儿科学--遗传性疾病.ppt

1遗传性疾病遗传性疾病遗传性疾病遗传性疾病G G G Genetic Diseasesenetic Diseasesenetic Diseasesenetic Diseases2第一节第一节 概述概述遗传性疾病是由于性疾病是由于遗传物物质结构或功能改构或功能改变所所导致的疾致的疾病病,简称称遗传病病遗传病种病种类繁多，已知有繁多，已知有2万多种，其中表型和基因都明万多种，其中表型和基因都明确的确的遗传病有病有3500多种多种总体缺乏有效治体缺乏有效治疗方法，存活患儿常伴有智力低下及体方法，存活患儿常伴有智力低下及体格残疾格残疾预防极防极为重要重要3一、遗传病的分类一、遗传病的分类n染色体病染色体病（chromosomal disorders）n单基因基因遗传病病(monogenic diseases)n多基因多基因遗传病病(polygenic diseases)n线粒体基因粒体基因遗传病病（mitochondrial diseases）n基因基因组印印记(genomic imprinting)4染色体病概念及分类n染色体病是染色体数目或染色体病是染色体数目或结构异构异常，造成常，造成许多基因物多基因物质的得失而的得失而引起的疾病引起的疾病n染色体数目异常染色体数目异常n染色体染色体结构异常构异常5单基因遗传病的概念n由由单个基因突个基因突变所致的所致的遗传病病n目前目前报道已达数千余种，每种疾病的道已达数千余种，每种疾病的发病率病率非常低。非常低。n在一在一对基因中只要有一个致病基因存在就能基因中只要有一个致病基因存在就能表表现性状称性状称显性基因，一性基因，一对基因需基因需2个基因个基因同同时存在病存在病变时才能表才能表现性状称性状称隐性基因性基因n单基因基因遗传病按不同病按不同遗传模式分模式分为以下以下5类遗传方式方式6单基因遗传病的遗传方式n常染色体常染色体显性性遗传（autosomal dominant inheritance）n常染色体常染色体隐性性遗传（autosomal recessive inheritance）nX连锁隐性性遗传（X-linked recessive inheritance）nX连锁显性性遗传（X-linked dominant inheritance）nY连锁遗传（Y-linked inheritance）7常染色体显性遗传家系特点：n父母一方有病，子女有父母一方有病，子女有50风险率；率；n父母双方有病，子女有父母双方有病，子女有75风险率；率；n男女男女发病机会均等病机会均等8常染色体隐性遗传家系特点：n父母各自父母各自带1个致病个致病隐性基因性基因n患者患者为纯合子合子n同胞中同胞中25%发病，病，25%正常，正常，50%为携携带者者n近近亲婚配婚配发病率增高病率增高9X连锁隐性遗传家系特点：n男性患者与正常女性婚配，男性都正男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携常，女性都是携带者者n女性携女性携带者与正常男性婚配，男性者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性是患者，女性50%为携携带者者10X连锁显性遗传家系特点：n患者双患者双亲之一是患者，男性患者后代之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常中女性都是患者，男性都正常n女性患者所生子女，女性患者所生子女，50%为患者。女患者。