原料药制备工艺研究和常见问题分析.ppt

原料药制备工艺研究和常见问题分析,序言,原料药制备工艺研究主要内容及评价关键点,常见问题分析,结语,原料药制备工艺研究和常见问题分析,2/70,前 言,一、原料药制备工艺在药品研发中地位、目标、意义,原料药制备是药品研发起始阶段，是药品研发基础。,主要目标：,1、为药品研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格原料药。,2、为质量研究提供详细信息。,3、提供符合工业化生产制备工艺。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,3/70,前 言,二、当前国内原料制备存在主要问题：,1、同意工艺不生产。,2、生产工艺不是原审评工艺。,主要原因：（1）小试工艺研究工作不完整，重现性不好。,(2)缺乏中试工艺研究或中试工艺研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺主要步骤。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,4/70,前 言,三、讲习目标,1、在原料药制备工艺研究中，要按照原料药研发规律，重视原料药制备全过程控制从而到达顺利进行工业化生产。,2、提供一个原料药研发科学思绪，引导原料药制备研究朝着更科学合理方向发展，并有利于创新药品研发，使我国原料药研发上一个新台阶。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,5/70,原料药制备工艺研究主要内容及评价关键点,原料药制备工艺研究主要内容：,1、确定目标化合物,2、设计合成路线,3、制备目标化合物,4、结构确证,5、工艺优化,6、中试放大研究、工业化生产,原料药制备工艺研究和常见问题分析,6/70,原料药制备工艺研究主要内容及评价关键点,关键内容主要有：,1、工艺路线选择,2、,起始原料、试剂、有机溶剂要求,3、中间体质量控制研究,4、工艺优化与放大,5、工艺数据积累和分析,原料药制备工艺研究和常见问题分析,7/70,原料药制备工艺研究主要内容及评价关键点,6、杂质分析,7、产品精制,8、工艺综合分析,9、“三废”处理方案,原料药制备工艺研究和常见问题分析,8/70,一、工艺路线选择,经过对拟合成目标化合物进行文件调研，设计或选择合理合成路线;对所选择路线进行初步分析，对该化合物国内外研究情况、知识产权情况有一个总体认识;对所采取工艺有一个初步评价，经过以上研究能够为药品评价提供可靠依据。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,9/70,1、新化学实体,2、结构已知药品,工艺路线选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,10/70,3、技术评价要素,工艺路线选择依据。,（,1）、理论依据,（2）、文件依据,（3）、试验依据,关注现行工艺路线与文件路线比较。,工艺路线选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,11/70,二、起始原料、试剂、有机溶剂要求,在原料药制备工艺研究过程中，起始原料、反应试剂质量直接关系到终产品质量以及工艺路线稳定。,不一样规格起始原料、反应试剂直接影响工艺过程。,不一样质量起始原料、反应试剂引入杂质不一样。,如,（1）依据反应要求：F-C反应,（2）依据反应步骤要求：依达拉奉合成,原料药制备工艺研究和常见问题分析,12/70,1、研究目标：,原料药制备研究工作基础,为质量研究提供相关杂质信息。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,13/70,2、起始原料选择普通标准,普通情况下起始原料应质量稳定、可控，应有起源、标准和供货商检验汇报，必要时应依据合成工艺要求建立内控标准。,对由起始原料引入杂质、异构体，必要时应进行相关研究并提供质量控制方法；对含有手性中心起始原料，应制订作为杂质对映体异构体或非对映异构体程度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入杂质有一定了解。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,14/70,问题,：,经过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物,。,因为不知道所选择起始原料生产工艺，对于由起始原料引入杂质就不清楚，这么会对终产品质量控制带来一定困难。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,15/70,FDA要求：,是原料药主要结构组件；,有商业起源；,其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文件中都有明确描述；,其获取方法是众所周知（主要指从动植物提取起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（Drug Master File）控制目标（比如一些半合成 抗生素起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可参考文件（如NDA或DMF）。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,16/70,指导标准考虑：,强调了起始原料或试剂应有起源、标准和供货商检验汇报，必要时应依据合成工艺要求建立内控标准。