第37章--抗恶性肿瘤药ppt课件.ppt

第37章 抗恶性肿瘤药的临床应用井冈山大学医学院药理学教研室授课教师 周细根概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有每年全世界约有700700万人死于癌症，约占总死万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。一。恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。变的结果。与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类。两大类。v外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；v内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNADNA损伤修复能力等。损伤修复能力等。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。恶性肿瘤的化学治疗恶性肿瘤的化学治疗恶性肿瘤的化学治疗(chemotherapy of(chemotherapy of malignancy)malignancy):恶性肿瘤的药物治疗。恶性肿瘤的药物治疗。7070年代后，手术治疗、放射治疗和化学治疗是年代后，手术治疗、放射治疗和化学治疗是恶性肿瘤的三大主要治疗手段。恶性肿瘤的三大主要治疗手段。恶性肿瘤化学治疗的水平1.可根治的恶性肿瘤可根治的恶性肿瘤治愈率治愈率30%妊娠滋养细胞肿瘤（绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎）妊娠滋养细胞肿瘤（绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎）70-90%急性白血病急性白血病40-50%恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤30-70%尤文肉瘤尤文肉瘤50-70%肾母细胞瘤肾母细胞瘤60-80%皮肤癌皮肤癌90%睾丸精原细胞肿瘤睾丸精原细胞肿瘤50-60%2.可延长生存时间的恶性肿瘤可延长生存时间的恶性肿瘤治愈率治愈率5%-30%小细胞肺癌小细胞肺癌 乳腺癌乳腺癌 前列腺癌前列腺癌 胃癌胃癌 骨肉瘤骨肉瘤 化学治疗的特点全身治疗：对造血等系统的恶性肿瘤和发全身治疗：对造血等系统的恶性肿瘤和发生转移的实体瘤有全身治疗的效果。生转移的实体瘤有全身治疗的效果。预防复发：可清除手术和放疗未能消灭的预防复发：可清除手术和放疗未能消灭的亚临床瘤细胞。亚临床瘤细胞。为其它肿瘤治疗方法创造条件：术前或放为其它肿瘤治疗方法创造条件：术前或放疗前的化疗，可使肿瘤缩小，缓解症状。疗前的化疗，可使肿瘤缩小，缓解症状。恶性肿瘤化疗的适应证1.对化疗药物敏感的恶性肿瘤对化疗药物敏感的恶性肿瘤1)1)各种造血系统的恶性疾病。各种造血系统的恶性疾病。2)2)妇科、生殖器、性腺的恶性肿瘤：妊娠滋养细胞妇科、生殖器、性腺的恶性肿瘤：妊娠滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、睾丸肿瘤等肿瘤、卵巢肿瘤、睾丸肿瘤等 。3)3)其它：皮肤癌、肺癌、胃癌等。其它：皮肤癌、肺癌、胃癌等。2.2.广泛转移的恶性肿瘤。广泛转移的恶性肿瘤。3.3.手术切除和局部放疗后的巩固治疗。手术切除和局部放疗后的巩固治疗。4.4.术前和放疗前控制症状，缩小瘤块体积。术前和放疗前控制症状，缩小瘤块体积。5.5.癌性体腔积液。癌性体腔积液。恶性肿瘤细胞的特点增殖失控增殖失控侵略性生长侵略性生长转移转移肿瘤：三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群增殖细胞群生长比率生长比率处于处于G G0 0期的细胞：复发根源期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害无分裂增殖能力的细胞：无害增殖细胞群静止细胞群静止细胞群GG0 0无增殖能力细胞群R点增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率生长比率growth fractiongrowth fraction：GFGF，处于按指数，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。比率。GFGF值越大，对药物的反应越敏感。一般值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤早期肿瘤F F值大。值大。大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。制生长，导致不育，脱发，或致畸。DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycle抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：两大类：q周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugscell cycle non-specific drugs）q周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific drugscell cycle specific drugs）周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）直接破坏直接破坏DNADNA结构以及影响其复制或转录功能结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括包括G G0 0期细胞。期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G G0 0期细胞期细胞不敏感的药物。如作用于不敏感的药物。如作用于S S期的抗代谢药物、期的抗代谢药物、作用于作用于M M期细胞的长春碱类药物等。期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。常用抗肿瘤药的作用与应用特点（I）q干扰核酸代谢的药物：S期抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（又名氨甲蝶呤（amethopterinamethopterin）,化学结构与叶酸相似，化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于细胞周期主要作用于S S期。期。亦可抑制亦可抑制RNARNA和蛋白质的合成，延缓和蛋白质的合成，延缓G G1 1-S-S期，将细胞阻滞期，将细胞阻滞于于G G1 1期，因而作用有自限性。