女性患者病情性患者病情较轻11Y连锁遗传家系特点：nY连锁遗传致病基因位于致病基因位于Y染色体上，染色体上，只有男性出只有男性出现症状，由父症状，由父传子子多基因遗传病概念多基因多基因遗传病是通病是通过两两对以上致病基因的累以上致病基因的累积效效应及及环境因素共同作用境因素共同作用所致的所致的遗传病病其其遗传效效应亦受亦受不良不良环境因素的影响境因素的影响与与单基因基因遗传病相比，多基因病相比，多基因遗传病不是只由病不是只由遗传因素因素决定，而是决定，而是遗传因素与因素与环境因素共同起作用境因素共同起作用12线粒体基因遗传病的概念人人类细胞中有一部分胞中有一部分DNA存在于存在于细胞胞浆内，称内，称为线粒体粒体DNA，按母系，按母系遗传基因突基因突变为一一组较为独特的独特的遗传病病已已发现60余种疾病与余种疾病与线粒体基因突粒体基因突变或或线粒体粒体结构异常有关构异常有关13基因组印记的概念基因根据来源基因根据来源亲代的不同而有不同的表达代的不同而有不同的表达控制某一表型的一控制某一表型的一对等位基因因等位基因因亲源不同而呈差异性表达，源不同而呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父源或母源即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表有不同的表现形式形式基因基因组印印记还影响某些影响某些遗传病的表病的表现度、外度、外显率等率等14二、遗传病的诊断和预防二、遗传病的诊断和预防遗传病的病的诊断断病史病史体格体格检查实验室室检查遗传咨咨询遗传病的病的预防防一一级预防防二二级预防防三三级预防防15病史全身全身检查，家系，家系调查和家和家谱分析，分析，记录母母亲妊娠史妊娠史详细询问母母亲孕期用孕期用药史及病史史及病史16体格检查注意注意头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳上下部量、指距、乳间、脊柱、胸廓异常，关、脊柱、胸廓异常，关节活活动、皮肤和毛皮肤和毛发色素，手色素，手纹，外生殖器，外生殖器注意黄疸、肝脾注意黄疸、肝脾肿大和神大和神经系系统症状症状注意特殊汗味、体味或尿味注意特殊汗味、体味或尿味17实验室检查染色体核型分析染色体核型分析荧光原位光原位杂交交（FISH）基因芯片技基因芯片技术DNA分析分析生物化学生物化学测定定18遗传病的预防19一一级预防防防防止止遗传病病的的发生生 ，防防止止近近亲结婚婚，在在人人群群或或者者高高危危家家庭庭及及时检出出携携带者，者，预防防遗传病患儿的病患儿的发生生二二级预防防进行行产前前诊断断，减减少少遗传病病患患儿儿的的出生出生三三级预防防出出生生后后早早期期诊断断。早早治治疗，避避免免不不可逆的可逆的损害害第二节第二节 染色体染色体病病染色体病是由于各种原因引起的染色体的数目或染色体病是由于各种原因引起的染色体的数目或/和和结构异常的疾病，常造成机体多构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生畸形、智力低下、生长发育育迟缓和多系和多系统的功能障碍的功能障碍,故又称之故又称之为染色体畸染色体畸变综合征合征(chromosomal aberration syndrome)20一、染色体畸变分类一、染色体畸变分类染色体数目异常染色体数目异常染色体染色体结构异常构异常染色体数目异常和染色体数目异常和结构异常同构异常同时存在存在21染色体数目异常是由于染色体在减数分裂或有是由于染色体在减数分裂或有丝分裂分裂时不分离不分离,而使而使46条染色体固有数目增加或减少。条染色体固有数目增加或减少。同一个体的同一个体的细胞存在两种不同的染色体核型，即体内胞存在两种不同的染色体核型，即体内存在两种或两种以上的存在两种或两种以上的细胞系，称胞系，称为嵌合体嵌合体(mosaic)22染色体结构异常是由于各种原因造成染色体断裂所引是由于各种原因造成染色体断裂所引起，断裂后断端富有粘着性，能与其起，断裂后断端富有粘着性，能与其它断端再它断端再结合，合，发生生结构重排而构重排而导致致缺失、倒位、易位、等臂、缺失、倒位、易位、等臂、环形染色形染色体等改体等改变根据根据遗传物物质是否是否丢失，染色体失，染色体结构构异常可以分异常可以分为平衡性与非平衡性两平衡性与非平衡性两类23二、染色体畸变的原因二、染色体畸变的原因物理因素物理因素化学因素化学因素生物因素生物因素孕孕妇年年龄遗传因素因素24三、染色体病的临床特征三、染色体病的临床特征常染色体病常染色体病 生生长发育育迟缓智能智能发育落后育落后多多发性先天畸形性先天畸形性染色体病性染色体病 