小檗碱抗真菌药理作用及其机制的研究进展.pdf
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1、DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.05-002小檗碱抗真菌药理作用及其机制的研究进展张明发*,沈雅琴上海美优制药有限公司,上 海 201204【摘要】小檗碱在临床上主要被用于肠道感染,而广谱抗细菌作用是其发挥功效的药理基础。然而,小檗碱还具有很强的抗真菌作用,包括各种皮肤癣菌、假丝酵母属(Candida)、新生隐球酵母(Cryptococcus neoformans)、糠秕孢子菌(Pityrosporum orbiculare)、烟曲霉真菌(Aspergillus fumigatus)和马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei)等。本文主要
2、就小檗碱对各种真菌的药理作用及其机制进行了综述,为小檗碱的临床开发提供参考。【关键词】小檗碱;抗真菌作用;药理机制【中图分类号】R 961【文献标志码】A【文章编号】1672-7878(2023)05-0453-05ResearchProgressinAntifungalPharmacologicalEffectsandMechanismofBerberineZHANG Ming-fa*,SHEN Ya-qinShanghai Meiyou Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shanghai 201204,ChinaABSTRACTBerberine is mainly used
3、 clinically for intestinal infection,and its broad-spectrum antibacterial effect isthe pharmacological basis for exerting its functions.However,berberine also has strong antifungal effects against variousdermatophytes,such as Candida,Cryptococcus neoformans,Pityrosporum orbiculare,Aspergillus fumiga
4、tes,Talaromycesmarneffei,etc.This article summarizes the pharmacological effects and mechanism of berberine against various fungi,and provides reference for the clinical development of berberine.KEY WORDSberberine;antifungal effect;pharmacological mechanismAnti Infect Pharm,2023,20(05):453-457小檗碱因最初
5、从小檗科植物中被发现而命名,其在毛茛科植物黄连中含量较高,故又被称为黄连素。其实,小檗碱在植物中广泛存在,以往小檗碱都是从小檗科、毛茛科、芸香科、罂粟科、防己科、马钱科、鼠李科等植物中分离提取,如今已能人工合成小檗碱,且人工合成小檗碱的成本低,合成的小檗碱正在逐渐取代植物中提取的小檗碱。小檗碱在我国临床上使用已经超过 60 年,作为 OTC 药物被广泛用于防治腹泻性疾病1-2,其中小檗碱的抗微生物药理作用是其防治腹泻性疾病的理论基础之一3-4。小檗碱浓度为 1050 mg/L 时具有较强的抗真菌作用5,而浓度为 0.11.0 mg/L 时对链格孢属、刺盘孢属、弯孢属、白粉属、镰孢霉菌属、长蠕孢
6、属、异形孢子属、粉孢属、黑粉菌属等植物致病真菌的出芽均有抑制作用,若其浓度为 1.0 mg/L 则能使大多数真菌不出芽6。目前已有综述小檗碱抗球菌、抗病毒药理作用研究进展的文献发表3-4。本文主要就小檗碱对各种真菌的药理作用及其机制进行了综述,以期为小檗碱的临床开发提供参考。1抗假丝酵母的作用1.1离体实验研究小檗碱对白假丝酵母、近平滑假丝酵母、光滑假丝酵母、高里假丝酵母、克柔假丝酵母在 Sabourauds葡萄糖琼脂固体培养基中的最低抑菌浓度(minimuminhibitory concentration,MIC)分别为 125250、500、250、62.5、4 mg/L7。也有学者分析小