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,17/70,3、溶剂、试剂选择,普通来说应选择毒性较低试剂；有机溶剂选择普通防止使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,18/70,4、内控标准,在药品制备工艺中，因为起始原料和反应试剂可能存在着一些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参加了副反应，对终产品质量有一定影响，所以需要对其进行控制，制订对应内控标准。,普通要求对产品质量有一定影响起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和主要试剂规格改变对产品质量影响。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,19/70,内控标准应重点考虑以下几个方面,（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚描述。,（2）要有详细起源，包含生产厂家和简单制备工艺。,（3）提供证实其含量数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性描述。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,20/70,（4）假如需要采取起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有尤其要求。,（5）对于不符合内控标准起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究,。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,21/70,5、技术审评关键点,（1）起始原料选择合理性。,（2）是否对产品质量有一定影响起始原料、试剂制订了内控标准，内控标准是否合理可行，是否对引入杂质进行了分析研究，并制订了合理程度。,（3）有机溶剂选择合理性。,起始原料、试剂、有机溶剂选择,原料药制备工艺研究和常见问题分析,22/70,三、中间体质量控制研究,1、目标、意义,（,1）、有利于控制产品质量，稳定制备工艺。,（2）、为原料药质量研究提供主要信息。,（3）、中间体结构研究也能够为终产品结构确证提供依据。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,23/70,中间体控制研究,例：,普通来说药品合成中间体也经常是终产品降解产物，在质量研究中尤其是相关物质研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度研究对于判断方法是否可行有着主要意义。,如：有一个药品经过,烟酸与氨基丁酸,经过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其分解产物也主要为烟酸与氨基丁酸。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,24/70,中间体控制研究,2、普通标准：,关键中间体、新结构中间体质量进行控制，对工艺稳定性、终产品质量研究含有主要意义。,新结构中间体：因为没有文件报道，其结构研究对于认知该化合物特征、判断工艺可行性和对终产品结构确证含有主要作用。,普通中间体：质量要求可相对简单，对其质量能够进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究需要，有必要对已知结构中间体结构进行研究。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,25/70,中间体控制研究,3、已知结构普通中间体,理化常数研究普通包含：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。,质量研究普通包含：采取TLC、HPLC、GC等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。,结构研究：假如因为终产品结构确证研究需要，应对其结构进行确证，并应与相关文件资料进行比较。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,26/70,中间体控制研究,4、已知结构关键中间体,理化常数研究普通应包含：熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文件报道相关数据进行比较。,质量控制普通包含：性状、异构体（对于含有立体异构化合物）、相关物质、含量等。,结构研究：假如因终产品结构确证需要，应对其结构进行确证，并应与相关文件资料进行比较。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,27/70,中间体控制研究,5、新结构中间体,结构研究：普通来说应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱研究）和质谱（包含高分辨质谱）等研究，以确证该中间体结构。,理化常数研究普通包含：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。,质量研究普通包含：性状、异构体（对于含有立体异构化合物）、相关物质、含量等。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,28/70,中间体控制研究,6、中间体再精制,普通情况下应对中间体精制方法进行详细研究，不过对于不符合标准中间体，应对其再精制方法进行研究。