常伴有性征常伴有性征发育障碍或异常育障碍或异常25四、染色体核型分析的指四、染色体核型分析的指征征疑似患有染色体病者疑似患有染色体病者有多种先天性畸形有多种先天性畸形有明有明显生生长发育障碍或智能育障碍或智能发育障碍育障碍性性发育异常或不全育异常或不全原原发性不孕或多次自然流性不孕或多次自然流产史史有染色体畸有染色体畸变家族史等家族史等26(一)21-三体综合征又称又称Downs综合征合征,也称先天愚型，也称先天愚型，是人是人类最早被确定的染色体病最早被确定的染色体病在活在活产婴儿中儿中发生率生率约1:6001:1000母母亲年年龄愈大，愈大，发生率愈高。生率愈高。27遗传学基础细胞胞遗传学特征是第学特征是第21号染色体呈三号染色体呈三体征体征(trisomy 21）是由于是由于亲代之一的生殖代之一的生殖细胞在减数分胞在减数分裂形成配子裂形成配子时,或受精卵在有或受精卵在有丝分裂分裂时,21号染色体号染色体发生不分离，胚胎体生不分离，胚胎体细胞胞内存在一条内存在一条额外的外的21号染色体号染色体28临床表现智能落后智能落后特殊面容特殊面容生生长发育育迟缓伴有多种畸形伴有多种畸形29实验室检查细胞胞遗传学学检查 根据核型分析可分根据核型分析可分为三型三型:1.标准准 2.易位型易位型3.嵌合体型嵌合体型荧光原位光原位杂交交30诊断与鉴别诊断依据特殊面容、智能与生依据特殊面容、智能与生长发育落育落后、皮后、皮纹特点、染色体核型分析以特点、染色体核型分析以确确诊与先天性甲状腺功能减低症与先天性甲状腺功能减低症鉴别，甲减伴有甲减伴有颜面粘液性水面粘液性水肿、头发干干燥、皮肤粗糙、喂养困燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹、便秘腹胀等症状等症状,可可测血清血清TSH、FT4确确诊31遗传咨询再再发风险为1%母母亲年年龄愈大愈大,风险率愈高率愈高对于生育于生育过唐氏唐氏综合征的孕合征的孕妇以及其以及其他高危孕他高危孕妇（如高（如高龄孕孕妇），），应在在怀孕期孕期间进行羊水染色体行羊水染色体检查，预防唐防唐氏氏综合征患儿的出生合征患儿的出生32产前筛查唐氏唐氏筛查（血清学（血清学筛查）将孕）将孕妇区分区分为高危与低危两高危与低危两类对于高危孕于高危孕妇进一步一步进行羊水穿刺做最行羊水穿刺做最终诊断断唐氏唐氏筛查的的优点是接受度高，只需采血一次即可完成。点是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假阳性率高与漏但是它具有假阳性率高与漏检率高的缺点。率高的缺点。新的无新的无创筛查技技术有待建立有待建立33治疗尚无有效治尚无有效治疗方法。方法。采用采用综合措施，包括医合措施，包括医疗和社会服和社会服务，对患者患者进行行长期耐心的教育。期耐心的教育。训练弱智儿掌握一定的工作技能弱智儿掌握一定的工作技能对患儿宜注意患儿宜注意预防感染防感染伴有先天性心伴有先天性心脏病、胃病、胃肠道或其他道或其他畸形，可考畸形，可考虑手手术矫治治34(二)先天性卵巢发育不全综合征本病由本病由Turner于于1938年首先年首先报道道,故称故称为Turner综合征合征（TS）1959年年证实该病因性染色体病因性染色体X呈呈单体性体性所致所致TS在活在活产女女婴中中约占占0.4%,该病是人病是人类唯一能生存的唯一能生存的单体体综合征合征35遗传学基础细胞内胞内X染色体缺失或染色体缺失或结构构发生改生改变所致所致染色体核型有染色体核型有单体型、嵌合型、体型、嵌合型、结构构变异型异型X染色体染色体单体型最体型最为常常见结构构变异型又分异型又分为：长臂等臂臂等臂X染色体、短臂或染色体、短臂或长臂部臂部分缺失及少数病例存在分缺失及少数病例存在Y染色体片段或来源不明的染色体片段或来源不明的标记染色体染色体36临床表现身材矮小、生身材矮小、生长缓慢，青春期无生慢，青春期无生长加速，成年期身加速，成年期身高高约135cm140cm青春期无性征青春期无性征发育、原育、原发性性闭经、两乳、两乳头距离增距离增宽、外生殖器呈幼稚型、不育外生殖器呈幼稚型、不育37临床表现颈短，短，50有有颈蹼，后蹼，后发际低、皮肤多痣，有肘外翻低、皮肤多痣，有肘外翻患者常伴有其他先天畸形患者常伴有其他先天畸形,如主如主动脉脉缩窄、窄、肾脏畸形畸形(马蹄蹄肾、易位、易位肾等）等）智力正常或稍低智力正常或稍低38实验室检查1.