7、檗碱在上述固体培养基中 MIC 发现,其对白假丝酵母、产朊假丝酵母、热带假丝酵母的 MIC 分别为 25、25、6.2 mg/L,在液体培养基中MIC 分别为 12.5、12.5、3.1 mg/L8。姚冬婷等采用微量肉汤稀释法,测得小檗碱对白假丝酵母、光滑假丝酵母、热带假丝酵母、克柔假丝酵母、近平滑假丝酵母的半数最低抑菌浓度(MIC50)分别为 32、16、8、4、16 mg/L9。杨勇等采用抑菌圈实验法,测得小檗碱对白假丝酵母、热带假丝酵母的 MIC 分别为 500 和 1 000 mg/L10。可是,Tang 等11报道小檗碱抑制白假丝酵母的 MIC为 8 mg/L,抑制高里假丝酵母、近平
8、滑假丝酵母的【作者简介】*张明发(1946),男,研究员【电子邮箱】抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 May;20(05)张明发,等.小檗碱抗真菌药理作用及其机制的研究进展453MIC 均为 16 mg/L,抑制光滑假丝酵母的 MIC 为1 mg/L,抑制热带假丝酵母的 MIC 为 2 mg/L,抑制解脂假丝酵母、蜜生假丝酵母、克柔假丝酵母的MIC 均为 4 mg/L11。孔德道等12采用纸片扩散法,测得小檗碱抑制白假丝酵母标准株 CA-10231 生长的平均 MIC高达 32 000 mg/L。Han 等将不同浓度(50、100、200 mg/L)小檗碱作用于白
9、假丝酵母 CA-1 株和A-9 株,发现其可浓度相关地增强两性霉素 B 的抗白假丝酵母作用13。125 mg/L 浓度的小檗碱还能抑制外阴阴道假丝酵母-铜绿假单胞菌混合菌的生物被膜形成,并减少了载体上的活菌数14。小檗碱对临床分离的咪康唑类耐药白假丝酵母的 MIC 为 3264 mg/L,用小檗碱连续诱导培养68 代耐药白假丝酵母,能逆转耐药白假丝酵母对氟康唑的耐药性,使氟康唑的 MIC 由原来的 64 mg/L逐渐降至 16 mg/L,而耐药原代菌株及其诱导后的敏感子代对小檗碱的 MIC 没有明显变化15,提示白假丝酵母对小檗碱不易产生耐药性。Tong 等11发现,将小檗碱与氟康唑耐药对小檗
10、碱敏感的白假丝酵母一起培养 35 d,该菌株对小檗碱产生耐药,MIC 达到 100 mg/L(提高约 50 倍),有趣的是使氟康唑的 MIC 降至 0.39 mg/L(降低约 1/12),反而提高了耐药菌株对氟康唑的敏感率。进一步研究发现,小檗碱不同浓度(2、8、32 mg/L)均能抑制氟康唑敏感的和氟康唑耐药且多药耐药蛋白-1 基因(multidrugresistance protein gene 1,MDR1)过表达的白假丝酵母生长,但对后者生长的抑制远强于对前者,但小檗碱抑制氟康唑耐药且 MDR1 和白假丝酵母耐药转运子-1 基因(CDR 1)过表达菌株生长的能力下降,接近对前者的抑制浓
11、度,而抑制氟康唑耐药且CDR1 和 CDR2 过表达菌株生长的能力低于前者,可见 MDR1 过表达的白假丝酵母对小檗碱更敏感,CDR1 和 CDR2 过表达的白假丝酵母对小檗碱耐药。Quan 等16-17发现,小檗碱对 40 株临床分离的耐氟康唑白假丝酵母的 MIC50和 80%最低抑菌浓度(MIC80)均为 64 mg/L,而氟康唑分别为 8 mg/L和 128 mg/L;用小檗碱 4、8、16 mg/L 的浓度,也均能增强氟康唑的抗真菌作用,但氟康唑增强小檗碱抗真菌作用与浓度无关;二药联用的 MIC50的分级抑 制 浓 度 指 数(fractional inhibitory concent
12、rationindex,FICI)为 0.148,MIC80的 FICI(0.034)远低于0.5 的标准值,均能产生协同抗白假丝酵母作用。小檗碱与硫康唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑或两性霉素 B 联用对氟康唑耐药的白假丝酵母生长抑制均可产生协同作用,其中与硫康唑联用产生的协同作用为最强。小檗碱与氟康唑联用对近平滑假丝酵母、光滑假丝酵母、克柔假丝酵母生长的抑制既不产生协同作用也不产生拮抗作用,多数为相加作用17。王晓飞18研究发现,小檗碱抑制氟康唑耐药白假丝酵母生长的 MIC80为 320 mg/L,而氟康唑的MIC80为 1 024 mg/L,二药联用时可产生协同抑制生长作用;小檗碱浓度为 2
13、0 mg/L 与氟康唑为 4 mg/L联用时抗真菌作用为最强,其 FICI 为 0.064。傅子晋19发现,小檗碱对耐药白假丝酵母的MIC90为 32 mol/L,而咪康唑的 MIC90为 16 mol/L;小檗碱浓度从 1 mol/L 起均能增强 2 mol/L 咪康唑的抗真菌作用,产生协同抑制耐药白假丝酵母作用,当小檗碱浓度达到 64 mol/L 时与 2 mol/L咪康唑联用的协同作用稳定。孔德道等12发现,咪康唑和克霉唑抑制白假丝酵母 CA-10231 的 MIC 分别为 64 mg/L 和 32 mg/L,如果将 2 g/L 小檗碱与 16 mg/L 咪康唑联用,其FICI 为 0.
