2。2 0 2 0年1月初,人们确定感染是由新型冠状 病毒(s e v e r ea c u t er e s p i r a t o r ys y n d r o m ec o r o n a v i r u s2,S A R S-C o V-2)引起的,这种疾病被命名 为C OV I D-1 9(c o r o n a v i r u s d i s e a s e 2 0 1 9)3-4。2 0 2 0年3月1 1日,世 界 卫 生 组 织(w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n,WHO)
4、正式将这种疾病列为疫情大流行1。C OV I D-1 9的感染人数和死亡人数不断增长,因此了解S A R S-C o V-2的致病机制以及有效的治疗途径,显得尤其迫切。1 病毒学冠状病毒(c o r o n a v i r u s e s)在2 0世纪6 0年代被首次发现,当时只知道它们含有“刺突”形蛋白质,且此种蛋白构成的膜结构包围着R NA5,这些膜表面“刺突”蛋白的冠状外观使病毒家族得名,“c o r o n a”在拉丁语中是皇冠的意思6。具有这种特殊形状和结构的病毒属于冠状病毒科,根据种系发生可分为、及冠状病毒7-8。只有和冠状病毒是人畜共患型,而S A R S-C o V-2属于冠状
5、病毒属9。所有冠状病毒由基因组R NA、核衣壳(N)、刺突(S)、包膜(E)和膜(M)结构蛋白组成,此外还有一些非结构蛋白和辅助蛋白9。截 至2 0 2 0年,美 国 疾 病 控 制 和 预 防 中 心(c e n t e r s f o rd i s e a s ec o n t r o l a n dp r e v e n t i o n,C D C)确认了7种可以感染人类的冠状病毒株,它们被归为单链正螺旋R NA病毒9,基因组包含2 6 0 0 03 2 0 0 0个碱基1 0。人群中最早发现的冠状 病毒是C o V-2 2 9 E和HC o V-O C 4 31 1,可引起常见的上呼吸
6、道疾病,如普通感 冒;此 后 又 发 现 了HC o V-HKU 1和HC o V-N L 6 31 2;其余3种冠状病毒株分别是S A R S-C o V、ME R S-C o V和S A R S-C o V-2,它们可导致严重疾病,甚至死亡。4种非重型毒株全球均有分布,在当地人群中密度很低9。另外3种重型毒株,S A R S-C o V于2 0 0 2年 出 现,导 致 严 重 急 性 呼 吸 系 统 综 合 症(s e v e r e a c u t e r e s p i r a t o r ys y n d r o m e,S A R S);ME R S-C o V于2 0 1 2年
7、 发 现,引 发 了 中 东 呼 吸 综 合 征(m i d d l e e a s tr e s p i r a t o r y s y n d r o m e,ME R S);而S A R S-C o V-2则是一种导致C OV I D-1 9全球大流行的病原体。2 病毒的进化蝙蝠是冠状病毒的主要动物宿主,在过去的几十年里,这种病毒已变异并适应感染人类,导致动物到人的物种跨越传播6。病毒基因组序列分析1 3显示,S A R S-C o V-2与蝙蝠冠状病毒的R a T G 1 3基因一致性为9 6.2%,这表明蝙蝠冠状病毒可能是S A R SC o V-2的起源。另外,全基因组1 4表明,
8、穿山甲冠状病毒与S A R S-C o V-2相似性为9 6%,与S A R S-C o V、ME R S-C o V和蝙蝠冠状病毒的相似性分别为8 2%、7 6%和7 1%,提示穿山甲很可能是蝙蝠与人类间的中间宿主。3 病毒的传染基本繁殖数(b a s i cr e p r o d u c t i o nn u m b e r s)R0用于描述病原体的传播或传染性1 5,S A R S-C o V的R0值约为3,ME R S-C o V为0.4 5,S A R S-C o V-2为2.2至3.1 11 6-1 7。虽然S A R S-C o V和S A R S-C o V-2的836 临床荟
9、萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7R0值相似,但C OV I D-1 9症状出现前,患者鼻和喉中有更高的病毒载量,这表明S A R S-C o V-2可在症状出现前传播,所以更难隔离和控制1 8。S A R S-C o V-2通过“刺突”蛋白锚定人肺部上皮细 胞1,1 9。血 管 紧 张 素 转 换 酶2(a n g i o t e n s i n-c o n v e r t i n ge n z y m e2,A C E 2)受 体 充 当 了S A R
10、S-C o V-2突刺蛋白的“停靠点”,使病毒与细胞膜融合,然后病毒将自身R NA整合到细胞的复制机制中,促进繁殖。这样S A R S-C o V-2就能在全身扩散,启动免疫应答,感染人类2 0-2 1。S A R S-C o V-2的刺突(S)蛋白,在感染细胞时分裂成2个亚基,S 1亚基包含2个受体结合域(r e c e p t o r-b i n d i n gd o m a i n,R B D),使病毒 与 宿 主 细 胞 结 合;S 2亚 基 对 膜 融 合 至 关 重要2 2-2 3。与S 1亚基结合的宿主细胞A C E 2受体是一种跨膜蛋白,位于肺、心脏、肾脏和肠道的上皮细胞2 4
