药理学三十七人工合成抗菌药.ppt

1第三十七章第三十七章人工合成抗菌药人工合成抗菌药Synthesized Antibacterial Agents2本章主要内容本章主要内容u第一第一节喹诺酮类抗菌抗菌药u第二第二节磺胺磺胺类抗菌抗菌药u第三第三节其它合成其它合成类抗菌抗菌药TMP与与SMZ呋喃妥因与喃妥因与呋喃喃唑酮甲硝甲硝唑 3第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药quinolones1962年 美国萘啶酸吡哌酸疗效差、耐药性强仅限于泌尿道、肠道感染4-氟喹诺酮类（沙星类）口服有效、副作用小耐药性相对较弱常用抗菌药广谱20世纪60年代末-70年代20世纪 80年代对G-有活性，对G+无活性或活性低第二代第一代第三代现已很少使用4抗菌作用及机制抗菌作用及机制u抗菌抗菌谱 广广谱、杀菌菌 G+、G-(绿脓杆菌）杆菌）支原体、衣原体、支原体、衣原体、厌氧菌、氧菌、军团菌、分支杆菌菌、分支杆菌u机机 制制 氟氟喹诺酮类通通过抑制抑制DNA回旋回旋酶、拓扑异构拓扑异构酶，阻碍，阻碍DNA复制复制而抗菌而抗菌注：哺乳注：哺乳动物真核物真核细胞中不含胞中不含DNA回旋回旋酶，对细菌菌选择性高，不良反少性高，不良反少。5抑制抑制DNA回旋酶回旋酶6耐药机制耐药机制u编码细菌菌DNA回旋回旋酶、拓扑异构、拓扑异构酶染色体突染色体突变u外膜外膜结构改构改变，通透性降低，通透性降低u主主动排出增加排出增加u与其它抗菌与其它抗菌药物无明物无明显交叉耐交叉耐药7抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）抗菌抗菌谱广广，杀菌菌药uG-菌菌：大：大肠、痢疾、痢疾、伤寒、寒、变形、淋球等形、淋球等强；绿脓（环丙、氧氟）、丙、氧氟）、军团菌菌敏感敏感uG+菌菌：金葡、：金葡、链球、球、肠球菌球菌敏感敏感u结核分枝杆菌核分枝杆菌杀灭作用作用u支原体、衣原体支原体、衣原体：敏感敏感u厌氧菌氧菌8u泌尿生殖系泌尿生殖系统感染感染：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。淋菌性尿道炎。u呼吸道感染呼吸道感染：慢支、肺炎：慢支、肺炎首首选治治疗青霉素高度耐青霉素高度耐药的肺炎的肺炎链球菌感染。球菌感染。有效治有效治疗结核及分枝杆菌感染。核及分枝杆菌感染。衣原体、支原体、衣原体、支原体、军团菌感染。菌感染。u消化道感染消化道感染：肠炎、痢疾、炎、痢疾、伤寒，首寒，首选u其他其他：脑膜炎；骨髓炎、关膜炎；骨髓炎、关节腔感染（腔感染（诺氟沙星除外）氟沙星除外）五官、皮肤和五官、皮肤和软组织感染（感染（诺氟沙星除外）氟沙星除外）临床应用（第三代）临床应用（第三代）9少且少且轻微微u有胃有胃肠反反应uCNS兴奋毒性（阻断毒性（阻断GABA受体）受体）u光敏反光敏反应（药疹、光敏性皮炎）疹、光敏性皮炎）-光毒性光毒性u心心脏毒性毒性u软骨、关骨、关节损害害（小儿、孕（小儿、孕妇、乳、乳妇慎用）慎用）不良反应（第三代）不良反应（第三代）10u抗菌抗菌谱：属：属广广谱杀菌菌药，尤其，尤其对需氧需氧G-杆菌杆菌(包括包括铜绿假假单胞菌胞菌)强大大杀菌作用。菌作用。u体内体内过程程：口服口服吸收好，体内吸收好，体内分布广分布广，血，血浆T1/2相相对较长。u耐耐药性性：与其他：与其他类别的抗菌的抗菌药之之间无交叉无交叉耐耐药。u临床床应用用：适于：适于敏感菌敏感菌所致所致各种感染各种感染（泌尿道、淋（泌尿道、淋病、呼吸道、胃病、呼吸道、胃肠道、骨、关道、骨、关节、软组织感染）。感染）。u不良反不良反应：少少，耐受性，耐受性良好良好。但青春期前的儿童与。但青春期前的儿童与孕孕妇禁用禁用氟喹诺酮类共同特点氟喹诺酮类共同特点11各种常用喹诺酮类各种常用喹诺酮类u第一代第一代萘啶酸（酸（肠杆菌科杆菌科细菌）菌）u第二代第二代吡吡哌酸（酸（肠杆菌科杆菌科铜绿假假单孢菌，菌，对G+作用差）作用差）u第三代第三代诺氟沙星氟沙星 氧氟沙星氧氟沙星 环丙沙星丙沙星 依依诺沙星沙星 培氟沙星培氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 洛美沙星洛美沙星 氟氟罗沙星沙星 司帕沙星司帕沙星 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 等等抗菌谱广12诺氟沙星氟沙星(norfloxacin)：氟：氟哌酸，酸，第一第一个氟个氟喹诺酮类药物物u抗菌抗菌谱广广，抗菌作用，抗菌作用强：但：但对结核、核、军团菌、支原体、菌、支原体、衣原体衣原体无效无效u大多数大多数厌氧菌氧菌对其其耐耐药。