药理学31章甲状腺激素.ppt

第三十一章第三十一章甲状腺激素及抗甲状腺甲状腺激素及抗甲状腺药（Thyroid hormone and antithyroid drugs）第一第一节甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素为碘化酪氨酸的衍化物，碘化酪氨酸的衍化物，包括甲状腺素（包括甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸）和三碘甲腺原氨酸(T3)。【构效关系构效关系】维持活性的基本持活性的基本结构构T4 T 3 rT3 【TH的合成、的合成、贮存、分泌及存、分泌及调节】1.聚碘：碘聚碘：碘泵2.碘的活化及酪氨酸的碘化碘的活化及酪氨酸的碘化（过氧化物氧化物酶）II+TG MIT和和DIT3.偶偶联（过氧化物氧化物酶）:DIT+MITT3 2DITT44.贮存存:合成的合成的T3T4贮存于存于 TG上。上。5.释放：在蛋白水解放：在蛋白水解酶作用下，作用下，TG分解并分解并释放出放出T3、T4。6.调节：TRH TSH T3 T4促促进甲状腺腺泡甲状腺腺泡发育育【体内体内过程程】口服易吸收，与血口服易吸收，与血浆蛋白的蛋白的结合率高达合率高达99%以以上，但上，但T3与蛋白的与蛋白的亲和力低于和力低于T4,T3游离量是游离量是T4的的10倍。故倍。故T3作用快、作用快、强、短、短;T4作用慢、弱、久。作用慢、弱、久。T3的活性是的活性是T4的的5倍，是甲状腺激素是活性型。主倍，是甲状腺激素是活性型。主要要经肝肝脏代代谢，肾脏排泄。排泄。【生理、生理、药理作用理作用】1、维持正常生持正常生长发育：育：适量甲状腺激素能促适量甲状腺激素能促进蛋白蛋白质合成，促合成，促进骨骨骼、中枢神骼、中枢神经系系统发育。育。脑发育期育期间，甲状腺激素缺乏，甲状腺激素缺乏时引起引起呆小症呆小症。加速胎肺的加速胎肺的发育，缺乏育，缺乏时引起新生儿呼吸窘引起新生儿呼吸窘迫症。迫症。2.促促进代代谢和和产热糖糖：甲状腺激素能促甲状腺激素能促进小小肠对单糖的吸收，糖的吸收，增加糖原的分解，有增加糖原的分解，有升高血糖升高血糖的的趋势。脂肪：脂肪：加速脂肪的分解和氧化，同加速脂肪的分解和氧化，同时又可加速又可加速肝肝脏对胆固醇的降解胆固醇的降解,降低血中胆固醇含量。降低血中胆固醇含量。蛋白蛋白质:适量的甲状腺激素促适量的甲状腺激素促进Pr的合成。的合成。过量量加速蛋白加速蛋白质分解。分解。机体代机体代谢加快，加快，产热增加。增加。甲亢患者的表甲亢患者的表现：出汗、常感：出汗、常感饥饿、食欲旺盛，、食欲旺盛，且明且明显消瘦。消瘦。水水盐代代谢：甲低引起粘液性水甲低引起粘液性水肿面色苍黄，颜面浮肿，反应迟钝，眉毛，头发稀疏，舌色淡，肥大。3 提高交感提高交感-肾上腺系上腺系统的的兴奋性性u 甲状腺激素可甲状腺激素可维持持CNS和交感神和交感神经的的兴奋性，提高机体性，提高机体组织对儿茶酚胺（儿茶酚胺（CA）的敏）的敏感性。感性。【作用机制作用机制】甲状腺激素受体是核受体，受体与甲状腺激素受体是核受体，受体与T3的的亲和力比和力比T4大大10倍，故此种受体又称倍，故此种受体又称T3受体。受体。T4、T3通通过扩散或主散或主动转运运进入入细胞，胞，T4经脱碘脱碘转化成化成T3后后进入入细胞核与特异胞核与特异性性T3受体受体结合，然后与合，然后与DNA上的甲状腺上的甲状腺激素反激素反应元素元素结合，启合，启动基因基因转录，促，促进mRNA形成，加速蛋白形成，加速蛋白质和各种和各种酶的的生成从而生成从而产生生物效生生物效应。临床床应用用呆小症呆小症粘液性水粘液性水肿单纯性甲状腺性甲状腺肿甲状腺癌及甲状腺癌及结节性甲状腺病性甲状腺病1、呆小症：呆小症：预防防为主主：孕孕妇应摄入足入足够量的碘化物，量的碘化物，避免使用抑制胎儿甲状腺功能的避免使用抑制胎儿甲状腺功能的药物。