染色体核型分析染色体核型分析 单体型，体型，45，X是最多是最多见的一种，的一种，约占占60嵌合型，嵌合型，约占占该病的病的 25X染色体染色体结构异常，其中短臂或者构异常，其中短臂或者长臂的整臂缺失相臂的整臂缺失相对多多见，但是也可能，但是也可能发生部分片段的生部分片段的丢失失实验室检查2.内分泌激素内分泌激素检查 垂体促性腺激素黄体生成激素垂体促性腺激素黄体生成激素（LH）、）、卵泡刺激素卵泡刺激素（FSH）明明显升高，升高，E2降低，部分患降低，部分患者血清生者血清生长激素激素（GH）激激发峰峰值降低降低3.B超超检查显示子示子宫、卵巢、卵巢发育不良，育不良，严重者呈重者呈纤维条索条索状。状。治疗改善其成人期最改善其成人期最终身高、促身高、促进性征性征发育、育、辅助生殖技助生殖技术、社会、社会心理治心理治疗及相关疾病防治及相关疾病防治矮身材治矮身材治疗：重：重组人生人生长激素可提高患者生激素可提高患者生长速率，改善成年速率，改善成年身高身高雌性激素替代治雌性激素替代治疗 在青春期可用雌激素在青春期可用雌激素进行替代行替代疗法，法，2年后年后可可进行周期性的雌激素一孕激素行周期性的雌激素一孕激素疗法法(人工周期治人工周期治疗)极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产或者死胎率极高，或者死胎率极高，30后代患有染色体畸后代患有染色体畸变(三)先天性睾丸发育不全综合先天性睾丸先天性睾丸发育不全育不全综合征又称合征又称Klinefelter 综合征，合征，是一种是一种发病率病率较高的性染色体疾病，由于性染色体异常高的性染色体疾病，由于性染色体异常导致睾丸致睾丸发育不全和不育。是男性不育的常育不全和不育。是男性不育的常见原因之一。原因之一。42临床表现男性表型，体格男性表型，体格较瘦瘦长，身材，身材较高，指高，指间距大于身高距大于身高乳房女性化乳房女性化约占占40。青春期青春期发育常延育常延缓，由于无精子，由于无精子，一般不能生育（偶有例外）一般不能生育（偶有例外）43临床表现体体检发现男性第二性征不明男性第二性征不明显，无胡，无胡须，无喉，无喉结，皮肤白，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，阴毛皙，睾丸小，阴茎亦小，阴毛发育差育差智商水平智商水平处于正常范于正常范围内，能内，能够正常学正常学习并且适并且适应社会工社会工作，平均智商作，平均智商较正常人群低正常人群低1015分左右分左右44实验室检查 染色体核型分析染色体核型分析染色体染色体标准型准型为三体型三体型47，XXY生化生化检验 患者血清中睾患者血清中睾酮降低，垂体促性腺激素黄体生成降低，垂体促性腺激素黄体生成激素激素（LH）、卵泡刺激素卵泡刺激素（FSH）升高升高其他其他检验 患者精液中无精或少精，曲患者精液中无精或少精，曲细精管玻璃精管玻璃样变，其，其睾丸睾丸间质细胞胞（Leydig氏氏细胞）胞）虽有增生，但内分泌活有增生，但内分泌活力不足力不足45治疗自自1112岁始始进行雄激素行雄激素疗法。采用法。采用长效睾效睾酮制制剂,如庚酸睾如庚酸睾酮治治疗,开始每次肌注开始每次肌注50mg，每，每3周周1次，每次，每隔隔69个月增加个月增加剂量量50mg，直至达到成人，直至达到成人剂量（每量（每3周周200mg）46第三节第三节 遗传代谢病遗传代谢病遗传性生化代性生化代谢缺陷的缺陷的总称，由基因突称，由基因突变，引起，引起蛋白蛋白质分子在分子在结构和功能上构和功能上发生改生改变，导致致酶、受体、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反体等的缺陷，使机体的生化反应和代和代谢出出现异常，反异常，反应底物或者中底物或者中间代代谢产物在体内大物在体内大量蓄量蓄积，引起一系列，引起一系列临床表床表现的一大的一大类疾病疾病种种类繁多，常繁多，常见有有400500种种单一病种患病率一病种患病率较低，但是低，但是总体体发病率病率较高、危高、危害害严重重47一、遗传代谢病的分类一、遗传代谢病的分类氨基酸代氨基酸代谢病病碳水化合物代碳水化合物代谢病病 