u主要用于主要用于泌尿系，泌尿系，肠道感染和急性淋病道感染和急性淋病环丙沙星丙沙星(ciprofloxacin)：应用用广广，抗菌活性，抗菌活性强u体外体外抗菌活性抗菌活性为目前在目前在临床上床上应用的用的喹诺酮类中中最最强u用于用于耐耐药菌株菌株感染，但感染，但对厌氧菌氧菌无效无效uG-杆菌体外抗菌作用杆菌体外抗菌作用最最强u过敏、未成年人、孕敏、未成年人、孕妇、乳、乳妇禁用禁用。常用药物特点常用药物特点13氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)：（氟：（氟嗪酸）：不良反酸）：不良反应少而少而轻微微u抗菌抗菌谱广，包括广，包括结核菌、衣原体、支原体，部分核菌、衣原体、支原体，部分厌氧菌氧菌u主要用于呼吸、泌尿、胆道感染，抗主要用于呼吸、泌尿、胆道感染，抗结核二核二线药左氧氟沙星左氧氟沙星（Levofloxacin）u为氧氟沙星的左旋异构体氧氟沙星的左旋异构体。u抗菌抗菌谱同氧氟，作用同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的氧氟沙星（消旋体）的2倍。倍。u对MRSA的抗菌活性的抗菌活性强于于环丙沙星；丙沙星；对衣原体、支原体衣原体、支原体、厌氧菌及氧菌及军团菌也有菌也有杀灭作用。作用。u不良反不良反应少少常用药物特点常用药物特点14洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)和和氟氟罗沙星沙星(fleroxacin)：u抗菌活性：抗菌活性：G-G+同氧氟沙星，同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。氧菌低于氧氟沙星。u光敏反光敏反应发生率生率较高。高。氟氟罗沙星沙星：体内抗菌活性最：体内抗菌活性最强u抗菌抗菌谱广、抗菌活性广、抗菌活性强、口服吸收好、口服吸收好、t1/2长。司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)u对G-菌，菌，军团菌作用弱于菌作用弱于环丙沙星；丙沙星；对G+、厌氧菌、氧菌、结核杆菌核杆菌、支原体、衣原体作用、支原体、衣原体作用强，抗菌活性，抗菌活性优于于环丙沙星丙沙星u用于耐用于耐药菌株感染菌株感染u严重的光敏反重的光敏反应常用药物特点常用药物特点15莫西沙星莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星加替沙星（gatifloxacin）。u对G菌、菌、厌氧菌、氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体具核杆菌、支原体、衣原体具有高活性，有高活性，优于于环丙、氧氟、左氧氟、司帕。丙、氧氟、左氧氟、司帕。u对G菌与菌与诺氟沙星相似氟沙星相似u不良反不良反应低，几乎无光敏反低，几乎无光敏反应u优点点：广：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，、高效、毒性低、口服吸收好，组织浓度高、与其它度高、与其它药物无交叉耐物无交叉耐药u缺点缺点：较贵、不能用于儿童、耐、不能用于儿童、耐药性性第四代喹诺酮类第四代喹诺酮类16第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药磺胺类药物发现历史20世世纪初：初：治愈原虫病和螺旋体的化学治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但物，但对细菌菌性疾病性疾病则束手无策。束手无策。