期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。q临床应用：临床应用：急性白血病：急性白血病：0.1mg/kg/0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/10-30mg/日日5 5日，口服或肌注日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量（头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m3-15g/m2 2）静注，）静注，q6hq6h3 3日，加日，加用醛氢叶酸（救援疗法）用醛氢叶酸（救援疗法）其他：鞘内注射其他：鞘内注射甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q不良反应：不良反应：消化道症状消化道症状骨髓抑制骨髓抑制肝、肾功能损害肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）是腺嘌呤是腺嘌呤6 6位上的位上的-NH-NH2 2被被-SH-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNADNA合成。合成。对对S S期有效。期有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）q药理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）q临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。5-氟尿嘧啶（5-FU）羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制抑制DNADNA多聚酶，阻止多聚酶，阻止DNADNA合成；或掺入合成；或掺入DNADNA中，干扰复制；中，干扰复制；还可掺入还可掺入RNARNA中，干扰其功能中，干扰其功能作用于作用于S S期，还可延缓期，还可延缓G G1 1期细胞进入期细胞进入S S期。期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷q直接影响和破坏直接影响和破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；顺铂顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：喜树碱类：常用抗肿瘤药的作用与应用特点（II）q药理作用：药理作用：在体外无活性。在体外无活性。在体内经肝细胞色素在体内经肝细胞色素P P450450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（胺（aldophosphamidealdophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustardphosphamide mustard），才与），才与DNADNA发发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）q药动学：药动学：口服吸收良好，口服吸收良好，1h1h后血中药物达峰浓度，后血中药物达峰浓度，17%17%31%31%的药物以原形由粪排出。的药物以原形由粪排出。30%30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射静脉注射6 68mg/kg8mg/kg后，血浆后，血浆t1/2t1/2约为约为6.5h6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。在肝及肝癌组织中分布较多。环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。定疗效。环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）与与DNADNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNADNA功能。功能。为周期非特异性药物。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与对睾丸肿瘤与BLMBLM及长春碱联合化疗，可以根治。及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。能致听力减退及神经症状。丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。用。能与能与DNADNA的双链交叉联结。可抑制的双链交叉联结。可抑制DNADNA复制，也能使部复制，也能使部分分DNADNA断裂。断裂。属周期非特异性药物。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNADNA单链断裂单链断裂 ，阻止，阻止DNADNA复制，干扰细胞分裂繁殖。复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于属周期非特异性药物，作用于G G2 2及及M M期，并延缓期，并延缓S/G2S/G2边边界期及界期及G G2 2期时间。期时间。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。于淋巴瘤的联合治疗。喜树碱类喜树碱（喜树碱（camptothecinecamptothecine）和羟喜树碱（）和羟喜树碱（hydroxy hydroxy camptothecinecamptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰能干扰DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)(topoisomerase)，破坏，破坏DNADNA结构，并抑制结构，并抑制DNADNA的合成。的合成。为周期特异性药物，主要作用于为周期特异性药物，主要作用于S S期，并延缓期，并延缓G G2 2期向期向M M期期转变。转变。喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。喜树碱类q抑制蛋白质合成的药物抑制蛋白质合成的药物干扰氨基酸供应的药物：干扰氨基酸供应的药物：L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；影响转录的药物：阿霉素等影响转录的药物：阿霉素等常用抗肿瘤药的作用与应用特点（III）L-门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。