有机酸代有机酸代谢病病脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍溶溶酶体体贮积症症线粒体基因病粒体基因病核酸代核酸代谢异常异常金属元素代金属元素代谢异常异常类固醇代固醇代谢异常等异常等48n80%以上属常以上属常染色体染色体隐性性遗传,其余其余为X连锁遗传、常染、常染色体色体显性或者性或者隐性性遗传，线粒体基因粒体基因遗传等等二、遗传代谢病的发病机二、遗传代谢病的发病机制制由于基因突由于基因突变，导致蛋白致蛋白酶功能降低，因功能降低，因酶代代谢缺陷引起缺陷引起底物的堆底物的堆积、产物的缺乏，堆物的缺乏，堆积之底物循旁路代之底物循旁路代谢途径途径产生大量旁路代生大量旁路代谢产物，也可造成病理性物，也可造成病理性损在不同的疾病在不同的疾病类型中，常以型中，常以单一因素，或底物堆一因素，或底物堆积、或、或产物缺乏、或旁路代物缺乏、或旁路代谢产物物产生生为主，或多种因素主，或多种因素协同，同，产生病理生病理损害。害。49三、遗传代谢病常见症状与体征三、遗传代谢病常见症状与体征遗传代代谢病病临床表床表现有急性危象期、有急性危象期、缓解期和解期和缓慢慢进展期，展期，急性症状和急性症状和检验异常包括急性代异常包括急性代谢性性脑病、高氨血症、代病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受累，以神性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受累，以神经系系统以及消化系以及消化系统的表的表现较为突出突出有些有容貌异常有些有容貌异常,毛毛发、皮肤色素改、皮肤色素改变50四、遗传代谢病的诊断四、遗传代谢病的诊断51生化检测生化检测需需根根据据疾疾病病进行行特特异异性性底底物物、产物物或或者者中中间代代谢物物进行行检测，串串联质谱技技术对氨氨基基酸酸代代谢病病、有有机机酸酸血血症症和和脂脂肪肪酸酸氧氧化化障障碍碍疾病的疾病的诊断有重要价断有重要价值酶学测定酶学测定对酶活性降低的活性降低的遗传代代谢病病诊断有价断有价值 基因诊断基因诊断对所有所有遗传代代谢病的病的诊断或分型重要断或分型重要(一)苯丙酮尿症常染色体常染色体隐性性遗传疾病，因苯丙氨酸疾病，因苯丙氨酸羟化化酶基因突基因突变导致致酶活性降低，活性降低，是先天性氨基酸代是先天性氨基酸代谢障碍中最障碍中最为常常见的一种的一种临床有智力床有智力发育落后，皮肤、毛育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。色素浅淡和鼠尿臭味。本病本病发病率具有种族和地域差异，我国的病率具有种族和地域差异，我国的发病率病率约为1:1100052发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人体必需氨基酸是人体必需氨基酸摄入的入的Phe一部分用于蛋白一部分用于蛋白质的合成，一部分通的合成，一部分通过苯丙氨酸苯丙氨酸羟化化酶，作用，作用转变为酪氨酸酪氨酸仅有少量的有少量的Phe经过次要代次要代谢途径在途径在转氨氨酶的作用下的作用下转变成成苯丙苯丙酮酸酸53发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸羟化化酶活性降低活性降低,不能将苯丙氨酸不能将苯丙氨酸转化化为酪氨酪氨酸酸,导致苯丙氨酸在血液、致苯丙氨酸在血液、脑脊液及脊液及组织中的中的浓度极度度极度增高增高通通过旁路代旁路代谢产生大量苯丙生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高基苯乙酸，高浓度的度的Phe及其代及其代谢物物导致致脑损伤54发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸羟化化酶基因位于第基因位于第12号染色体上号染色体上（12q2212q24），基因全基因全长约90Kb，有，有13个外个外显子和子和12个个内含子，成熟的内含子，成熟的mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸个氨基酸在中国人群中已在中国人群中已发现了了100种以上不同基因突种以上不同基因突变类型。