u 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代u 格哈德多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家)u 百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌u人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物u1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。最早出现的人工合成抗菌药17u基本基本结构构：对氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺u治治疗地位逐地位逐渐被取代被取代。u对某些感染性疾病（流行性某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）脊髓炎、鼠疫）疗效效显著著u70年代中期年代中期 磺胺甲噁磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧甲氧苄啶（TMP）增效增效剂u使用使用方便方便、性、性质稳定定、价格、价格低廉低廉。作用特点作用特点18广广谱抑抑菌菌药物物u敏感敏感：溶血性溶血性链球菌、肺炎球菌、球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球菌、鼠膜炎菌、淋球菌、鼠疫杆菌（疫杆菌（链霉素首霉素首选）u次敏次敏：G-杆菌：大杆菌：大肠、痢疾、痢疾、变形、布形、布鲁、流感、流感、伤寒（寒（SMZ）、）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体、沙眼衣原体、疟原虫（原虫（SDM）u无效无效：立克次体、螺旋体、支原体立克次体、螺旋体、支原体抗菌谱抗菌谱19磺胺磺胺类药物物结构与构与PABA相似，相似，与与PABA竞争争二二氢叶叶酸合酸合成成酶，影响叶酸代影响叶酸代谢。作用机制作用机制磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？增强抗菌作用 抑菌-杀菌 扩大抗菌谱 延缓耐药性20基因突基因突变或或质粒介粒介导u合成合成过量量PABAu二二氢碟酸合成碟酸合成酶的改的改变u降低通透性降低通透性u代代谢途径改途径改变，利用外源叶酸，利用外源叶酸 同同类有交叉耐有交叉耐药 异异类无交叉耐无交叉耐药耐药性耐药性21u肾损害害：易在尿中沉：易在尿中沉积，结晶尿。晶尿。防治措施：防治措施：服等量服等量NaHCO3，以增加溶解度，以增加溶解度 多多饮水，加速排泄水，加速排泄u过敏反敏反应：药疹、疹、药热 磺胺磺胺类过敏者敏者禁用禁用u血液系血液系统反反应：首先粒：首先粒细胞减少、血小板胞减少、血小板，再障，再障，缺缺G-6-PD可致溶血性可致溶血性贫血血u神神经系系统反反应：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，痛、萎靡和失眠等症状，用用药期期间避免高空作避免高空作业和和驾驶。u其它其它：有：有CNS反反应，肝，肝脏损害，消化系害，消化系统 新生儿、早新生儿、早产儿、孕儿、孕妇、哺乳期、哺乳期妇女女慎用慎用不良反应不良反应221.全身性感染全身性感染u短效磺胺异短效磺胺异恶唑(SIZ)：尿路感染：尿路感染u长效磺胺多辛效磺胺多辛（SDM）：）：疟原虫原虫u中效磺胺中效磺胺嘧啶(SD)和和磺胺甲磺胺甲恶唑(SMZ)SD 防治防治流流脑首首选（脑膜炎球菌），膜炎球菌），诺卡菌病，弓形虫病（与卡菌病，弓形虫病（与乙胺乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意合用），鼠疫，注意肾损害害,双双嘧啶片片 SMZ 伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染 与甲氧与甲氧苄啶合用（合用（5：1）：复方新）：复方新诺明明/百炎百炎净常用药物及临床应用常用药物及临床应用232.肠肠道感染道感染：柳氮磺吡柳氮磺吡啶(sulfasalazine)u抗炎、抗菌、免疫抑制，治抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗溃疡性性结肠炎炎3.