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,29/70,中间体控制研究,7、技术审评关键点：,普通来说重点关注关键中间体质量，普通中间体定性控制方法，以及新结构中间体结构确证等问题。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,30/70,四、工艺优化、放大,1、目标、意义,工艺优化与中试放大是原料药制备从试验室阶段过渡到工业化阶段不可缺乏步骤，也是该工艺能否工业化关键，同时对评价工艺路线可行性、稳定性含有主要意义。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,31/70,工艺优化、放大,2、中试放大主要任务：,（1）考评试验室提供工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合工业化生产。,（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂规格或标准。,（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否靠近生产要求。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,32/70,工艺优化、放大,（4）深入考评和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定数据。,（5）依据中试研究资料制订或修订中间体和成品质量标准、分析方法。,（6）依据原材料、动力消耗和工时等进行初步技术经济指标核实。,（7）提出“三废”处理方案。,（8）提出整个合成路线工艺流程，各个单元操作工艺规程。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,33/70,工艺优化、放大,3、注意点：,原料药工艺优化过程是一个动态过程。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,34/70,工艺优化、放大,4、技术审评关键点：,1、重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺异同，以及这些改变对产品质量影响程度。,2、工艺可行性与真实性,原料药制备工艺研究和常见问题分析,35/70,五、工艺数据积累和分析,1、意义,（1）为工业化生产提供数据支持。,（2）同时为质量研究提供充分信息支持。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,36/70,工艺数据积累和分析,2、数据积累是贯通药品研发整个过程,原料药制备工艺研究和常见问题分析,37/70,工艺数据积累和分析,3、数据积累应考虑内容,对工艺有主要影响参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包含外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、相关物质、异构体、含量等），并说明样品批号、生产日期、制备地点、用途等。,工艺数据汇报普通分为临床研究和生产研究两个阶段，可采取表格形式进行汇总。,参考试样,原料药制备工艺研究和常见问题分析,38/70,工艺数据积累和分析,4、技术审评关键点：,（1）数据完整性,（2）数据充分性,原料药制备工艺研究和常见问题分析,39/70,六、杂质分析,1、目标与意义,（1）提醒杂质产生起源。,（2）指导原料药工艺完善研究。,（3）指导质量研究与标准建立。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,40/70,杂质分析,2、应考虑关键点,起始原料引入杂质,副产物（异构体等）,副反应产物,溶剂、试剂、中间体残留,痕迹量催化剂,无机杂质,原料药制备工艺研究和常见问题分析,41/70,杂质分析,（1）起始原料引入杂质,如：在合成洛美利嗪时，起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（4-氟苯基）甲基哌嗪合成，使用了甲苯、乙腈等二类以上有机溶剂，所以在质量研究中应考查甲苯、乙腈残留研究。,如：合成头孢氨苄时，终产物中异构体是由起始原料7-ADCA中残留2异构体引入。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,42/70,杂质分析,（,2）、副产物（异构体等）,如：在苯环上取代反应，不一样位置取代，能够产生不一样杂质，会对终产品质量产生影响。,如：,甲基环己酮、三聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行Mannich反应,时，会产生杂质2，需要对其进行研究。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,43/70,杂质分析,如：在头胞合成中，假如采取先7位酰化后3位取代合成路径，在制备过程中7-ACA环内双键发生重排，则会产生2异构体，所以需要控制反应从而控制2异构体。,如：盐酸舍曲林合成：,原料药制备工艺研究和常见问题分析,44/70,杂质分析,（3）、溶剂、试剂、中间体残留,原料药制备工艺研究和常见问题分析,45/70,杂质分析,（4）痕迹量催化剂,如：Ag、Hg使用；,PdC使用。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,46/70,杂质分析,(5)无机杂质,如：硫酸盐,卤化物,原料药制备工艺研究和常见问题分析,47/70,杂质分析,3、技术审评关键点：,（1）杂质分析充分性,（2）对质量研究提醒,原料药制备工艺研究和常见问题分析,48/70,七、产品精制,1、目标、意义,（1）不一样精制方法可能产生不一样质量产品。