型。55临床表现神神经系系统：智力落后：智力落后头发：由黑：由黑变黄，皮肤白皙黄，皮肤白皙皮肤：湿疹皮肤：湿疹较常常见体味：体味：由于尿和汗液中排出由于尿和汗液中排出较多苯多苯乙酸，可有明乙酸，可有明显鼠尿味鼠尿味 56诊断智力落后、智力落后、头发由黑由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高、黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高、尿蝶呤尿蝶呤谱分析排除四分析排除四氢生物蝶呤缺乏症生物蝶呤缺乏症（BH4D）可以可以确确诊PKU需与需与BH4D鉴别本病本病应力求早期力求早期诊断与治断与治疗,避免神避免神经系系统损伤，新生儿新生儿疾病疾病筛查已在全国推广已在全国推广57 治疗开始治开始治疗的年的年龄越小，越小，预后越好后越好采用低苯丙氨酸配方奶治采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血，待血浓度降至理想度降至理想浓度逐度逐渐少少量添加天然量添加天然饮食，首食，首选母乳母乳添加食品添加食品应以低蛋白，低苯丙氨酸食物以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原原则，其量和次数，其量和次数随血苯丙氨酸随血苯丙氨酸浓度而定度而定Phe浓度度过高或者高或者过低都将影响生低都将影响生长发育。育。58治疗每个患儿每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，在苯丙氨酸的耐受量不同，在饮食治食治疗中，需定期中，需定期测定血苯丙氨酸，根据患儿具体情况定血苯丙氨酸，根据患儿具体情况调整食整食谱。低苯丙氨酸低苯丙氨酸饮食治食治疗至少持至少持续到青春期。到青春期。终生治生治疗对患者更患者更有益有益成年女性患者在成年女性患者在怀孕前孕前应重新开始重新开始饮食控制食控制对诊断断BH4D患者，治患者，治疗需需补充充BH4、5-羟色胺和色胺和L-DOPA，一般不需，一般不需饮食治食治疗59(二)肝豆状核变性常染色体常染色体隐性性遗传性疾病性疾病P型型ATP7B基因异常基因异常,导致致铜在体内在体内储积临床上以肝硬化、眼角膜床上以肝硬化、眼角膜K-F环和和锥体外系三大体外系三大表表现为特征特征病率病率约为1：30000。60临床表现无症状期，从出生开始到无症状期，从出生开始到发病前病前,随着体内随着体内铜沉沉积量的增加量的增加,患儿逐患儿逐渐出出现器官受器官受损肝肝脏损害最常害最常见，以，以512岁发病最多病最多见.呈慢性或者急性呈慢性或者急性发病病神神经系系统的症状的症状较多在多在10岁以后出以后出现，有程度不等的，有程度不等的锥体外体外系症状，如腱反射亢系症状，如腱反射亢进,肢体震肢体震颤、面无表情、构音及、面无表情、构音及书写困写困难等等可有溶血性可有溶血性贫血，血尿或蛋白尿，精神异常血，血尿或蛋白尿，精神异常61血清血清铜蓝蛋白蛋白小儿正常含量小儿正常含量为200400mg/L,患者通常低于患者通常低于200mg/L血清血清铜氧化氧化酶活性活性铜氧化氧化酶吸光度正常吸光度正常值为0.170.57,患者明患者明显降低降低24小小时尿尿铜排出量，伴有血排出量，伴有血铜浓度降低度降低K-F环检查 