外用外用药u磺胺磺胺嘧啶银(SD-Ag)和和磺胺米隆磺胺米隆(SML)烧伤、创伤伴伴绿脓杆菌感染杆菌感染u磺胺醋磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力无刺激性、穿透力强，治，治疗眼疾眼疾常用药物及临床应用常用药物及临床应用24 广广谱抑菌抑菌药优点点：u抗菌抗菌谱较广广u某些感染有某些感染有显效效：流：流脑（SD）、鼠疫、）、鼠疫、伤寒。寒。与与TMP合用（磺胺甲合用（磺胺甲恶唑TMP 5:1)u疗效效较好好，使用方便（口服制，使用方便（口服制剂），），性性质稳定，便宜定，便宜缺点缺点：u不良反不良反应较多多：肾损害，害，过敏敏u抗菌活性不高抗菌活性不高，易耐，易耐药且存在交叉耐且存在交叉耐药性性小小 结结251.甲氧甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）：）：抗菌增效抗菌增效剂u抗菌抗菌谱：与：与SMZ相似，属相似，属抑菌抑菌药。u抗菌活性抗菌活性：比：比SMZ强20100倍。倍。u机制机制：抑制：抑制二二氢叶酸叶酸还原原酶。与磺胺。与磺胺类药物物SMZ、SD等等联用，可用，可双重阻断双重阻断四四氢叶酸合成。叶酸合成。协同同增效，出增效，出现杀菌菌作用。作用。u应用用：细菌菌对TMP极易极易产生抗生抗药，故不，故不单独用独用药；常与磺胺；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。或某些抗生素合用，有增效作用。u不良反不良反应：小。：小。u耐耐药性性：单独独应用易用易产生。生。第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物262.复方新复方新诺明明u由由SMZ和和TMP按按5:1比例制成，二者的主要比例制成，二者的主要药代学参代学参数相近；数相近；u抗菌机制抗菌机制：合用后通：合用后通过双重阻断双重阻断机制，机制，协同同抑制四抑制四氢叶酸合成。叶酸合成。u协同抗菌作用同抗菌作用：合用合用时抗菌抗菌活性活性增加增加数倍至数十倍，数倍至数十倍，甚至呈甚至呈现杀菌菌作用，抗菌作用，抗菌谱扩大大，耐，耐药菌菌减少减少。u临床床应用用：伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物27甲硝甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）滴灵）u抗菌抗菌谱：厌氧菌，破氧菌，破伤风梭菌，滴虫，阿米巴原虫梭菌，滴虫，阿米巴原虫u作用机制作用机制：抑制：抑制DNA的合成，促的合成，促进DNA的降解的降解u临床床应用用：厌氧菌感染氧菌感染（G+、G-）：腹腔、盆腔、牙痛、牙周）：腹腔、盆腔、牙痛、牙周脓肿、鼻、鼻窦炎、骨髓炎、骨髓炎，破炎，破伤风，伪膜性膜性肠炎等炎等 肠内外阿米巴内外阿米巴 滴虫滴虫 贾第鞭毛虫病第鞭毛虫病：第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物28呋喃妥因喃妥因(呋喃坦叮，喃坦叮，nitrofurantoin）u治治疗泌尿道感染，酸性泌尿道感染，酸性环境中作用增境中作用增强呋喃喃唑酮(痢特灵，痢特灵，furazolidone）u口服不吸收，治口服不吸收，治疗肠炎和痢疾炎和痢疾呋喃西林喃西林u外用治外用治疗创伤和皮肤感染和皮肤感染第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物29商品名通用名对照商品名通用名对照小资料商品名商品名通用名通用名产地地拜复拜复乐莫西沙星片莫西沙星片德国拜耳（拜耳医德国拜耳（拜耳医药保健分装）保健分装）左克左克针左氧氟沙星注射液左氧氟沙星注射液扬子江子江药业集集团有限公司有限公司可可乐必妥片必妥片左氧氟沙星片左氧氟沙星片第一制第一制药（北京）有限公司（北京）有限公司来立信来立信左氧氟沙星片左氧氟沙星片浙江医浙江医药股份有限公司新昌制股份有限公司新昌制药厂厂莱美清莱美清加替沙星注射液加替沙星注射液重重庆莱美莱美药业乐来来加替沙星加替沙星氯化注射液化注射液浙江京新浙江京新药业股份有限公司股份有限公司乐派派加替沙星加替沙星氯化注射液化注射液江江苏恒瑞医恒瑞医药股份有限公司股份有限公司利欧利欧加替沙星加替沙星氯化注射液化注射液浙江尖峰浙江尖峰药业有限公司有限公司