,（2）精制方法稳定可行是产品质量一致性确保。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,49/70,产品精制,2、精制方法选择考虑关键点：,（1）纯度要求,（2）晶型要求,（3）有机溶剂使用,（4）操作简便,原料药制备工艺研究和常见问题分析,50/70,八、工艺综合分析,对工艺科学性和可行性进行自我评价，使研发者对整个工艺利弊有一个清楚认识，进而为研发整体服务。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,51/70,九、“三废”处理方案,环境保护和劳动保护需要。尽可能防止使用有毒、污染环境溶剂或试剂，在确定合成路线时尽可能防止采取可能会对环境造成污染路线，并需要结合生产工艺制订合理“三废”处理方案。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,52/70,常见问题分析,原料药制备工艺方面发补情况,存在主要问题,原料药制备工艺研究和常见问题分析,53/70,一、原料药制备工艺方面发补情况,经统计188份药学方面审评意见，原料药制备工艺研究方面发补意见有101件，其中包括工艺本身问题95件，包括原料起源有4件，包括专利问题有2件，发补频率53.4，能够看出发补频率比较高。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,54/70,二、存在主要问题,1、工艺描述不客观,（1）工艺描述不清楚、甚至为不真实工艺，失去了评价基础,（2）与此对应质量研究也失去了基础，由此建立质量标准无法控制药品质量。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,55/70,存在主要问题,2、未说明不一样注册阶段生产工艺改变与研究情况,小试 中试 生产,原料药制备工艺研究和常见问题分析,56/70,存在主要问题,3、起始原料、试剂选择不妥或内控标准不全,比如：,请提供所用原料“卡马酰化物”质量控制标准以明确是否有因为该化合物引入杂质需要在终产品进行控制。,请提供所用主要原料氰钴胺质量控制标准。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,57/70,存在主要问题,在申报生产时请提供所用原料苯肼、乙酰乙酸乙酯质量控制标准，以判断是否要求在终产品控制杂质或有机溶剂。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,58/70,存在主要问题,请补充四烯甲萘醌原料药合成工艺概述性资料，说明工艺中使用有毒溶剂，酌情将有毒溶剂残留量检验订入质量标准中。,因本品手性中心直接起源于起始原料，所以起始原料L-半胱氨酸光学纯度直接影响本品质量，提议制订L-半胱氨酸内控标准，尤其是其光学纯度指标。,起始原料质量直接关系到终产品质量，故请补充制订起始原料质量标准，分析可能存在杂质，提供质量研究资料。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,59/70,存在主要问题,4、主要中间体质量没有得到有效控制，尤其是异构体；缺乏中间体控制相关图谱。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,60/70,存在主要问题,比如：,在制备中间体、时，产品经硅胶柱分离，没,有提供相关方法，请补充。,在合成本品时多个中间体有构型异构产生，请提供主要中间体（2RS，3RS3乙氧基苯氧基二羟基,苯丙烷）、（2RS，3RS1氨基3（2乙,氧基苯氧基）2羟基3苯丙烷甲磺酸盐）构,型相关光谱数据，并与文件进行对照，以验证生,产工艺可行性。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,61/70,存在主要问题,合成各中间体仅以熔点控制质量，尚不够充分，请补充TLC或HPLC法进行质量控制方法，并提供相关图谱。,提议用手性HPLC法控制拆分工艺中具光学活性中间体光学纯度。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,62/70,存在主要问题,4、中试工艺研究与工业生产：,衔接不好、数据积累不够。中试研究与工业化生产没有进行有效研究，造成制备工艺不能工业化。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,63/70,存在主要问题,5、缺乏产品精制前后相关质量比较研究资料：,无法对工艺合理性精力学评价。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,64/70,结 语,一、在原料药制备工艺研究中强调重视过程控制、数据积累、杂质分析以及对起始原料和试剂控制主要性，目标是为得到一个可行、稳定生产工艺，同时也为质量研究提供依据。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,65/70,结语,二、从药品审评角度，希望能对真实工艺进行评价，以期能够对药品进行合理、有效评价。,原料药制备工艺研究和常见问题分析,66/70,谢 谢！,原料药制备工艺研究和常见问题分析,67/70,返回,原料药制备工艺研究和常见问题分析,68/70,生产日期：生产地点：包 装,：,项,目,批,号,工艺参数,投料量,产 品,重量,收率,质 检,外观,熔点,沸,点,晶型,相关物质,含量,结晶水（结,晶溶剂）,其它,返回,原料药制备工艺研究和常见问题分析,69/70,返回,原料药制备工艺研究和常见问题分析,70/70,