早期需在眼科裂隙灯下早期需在眼科裂隙灯下检查,以后肉眼亦可以后肉眼亦可见到到62实验室检查诊断根据肝根据肝脏和神和神经系系统症状、体征症状、体征特特别是角膜是角膜K-F环阳性阳性实验室室检查，血清，血清铜蓝蛋白低于蛋白低于200mg/L，铜氧化氧化酶吸光度低于吸光度低于0.17可确立可确立诊断断63治疗防止或减少防止或减少铜在在组织内蓄内蓄积，越早治，越早治疗预后越好，需后越好，需终身治身治疗使用促使用促进铜的排泄的排泄药物，减少物，减少铜吸收的吸收的药物常用物常用锌制制剂，青霉胺与青霉胺与锌盐联合治合治疗可减少青霉胺用量可减少青霉胺用量,低低铜饮食，减少食，减少铜的的摄入入64(三)糖原累积病是一是一组由于先天性由于先天性酶缺陷所造成的糖原代缺陷所造成的糖原代谢障碍性疾病。障碍性疾病。这类疾病的共同生化特征是糖原代疾病的共同生化特征是糖原代谢异常，多数疾病可异常，多数疾病可见到到糖原在肝糖原在肝脏、肌肉、肌肉、肾脏等等组织中中储积量增加量增加依其所缺陷的依其所缺陷的酶可分可分为12型，多数属分解代型，多数属分解代谢上的缺陷，上的缺陷，使糖原异常堆使糖原异常堆积。除。除GSD IXb型型为X连锁隐性性遗传外，其外，其余都是常染色体余都是常染色体隐性性遗传性疾病性疾病6566分型分型酶缺陷缺陷主要主要临床表床表现0 0 型型糖原合成糖原合成酶酮症低血糖症低血糖Ia Ia 型型葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸酶酶矮小矮小,肝肝肿大大,低血糖低血糖IIII型型-1,4-1,4-葡葡萄萄糖苷糖苷酶 肌肌张力低下力低下,心心脏扩大大IIIIII型型脱支脱支酶低血糖低血糖,惊厥惊厥 ,肝肝肿大大IV IV 型型分支分支酶肝肝肿大大,进行性肝硬化行性肝硬化V V 型型肌磷酸化肌磷酸化酶疼疼痛痛性性肌肌痉挛,血血红蛋蛋白白尿尿,继发性性肾功能衰竭功能衰竭VIVI型型肝磷酸化肝磷酸化酶轻度低血糖度低血糖,生生长迟缓,肝肝肿大大VII VII 型型肌磷酸果糖激肌磷酸果糖激酶肌肌痉挛,肌肌红蛋白尿蛋白尿IX IX 型型肝磷酸化肝磷酸化酶激激酶肝肝肿大大粘多糖的分类及临床表现临床表现：糖原累积病1型娃娃娃娃脸，肌，肌张力低下，低血糖，肝力低下，低血糖，肝肿大，智能大，智能发育多数正常。重症在新生儿期即可出育多数正常。重症在新生儿期即可出现严重重低血糖、酸中毒，高乳酸血症、高尿酸血症，低血糖、酸中毒，高乳酸血症、高尿酸血症，少数可出少数可出现低血糖惊厥。低血糖惊厥。幼儿期表幼儿期表现为生生长落后、身材矮小，低血糖、落后、身材矮小，低血糖、肝大，易感染，也可出肝大，易感染，也可出现高脂血症高脂血症骨骨质疏松，由于血小板功能不良疏松，由于血小板功能不良,患儿常有鼻患儿常有鼻衄等出血衄等出血倾向，可并向，可并发肾病或病或肾功能异常功能异常67实验室检查生化异常生化异常 低血糖、低血糖、酮症酸中毒、乳酸血症，血脂及尿症酸中毒、乳酸血症，血脂及尿酸升高，肝功能可正常或异常。酸升高，肝功能可正常或异常。肾上腺素上腺素试验胰高血糖素胰高血糖素试验 肝肝组织活体活体检查：肝：肝组织糖原染色糖原染色见糖原增多糖原增多外周血白外周血白细胞胞DNA分析，分析，进行基因行基因诊断。断。68诊断根据病史、体征和血生化根据病史、体征和血生化检测结果可作出果可作出临床床诊断断肾上腺素或胰高血糖素等上腺素或胰高血糖素等试验可可辅助助诊断断准确分型需准确分型需进行行酶学学测定和基因定和基因诊断断69治疗严重低血糖重低血糖时，静脉，静脉给予葡萄糖予葡萄糖0.5g/kg.h日日间少量多次喂少量多次喂给碳水化合物食物和夜碳水化合物食物和夜间用鼻用鼻饲点滴葡点滴葡萄糖萄糖(10mg/kg.min维持持)，维持血糖持血糖45mmol/L70治疗一一岁后可用生玉米淀粉治后可用生玉米淀粉治疗，每，每46小小时喂喂给1.75g2.0g/kg/次次饮食治食治疗需注意需注意补充各种微量元素和充各种微量元素和矿物物质家庭中有末家庭中有末发病的同胞兄妹，可做基因突病的同胞兄妹，可做基因突变分析，以确分析，以确定是否患者或携定是否患者或携带者者71(四)粘多糖贮积病粘多糖粘多糖贮积(mucopolysaccharidosis，MPS)是一是一组因因粘多糖降解粘多糖降解酶缺乏的疾病，使酸性粘多糖不能完全降解缺乏的疾病，使酸性粘多糖不能完全降解,导致粘多糖致粘多糖积聚在机体不同聚在机体不同组织,产生骨骼畸形、智能障生骨骼畸形、智能障碍等一系列碍等一系列临床症状和体征床症状和体征72发病机制粘多糖是粘多糖是结缔组织细胞胞间的主要成分，是的主要成分，是带阴性阴性电荷荷的多聚物的多聚物,重要的粘多糖有硫酸皮肤素重要的粘多糖有硫酸皮肤素(DS)、硫酸肝素、硫酸肝素(HS)、硫酸角、硫酸角质素素(KS)、硫酸、硫酸软骨素骨素(CS)、透明、透明质酸酸（HA）等等,前前3种是粘多糖病的主要病理性粘多糖。