14、281,产生协同抗真菌作用;如果将小檗碱2 g/L 与克霉唑 8 mg/L 联用,其 FICI 为 0.312,也可产生抗真菌作用。1.2整体动物实验研究Han 等13学者给小鼠静脉注射白假丝酵母引起播散性假丝酵母病,其平均存活时间为 12.2 d,如果在静脉注射假丝酵母前 1 h 腹腔注射 0.5 mg/kg 两性霉素 B 或 1 mg/kg小檗碱,抑或二药联用,均能延长小鼠存活时间(分别为 14.4、17.2、35.6、33.6 d);二药联用组小鼠存活时间长于单用 2 mg/kg 两性霉素 B 组,即小檗碱与两性霉素 B 联用可使两性霉素 B 的剂量减少 75%,动物整体实验也证明小檗碱
15、与两性霉素 B 联用可产生协同抗白假丝酵母作用。给小鼠静脉注射耐药白假丝酵母制作播散性假丝酵母病模型后(2 h 进行药物治疗),连续 7 d 每天经腹腔注射小檗碱 9 mg/kg、氟康唑 0.5 mg/kg 或小檗碱 1、3、9 mg/kg 分别与 0.5 mg/kg 氟康唑联用,结果发现其平均存活时间由模型对照组的 3.4 d分别延长至 3.5、9.9、12.7、16.1 和 18.7 d;肾脏内平均活菌数(log10CFU/g)由模型对照组的 6.462 分别成为 6.566、5.966、5.723、5.645 和 4.967;用小檗碱9 mg/kg 对播散性假丝酵母病无治疗作用,但均能增
16、强氟康唑抗真菌作用17。用环磷酰胺伤害小鼠免疫功能后,再予接种氟康唑耐药但对小檗碱敏感的 MDR1 过表达的白假丝酵母,感染后 6 h 连续 3 d 每天予腹腔注射小檗碱1 mg/kg或氟康唑 0.5 mg/kg,发现小檗碱均能延长ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 May;20(05)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307454耐药菌株感染小鼠的存活时间,而氟康唑不能延长其存活时间11。丁晓媚等20-21采用雌激素化阴道灌洗白假丝酵母菌液制作外阴阴道假丝酵母病小鼠模型后,在感染
17、白假丝酵母后第 4 天开始用小檗碱 0.1、0.2、0.4 mg/kg 连续 10 d 阴道灌洗治疗,结果发现其只对小檗碱 0.4 mg/kg 剂量组的小鼠有显著治疗作用,即外阴脓肿、分泌物增多的体征消失,烦躁、纳差等症状消失,阴道真菌载量和阴道灌洗液真菌阳性小鼠数均显著减少;阴道组织中由 Th3 细胞分泌的转化生长因子-1 明显下降和由 Th1 细胞分泌的白介素-2 明显上调,提示小檗碱除可通过抑制假丝酵母生长外还可通过调节阴道局部的免疫功能清除真菌。2抗酿酒酵母和新生隐球酵母的作用Amin 等8发现,小檗碱抑制酿酒酵母生长的MIC 为 100 mg/L。而小檗碱浓度在 10、100 mg/
18、L时抑制酿酒酵母突变型 GL7 生长的抑制率分别为9.0%和 55.7%22。Pasqual 等23研究发现,不同浓度小檗碱(25、50、75、100 mg/L 均能提高正在生长期的酿酒酵母二倍体细胞染色体遗传物质的交换率,并抑制酿酒酵母生长,其生存率分别降低 6.0%、49.0%、82.4%和 92.3%,但对非生长期酿酒酵母均无上述作用,提示小檗碱仅对生长期细胞生长有抑制作用,即有细胞毒作用。用小檗碱抑制新生隐球菌生长,采用固体培养基法测得 MIC 为 150 mg/L8;用肉汤稀释法测得MIC 为 816 mg/L,其最低杀菌浓度(minimum bactericidal concent