物。早早诊断：断：新生儿普新生儿普查 早治早治疗：甲状腺片口服，小量开始，逐甲状腺片口服，小量开始，逐渐至足量，好至足量，好转后后给予予维持量。有效者需持量。有效者需终身身治治疗。2、粘液性水、粘液性水肿：小小剂量开始，逐量开始，逐渐增加至足量。增加至足量。粘液性水粘液性水肿昏迷者，昏迷者，应静脉注射大静脉注射大剂量量T3，病人清醒后改用口服。，病人清醒后改用口服。3、治、治疗单纯性甲状腺性甲状腺肿：缺碘者缺碘者应补碘。无明碘。无明显病因者，常用适量甲病因者，常用适量甲状腺激素，早期状腺激素，早期应用可使腺体用可使腺体缩小，小，疗效明效明显。4、甲状腺癌及甲状腺癌及结节性甲状腺病性甲状腺病【不良反不良反应】长期期应用引起甲亢，用引起甲亢，诱发老年人和心老年人和心脏病病患者的心患者的心绞痛和心肌梗死。痛和心肌梗死。第二第二节抗甲状腺抗甲状腺药硫硫脲类碘和碘化物碘和碘化物放射性碘放射性碘受体阻断受体阻断剂一、硫一、硫脲类硫硫脲类可分可分为两两类：(1)硫氧硫氧嘧啶类，包括甲硫氧，包括甲硫氧嘧啶（MTU）和丙硫氧和丙硫氧嘧啶(PTU)；(2)咪咪唑类，包括甲，包括甲巯咪咪唑（他巴（他巴唑），卡比），卡比马唑（甲亢平）。（甲亢平）。【体内体内过程程】1.口服吸收迅速，体内分布广，主要在肝口服吸收迅速，体内分布广，主要在肝脏内代内代谢。2.卡比卡比马唑甲甲巯咪咪唑（起效慢）（起效慢）【药理作用理作用】1、抑制甲状腺激素的生物合成抑制甲状腺激素的生物合成v机制机制：抑制：抑制过氧化物氧化物酶，阻止碘的活化，酪氨，阻止碘的活化，酪氨酸的碘化及耦酸的碘化及耦联。v特点：特点：起效慢，起效慢，维持持时间长。v危害：危害：用用药后期，由于甲状腺激素减少，使后期，由于甲状腺激素减少，使TSH分泌增加，而致腺体增大充血，重者出分泌增加，而致腺体增大充血，重者出现压迫症状。迫症状。丙基硫氧丙基硫氧嘧啶还可抑制可抑制T4脱碘脱碘转化化为T3 迅速控制血清中生物活性迅速控制血清中生物活性较高的高的T3水平，故可水平，故可作作为甲状腺危象和重症甲亢的甲状腺危象和重症甲亢的首首选药物物。【临床用途床用途】1 甲亢的内科治甲亢的内科治疗：用于用于轻症、不宜手症、不宜手术或放射性碘治或放射性碘治疗无效无效者。待症状者。待症状缓解后，改用解后，改用维持持剂量，量，疗程程1-2年。年。2、甲亢、甲亢术前准前准备：v手手术前使用硫前使用硫脲类的目的是使病人的的目的是使病人的甲状腺功能降低至接近正常水平，减少麻甲状腺功能降低至接近正常水平，减少麻药的用量和的用量和术后并后并发症以及症以及术中甲状腺危中甲状腺危象的象的发生。生。手手术前前2周加服大周加服大剂量的碘量的碘剂，原因是由于抗，原因是由于抗甲状腺甲状腺药物的物的应用，甲状腺激素水平降低，反用，甲状腺激素水平降低，反馈性增加性增加TSH分泌，刺激甲状腺分泌，刺激甲状腺组织代代偿性增性增生、充血，生、充血，给手手术带来困来困难。碘碘剂使甲状腺腺使甲状腺腺体体缩少，少，质地地变硬，便于手硬，便于手术的的进行，减少出行，减少出血血。3、甲状腺危象的治甲状腺危象的治疗：由于精神刺激、感染、手由于精神刺激、感染、手术、外、外伤等等诱因，使甲状腺激素突然大量因，使甲状腺激素突然大量释放放到血液而到血液而导致病情致病情恶化，患者出化，患者出现高高热、心力衰竭、肺水、心力衰竭、肺水肿、电解解质紊乱而危紊乱而危及生命称及生命称为甲状腺危象。甲状腺危象。首首选丙硫氧丙硫氧嘧啶，同，同时消除消除诱因、因、应用大用大剂量量碘溶液、碘溶液、受体阻断受体阻断剂、糖皮、糖皮质激素等拮抗激素等拮抗应激，激，对症治症治疗。【不良反不良反应】多、但多、但发生率低。生率低。1、过敏反敏反应 2、胃、胃肠道反道反应 3、粒、粒细胞缺乏症胞缺乏症 4、甲状腺功能减退症、甲状腺、甲状腺功能减退症、甲状腺肿大。大。