种是粘多糖病的主要病理性粘多糖。73发病机制多糖多糖链的降解在溶的降解在溶酶体中体中进行，溶行，溶酶体含有体含有许多种糖多种糖苷苷酶、硫酸脂、硫酸脂酶和乙酸和乙酸转移移酶，不同的粘多糖需不同，不同的粘多糖需不同的溶的溶酶体体酶进行降解。行降解。已知有已知有10种溶种溶酶体体酶参与其降解参与其降解过程程74发病机制其中任何一种其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖的缺陷都会造成氨基葡聚糖链分解障碍，分解障碍，在溶在溶酶体内体内积聚，尿中排出增加。患儿缺陷的聚，尿中排出增加。患儿缺陷的酶活性常活性常仅及正常人的及正常人的11075临床表现出生一年左右出出生一年左右出现生生长落后，面容落后，面容较丑陋，表情淡漠、丑陋，表情淡漠、头大、大、眼距眼距宽、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前额和双和双颧突出、毛突出、毛发多而多而发际低、低、颈短等。有的短等。有的类型有角膜混型有角膜混浊。关。关节进行性畸行性畸变,胸廓畸形，脊柱后凸或胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸凸,膝外翻、爪形手、早期出膝外翻、爪形手、早期出现肝、脾肝、脾肿大大,耳耳聋,心心脏增大等增大等76临床表现智力智力发育落后育落后 患儿精神神患儿精神神经发育在周育在周岁后逐后逐渐迟缓，除，除IS、IV型和型和VI型外型外,患者都伴有智能落后患者都伴有智能落后77实验室检查尿粘多糖尿粘多糖测定定骨骼骨骼X线检查 酶学分析学分析DNA分析分析 参与粘多糖代参与粘多糖代谢的各种的各种酶的的编码基因都已定基因都已定位，并且在患者中位，并且在患者中发现了相了相应的基因突的基因突变，有条件可，有条件可进行基因行基因诊断断78诊断根据根据临床特殊面容和体征、床特殊面容和体征、X线片表片表现以及尿粘多糖阳性，以及尿粘多糖阳性，可以作出可以作出临床床诊断断家族史中有粘多糖病人家族史中有粘多糖病人对早期早期诊断有帮助断有帮助本病本病应与佝与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、粘脂累病、先天性甲状腺功能减低症、粘脂累积病病各型、甘露糖累各型、甘露糖累积病、病、GM1神神经节苷脂沉苷脂沉积病等病等鉴别,这些疾病些疾病临床表床表现与粘多糖病相似与粘多糖病相似,但尿中粘多糖排量不增但尿中粘多糖排量不增加加79治疗近年基因工程生近年基因工程生产的特异性的特异性酶的的问世，使粘多糖病的世，使粘多糖病的酶替代治替代治疗开始在开始在临床上床上应用用粘多糖病粘多糖病I型、型、VI型的型的酶替代治替代治疗取得了取得了较好的好的临床床疗效。效。酶学替代治学替代治疗的的对已有中枢神已有中枢神经系系统症状者症状者疗效差，原效差，原因是因是酶无法穿透血无法穿透血脑屏障屏障家庭如需生育第二胎家庭如需生育第二胎,应进行行遗传咨咨询，有条件可做，有条件可做产前前基因基因诊断断80小结遗传病种病种类繁多，包括染色体病、繁多，包括染色体病、单基因病、多基因病、基因病、多基因病、线粒体粒体遗传病等病等遗传病病遗传方式多方式多样，有常染色体，有常染色体遗传、性染色体、性染色体遗传。有有隐性或者性或者显性性遗传，也有自，也有自发突突变遗传病危害病危害严重，除了少数重，除了少数遗传代代谢病可治病可治疗外，防治外，防治重点要放在三重点要放在三级预防方面防方面81