成，需从细胞外摄取。L-L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对白体分解，释出新生肽链，但对mRNAmRNA或或tRNAtRNA与核蛋白与核蛋白体的结合并无阻抑作用。体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。心肌缺血等。三尖杉酯碱（harringtonine）能嵌入能嵌入DNADNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNARNA合成，合成，也阻止也阻止DNADNA复制。属周期非特异性药物。复制。属周期非特异性药物。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m550mg/m2 2以下。以下。阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）周期非特异性药物。周期非特异性药物。插入插入DNADNA中相邻的鸟嘌呤中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶胞嘧啶G=CG=C碱基对之间，碱基对之间，妨碍妨碍RNARNA聚合酶沿前聚合酶沿前DNADNA分子前进分子前进 阻碍阻碍RNARNA多聚酶（转录酶）的功能多聚酶（转录酶）的功能 阻止阻止RNARNA特别是特别是mRNAmRNA和蛋白质的合成。和蛋白质的合成。G1G1前期正是合成新的前期正是合成新的mRNAmRNA的时期，故最敏感。的时期，故最敏感。放线菌素D（dactinomycin,DACT）q影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长春碱类长春碱类鬼臼毒素类鬼臼毒素类常用抗肿瘤药的作用与应用特点（IV）长春碱类主要有长春碱（主要有长春碱（vinblastin,VLBvinblastin,VLB）及长春新碱）及长春新碱（vincristin,VCRvincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（它们为夹竹桃科长春花（Vinca Vinca rosealroseal）植物所含的生物碱。）植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，用，VLBVLB较较VCRVCR强，但后者的作用不可逆。强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于是作用于M M期的药物。期的药物。VLBVLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCRVCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLBVLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。性静脉炎。VCRVCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。长春碱类鬼臼毒素类鬼臼毒素（鬼臼毒素（podophyllotoxinpodophyllotoxin）是植物西藏鬼臼）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii WallPodophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16VP-16则不同，它能则不同，它能干扰干扰DNADNA拓朴异构酶，阻止拓朴异构酶，阻止DNADNA复制。复制。VP-16VP-16单用虽也有单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26VM-26）治疗脑瘤有）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氢叶酸还原酶MTX5-FU抗肿瘤药物的应用原则q 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3 3个原则：个原则：v联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。的联合疗法。v大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。药。v药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。q另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：v增长缓慢的实体瘤，其增长缓慢的实体瘤，其G0G0期细胞较多，一般先用周期期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0G0期细胞，使瘤体期细胞，使瘤体缩小而驱动缩小而驱动G0G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。性药物杀死之。抗肿瘤药物的应用原则v对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S S期或期或M M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待灭其他各期细胞。待G0G0期细胞进入增殖周期时，可重期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。复上述疗程。v此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。击各期细胞的效果。抗肿瘤药物的应用原则v从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。用。v从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。可合用以降低毒性并提高疗效。v从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。抗肿瘤药物的应用原则恶性肿瘤化疗的原则对药物敏感的肿瘤，化疗越早疗效越好对药物敏感的肿瘤，化疗越早疗效越好多药合用效果胜于单一药物多药合用效果胜于单一药物恰当制定用药方案恰当制定用药方案抗恶性肿瘤药物的发展趋势毒副反应大，缺乏选择性毒副反应大，缺乏选择性抗药性抗药性膜活性物质膜活性物质生物反应调节剂生物反应调节剂干扰素、白介素、单克隆抗体与抗恶性肿瘤药合用干扰素、白介素、单克隆抗体与抗恶性肿瘤药合用基因水平设计抗恶性肿瘤药基因水平设计抗恶性肿瘤药