11、。S 1亚基与靶细胞A C E 2受体结合后,S 2亚基的七磷酸重复序列1(h e p t a dr e p e a t1,HR 1)和2(h e p t a dr e p e a t 1,HR 2)结构域结合,形成1个六螺旋束芯,使病毒和宿主细胞膜彼此靠近,以便发生融合2 5-2 6。S A R S-C o V-2的传染性、传播性较S A R S-C o V高,因为S A R S-C o V-2受 体 结 合 域(R B D)与A C E 2受体的亲和力提高了1 02 0倍,而这种差异源于S A R S-C o V-2受体结合域(R B D)的氨基酸序列不同2 7-2 8。4 流行病学截至2
12、 0 2 2年7月,C OV I D-1 9已影响全球6.0 4亿人,引发6 4 8万人死亡2 9。S A R S-C o V-2的潜伏期长达2周,中位数为5d,此期间具有传染性3 0。H o s s e i n i等3 1研究中,8 0%以上的C OV I D-1 9患者表现为轻度发烧、干咳和呼吸短促;重症患者中,4 4%出现呼吸短促,5 0%出现组织缺氧,1 4%出现高热3 2-3 3,死亡率为2%。另外,基础合并症及高龄会增加死亡率3 4-3 6。有研究显示,依据年龄不同,51 7岁 儿 童 住 院 率 为0.1%,8 5岁 以 上 老 人 为1 7.2%,5%以上的患者处于休克和多器官
13、衰竭等危急状况3 2,3 7。O n d e r等3 8研究也显示,C OV I D-1 9患者的症状随年龄增长而恶化,1 9岁以下死亡率为0%0.1%,7 58 4岁死亡率4.3%1 0.5%,8 5岁或以上死亡率高达1 0.4%2 7.3%。研究3 9还发现,C OV I D-1 9感染男性多于女性,这可能与X染色体和性激素的保 护作用有关,它们导致了 女性对S A R S-C o V-2的免疫反应更强4 0。值得注意的是,不同国家、甚至不同种族的感染率和死亡率并不相同4 1。尽管全世界的死亡率为6.9%,但智利和以色列的死亡率为0%0.1%,而意大利为1 4%1,考虑与各国人口密度、医疗
14、体系、检测政策、年龄结构等相关。5 传播途径S A R S-C o V-2“人传人”的主要形式是飞沫传播,咳嗽和打喷嚏会使其通过空气传播到健康人群4 2。飞沫是人释放病毒的介质,一般不会从源头传播超过2米,但空气动力学研究1表明,快速的体育活动会增加飞沫的传播距离,如跑步或骑自行车等。另一项研究4 3发现,S A R S-C o V-2实验条件下,在空气中持续存在达3h。C a i等4 4研究显示,接触S A R S-C o V-2的无生命体也可传播,称为接触传播。根据材料不同,传染性从几小时(纸板)到3天(塑料或不锈钢)不等4 3。此外,在粪便中也检测到S A R S-C o V-2,这表明
15、其有能力在消化道内增殖,并有可能通过“粪口”途径传播4 5-4 6。有资料4 7分析,1 7.6%的患者存在胃肠道症状,当呼吸道样本检测呈阴性时,仍有4 8.1%的患者在粪便样本检测出病毒R NA阳性。医院是S A R S-C o V-2二次传播的来源之一,因为它是大量感染者的集中地4 8。S a n t a r p i a等9从C OV I D-1 9患者的病房中收集表面样本并提取病毒R NA,发现常见物品及空气样本中检测到S A R S-C o V-2阳性,以空气中病毒浓度最高。6 临床表现C OV I D-1 9患者的常见症状是干咳、发热和呼吸短促,另外可能伴随喉咙痛、头痛、肌痛、疲劳和
16、腹泻等不适4 9-5 0。重症C OV I D-1 9患者表现为急性呼吸窘迫 综合征(a c u t er e s p i r a t o r yd i s t r e s ss y n d r o m e,A R D S)和难治性低氧血症。C OV I D-1 9可导致严重的肺部感染、呼吸衰竭,伴随其他器官损伤和功能障碍;若出现呼吸系统以外的功能障碍,如血液系统和消化系统紊乱,则败血症和感染性休克的风险会升高,死亡率大幅上升3 1。虽然大多数病例表现为轻症,但所有患者均有新的肺部征象,如X线胸片半透明毛玻璃样改变;C T可表现为磨玻璃影、浸润影、肺实变等5 1,且易侵犯血管引起血管炎5 2。
17、在重症监护病房(i n t e n s i v ec a r eu n i t,I C U)的患者中,双侧多小叶和亚节段区域实变明显5 3-5 4。据报道,在感染阶段有些患者表现为白细胞或淋 巴 细 胞 数 量 减 少5 5,谷 丙 转 氨 酶(a l a n i n e t r a n s a m i n a s e,A L T)、谷草转氨酶(a s p a r t a t et r a n s a m i n a s e,A S T)、乳 酸 脱 氢 酶(l a c t a t ed e h y d r o g e n a s e,L DH)、血 清 肌 酸 激 酶 同 工 酶(c r e
18、 a t i n ek i n a s e-MB,C K-MB)、C反 应 蛋 白(C-r e a c t i v e p r o t e i n,C-R P)和 红 细 胞 沉 降 率(e r y t h r o c y t es e d i m e n t a t i o nr a t e,E S R)升高5 6。936 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.77 检测方法早 期 诊 断 是 治 疗C OV I D-1 9最 关 键 的 一步3 1,5