二、二、碘及碘化物碘及碘化物【药理作用理作用】不同不同剂量的碘化物可量的碘化物可产生不同的作用。生不同的作用。1 小小剂量的碘：量的碘：可促可促进甲状腺激素的合成甲状腺激素的合成预防防单纯性甲状性甲状腺腺肿。2 大大剂量碘有抗甲状腺作用：量碘有抗甲状腺作用：v 抑制甲状腺激素抑制甲状腺激素释放放抑制甲状腺球蛋白，从而阻碍抑制甲状腺球蛋白，从而阻碍T3、T4的的释放。放。v 还能拮抗能拮抗TSH促促进激素激素释放的作用。放的作用。抑制抑制过氧化氧化酶，抑制酪氨酸的碘化和耦，抑制酪氨酸的碘化和耦联，减少，减少T3、T4的合成。的合成。作用特点：快（作用特点：快（1-2天起效，天起效，2周达最大效周达最大效应）、）、强、维持持时间短（短（仅维持持2周）周）3.大大剂量量连续应用碘用碘剂原因是大原因是大剂量量连续应用使碘的用使碘的摄取受抑制，胞取受抑制，胞内碘内碘浓度下降，失去抗甲状腺的作用。度下降，失去抗甲状腺的作用。【临床床应用用】1.小小剂量碘防治量碘防治单纯甲状腺甲状腺肿预防：碘防：碘盐治治疗：患者早期用碘化：患者早期用碘化钾（每日（每日10mg）或复方碘）或复方碘溶液（每日溶液（每日0.1-0.5ml)疗效好，晚期效好，晚期疗效差。效差。2.大大剂量碘用于：量碘用于：甲亢的甲亢的术前准前准备：术前两周用碘溶液前两周用碘溶液。甲状腺危象的治甲状腺危象的治疗：应用复方碘溶液并在二用复方碘溶液并在二周内停用，需同周内停用，需同时服用硫服用硫脲类药物。物。3、防止放射性碘微、防止放射性碘微尘对甲状腺的甲状腺的损伤【不良反不良反应】1.急慢性碘中毒：咽喉部急慢性碘中毒：咽喉部烧灼感、金属味、胃部不灼感、金属味、胃部不适、适、剧烈烈头痛等痛等2.过敏反敏反应：3.诱导甲状腺功能紊乱：甲状腺功能紊乱：长期服用碘化物可期服用碘化物可诱发甲甲亢。亢。碘碘进入乳汁并通入乳汁并通过胎胎盘引起新生儿甲状腺引起新生儿甲状腺肿，故，故孕孕妇及乳母及乳母应慎用。慎用。三、放射性碘（三、放射性碘（131I）【药理作用理作用】131I被甲状腺被甲状腺摄取，并可取，并可产生生射射线和和射射线。u射射线约占占99%，射程，射程仅0.5mm2mm，其，其辐射作用局限于甲状腺内射作用局限于甲状腺内，使腺泡上皮破坏使腺泡上皮破坏、萎、萎缩、减少激素的分泌。、减少激素的分泌。u射射线占占1%，可在体外，可在体外测得，用作甲状腺功能得，用作甲状腺功能测定定。临床床应用：用：甲亢的治甲亢的治疗：131I 适用于不易手适用于不易手术或手或手术后后复复发及硫及硫脲类无效或无效或过敏者敏者甲状腺功能甲状腺功能测定：根据定：根据摄碘率的高低。碘率的高低。四、四、受体阻断受体阻断剂通通过阻断阻断受体，用于甲亢所致的交感神受体，用于甲亢所致的交感神经活活动增增强；改善甲亢的症状；改善甲亢的症状。同同时抑制外周抑制外周T4转变成成T3。适用于不宜手适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺、不宜用抗甲状腺药及及 131I治治疗的甲亢患者。的甲亢患者。思考题思考题甲状腺激素的作用和甲状腺激素的作用和临床床应用有哪些？用有哪些？试分析硫分析硫脲类与大与大剂量碘量碘剂作用机制和作用机制和临床床应用的异同点。用的异同点。为什么甲状腺功能亢什么甲状腺功能亢进术前前须用大用大剂量碘量碘剂？黏液性水黏液性水肿：甲状腺激素功能降低，蛋：甲状腺激素功能降低，蛋白白质合成受到抑制，肌肉收合成受到抑制，肌肉收缩无力，但无力，但组织间的粘蛋白增多，的粘蛋白增多，结合大量的正离子和合大量的正离子和水分子。表水分子。表现为中枢神中枢神经兴奋性降低、低性降低、低温（低于温（低于35度）、呼吸减慢、心度）、呼吸减慢、心动过缓、血血压降低、降低、记忆力减退等。力减退等。严重者可引起昏迷、休克、心、重者可引起昏迷、休克、心、肾功功能不全等。能不全等。