19、ration,MBC)为 1632 mg/L(包括临床分离的耐药菌株);小檗碱(浓度2.5 mg/L)能抑制巨噬细胞内新生隐球菌生长,也能抑制新生隐球菌的产荚膜、产黑色素和有性生殖的能力;其与氟康唑、5-氟胞嘧啶、两性霉素B 联用虽然不产生协同作用,但能降低抗真菌药抑制新生隐球菌生长所需的浓度,产生相加作用24。也有学者开展使用小檗碱抑制新生隐球菌生长的研究发现,其 MIC 为4 mg/L11。徐佳龙等25发现,小檗碱抑制新生隐球菌的MIC 为 816 mg/L、MBC 为 1632 mg/L,仅 为MIC 的 2 倍;用小檗碱 5 倍和 10倍量作用 12 h 能杀死所有新生隐球菌,而相同的
20、MIC 倍数甚至更高倍数浓度的氟康唑均不产生杀菌作用;将小檗碱与氟康唑或两性霉素 B 联用后的 FICI 分别为 0.625和 1.000,即产生相加作用;小檗碱在浓度 2.5 mg/L时能抑制巨噬细胞内/外的新生隐球菌生长,从而能抑制真菌在巨噬细胞间的传播和逃逸;MIC 浓度的小檗碱能显著抑制新生隐球菌的细胞增大能力、产荚膜能力、产黑色素能力,也能抑制真菌菌丝形成,即抑制真菌的有性生殖,当小檗碱浓度为 4 倍 MIC时可完全抑制上述作用;给大蜡螟注射新生隐球菌后 3 h 再注射小檗碱10、20、40 mg/kg,其中 10 mg/kg小檗碱组与对照组动物均在 96 h 内全部死亡,而20 和
21、 40 mg/kg 组分别在 120 和 168 h 内全部死亡,即小檗碱均能延长新生隐球菌感染大蜡螟的存活时间;注射氟康唑 14 mg/kg 的感染动物 在144 h 内全部死亡,如果联用 20 mg/kg 小檗碱则动物存活时间延长至192 h,即在整体动物实验中,小檗碱与氟康唑联用对新生隐球菌感染产生协同治疗作用。3抗皮肤癣菌及其他真菌的作用刘春平等26研究发现,小檗碱抑制红色毛癣菌、须发毛癣菌、犬小孢子菌、石膏样小孢子菌、絮状表皮癣菌生长的 MIC 分别为 5.000、10.000、0.625、10.000 和 2.500 g/L,其中小檗碱对犬小孢子菌的MBC 为 1.250 g/L。
22、可是,Amin 等8学者研究发现,小檗碱对须发毛癣菌、石膏样小孢子菌、申克孢子丝菌的 MIC 分别为 100、50、12.5 mg/L。将小檗碱与氟康唑联用后发现,二药对申克孢子丝菌生长的抑制产生协同作用,但对羊毛状小孢子菌生长的抑制既不产生协同作用,也不产生拮抗作用17。傅子晋19研究发现,将犬小孢子菌接种于豚鼠皮肤上引起感染后,用 1.5%小檗碱乳膏、1.5%咪康唑乳膏或 1.5%小檗碱+1.5%咪康唑复方乳膏,连续25 d 每天 2 次涂抹患处,治疗结束时 3 个治疗组的皮损程度均明显减轻和皮损处真菌数均减少,疗效高低依序为复方组咪康唑组小檗碱组;虽然,3 组豚鼠皮肤表面的痊愈情况相差无
23、几,但从病理切片结果发现复方组豚鼠皮下组织中残留的真菌被杀灭,因此该组的真菌感染后复发有可能被避免。朱敏等27研究发现,小檗碱抑制糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)生长的 MIC 为 62.5 mg/L。而张馨予等28报道了用小檗碱抑制 21 株(其中 10 株临床分离菌)马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei)的 MIC 为 3264 mg/L,MIC50为 32 mg/L,MIC90为64 mg/L;用小檗碱与 5 种抗真菌药联用均可产生协同抗马尔尼菲篮状菌的作用、与伏立康唑或两性霉素 B 的协同作用的百分率均为 71.43%、与伊曲康唑的协同作用的百分
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