19、7。S A R S-C o V-2特点是在休眠或病毒载量低的一段时间内不易被发现,所以许多疑似患者鼻咽/痰标本检测结果呈阴性。总体说来,S A R S-C o V-2检测第一道防线是通过逆转录聚合酶链反应(r e v e r s et r a n s c r i p t i o n-p o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n,R T-P C R)检测病毒基因组物质5 8,然后是放射学、血清学检测、基 于 短 回 文 重 复 序 列(c l u s t e r e d r e g u l a r l yi n t e r s p a c e ds h
20、o r tp a l i n d r o m i cr e p e a t s,C R I S P R)检测方法及病毒培养等3 1。7.1 R T-P C R 这种检测方式在美国、德国、意大利、韩国及中国香港被广泛应用5 9-6 1,需鼻咽拭子收集遗传物质,检测是否携带S A R S-C o V-2。首先从样本中分离R NA,然后产生R NA的单链互补D NA(c D NA)6 2,最后行P C R扩增c D NA进行分析,操作需数小时6 3。这种测试方法存在假阴性和假阳性的可能,与样品污染、病毒载量低、采样不 正确有关6 4。在某些情况下,C T怀疑C OV I D-1 9阳性的病例,R T
21、-P C R诊断为阴性6 4。中国已经使用高分辨率C T来补充检测,以防止假阴性情况发生6 5。美国雅培公司(A b b o t t)和德国博世医疗保健公司(B o s c hH e a l t h c a r e)对P T-P C R检测方法进行了改进,将处理时间缩短至1 5m i n6 6。S A R S-C o V-2的全基因组测序已完成,现已允许分析和选择病 毒的特定基 因。在此背景下,C h a n等6 7开发并优化了R T-P C R检测引物,用于检测S A R S-C o V-2特有刺突基因(S基因);C o r m a n等6 8也报道了S A R S-C o V-2的其他基因
22、特异性引物,如R NA依赖的R NA聚合酶(R NA d e p e n d e n tR NAp o l y m e r a s e,R d R p)基因、E基因、N基因。通过这些新方法,患者的唾液、呼吸道分泌物、粪便、尿液、血清、血浆都可用于分离病毒R NA。7.2 放射学检查 胸部C T显示特异性的磨玻璃影,属于辅助诊断工具1 0,6 7,6 9。双侧磨玻璃影及肺实变的出现提示需立即对S A R S-C o V-2进行检测。F a n g等7 0将胸部C T与R T-P C R结果进行敏感性对比,发现胸部C T能在R T-P C R阴性的患者中检测到异常证据,其在C OV I D-1 9
23、患者筛查中敏感性达9 8%。鉴 于 胸 部C T的 准 确 性,人 工 智 能(a r t i f i c i a li n t e l l i g e n c e,A I)已 被 用 于 辅 助S A R S-C o V-2检测,目前处于起步阶段。C OV I D-N E T是一种三维学习网络,L i等9通过使用此网络提取C OV I D-1 9患者胸部C T的视觉特征,目前已被证明可准确区分C OV I D-1 9、社区获得性肺炎和其他肺部疾病。7.3 血清学检测 血清学检测是将血清样本用于免疫反应检测,而这些免疫反应通常在特定的感染状态 下 发 生,如 重 症 患 者 垂 死 状 态 下
24、,白 介 素(i n t e r l e u k i n,I L-6、I L-2、I L-7、I L-1 0)的血浆浓度急剧增加1 0,7 1。有报道显示,C OV I D-1 9危重患者的血清中存在特征性“细胞因子风暴”,即免疫因子高涨,包括白细胞减少,C R P(1 0m g/L以上)、血沉及D-二聚体水平升高7 1-7 2。研究发现,大多数C O V I D-1 9住院患者淋巴细胞总数明显下降,提示淋巴细胞,特别是T淋巴细胞可能是S A R S-C o V-2的靶点。因此,外周血淋巴细胞数量减少可作为S A R S-C o V-2感染的一个标志,也可用于感染严重程度的评价4 9。既往研究
25、报道,S A R S-C o V和ME R S-C o V感染中,升高的I L-1 B、I L-6、I L-1 2、干扰素(i n t e r f e r o n,I F N)、趋 化 因 子1 0(i n t e r f e r o n-i n d u c i b l ep r o t e i n-1 0,I P-1 0)、单核细胞趋化蛋白-1(m o n o c y t ec h e m o t a c t i cp r o t e i n-1,MC P 1)等促炎因子和肿瘤坏死 因 子(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-T N F)、I L-1 5、
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