癫痫的药物治疗ppt课件.ppt

癫痫的的药物治物治疗广州广州协佳佳癫痫病病医院医院抗抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药临床应用临床应用苯巴比妥苯巴比妥1912年年苯妥英钠苯妥英钠1938年年扑痫酮扑痫酮1952年年乙琥胺乙琥胺1958年年卡马西平卡马西平1963年年丙戊酸钠丙戊酸钠1963年年氯硝西泮氯硝西泮1975年年氯巴占氯巴占1975年年新抗癫痫药新抗癫痫药氨己烯酸氨己烯酸1989年年拉莫三嗪拉莫三嗪1991年年非氨酯非氨酯1993年年托吡酯托吡酯1995年年左乙拉西坦左乙拉西坦1998年年抗抗癫痫药治治疗目的目的完全控制完全控制发作作无无药物不良反物不良反应提高生活提高生活质量量抗抗癫痫药物治物治疗的的现状状 应用抗用抗癫痫药正正规治治疗后后使使80%的病人得以完全控制的病人得以完全控制发作，其余作，其余20%寄希望于新抗寄希望于新抗癫痫药或考或考虑外科治外科治疗。抗抗癫痫药的的药代代动力学力学临床上以血床上以血浓度代表度代表药代力学代力学的的结果果抗抗癫痫药口服后血口服后血浓度达到峰度达到峰值时间 药物物 达峰达峰时间苯巴比妥苯巴比妥 1-3h(个体个体间变化化较大大)苯妥英苯妥英 8-12h扑扑痫酮 3h乙琥胺乙琥胺 4h卡卡马西平西平 4-8h丙戊酸丙戊酸 1-8h氯硝西泮硝西泮 1-4h氯巴占巴占 1-4h氨己稀酸氨己稀酸 2h拉莫三拉莫三嗪 1-3h托吡托吡酯 2h左乙拉西坦左乙拉西坦 0.6-1.3h非氨非氨酯 1-4h加巴加巴喷丁丁 2-4h奥卡西平奥卡西平 4-5h噻加加宾 1h抗癫痫药半衰期药物药物半衰期半衰期苯巴比妥苯巴比妥75120h苯妥英钠苯妥英钠742h（与浓度相关）与浓度相关）扑痫酮扑痫酮58h（代谢物：苯巴比妥代谢物：苯巴比妥75120h）乙琥胺乙琥胺3060h卡马西平卡马西平526h（个体间差异大）个体间差异大）丙戊酸丙戊酸412h氯硝西泮氯硝西泮2080h氯巴占氯巴占1050h，（，（代谢物：代谢物：N-去甲基氯巴占去甲基氯巴占50h)氨已烯酸氨已烯酸47h拉莫三嗪拉莫三嗪30h，与肝酶诱导剂合用与肝酶诱导剂合用15h，与丙戊酸合与丙戊酸合用用60h托吡酯托吡酯1823h左乙拉西坦左乙拉西坦68h非氨酯非氨酯20h(1330h，与肝酶诱导剂合用时下降）与肝酶诱导剂合用时下降）加巴喷丁加巴喷丁59h奥卡西平奥卡西平810h（代谢产物：单羟衍化物代谢产物：单羟衍化物MHD）噻加宾噻加宾3.84.9h5半衰期半衰期 稳态血血浓度度抗癫痫药目标(有效)血浓度药物药物目标浓度（目标浓度（mg/L）苯巴比妥苯巴比妥1540苯妥英钠苯妥英钠1020扑痫酮扑痫酮512（代谢物苯巴比妥（代谢物苯巴比妥1540）乙琥胺乙琥胺40100卡马西平卡马西平412丙戊酸丙戊酸40120拉莫三嗪拉莫三嗪220托吡酯托吡酯912非氨酯非氨酯200460奥卡西平奥卡西平1035氯巴占氯巴占氯硝西泮氯硝西泮2080ng/ml加巴喷丁加巴喷丁左乙拉西坦左乙拉西坦噻加宾噻加宾氨己烯酸氨己烯酸一、一、癫痫药物治物治疗的指征的指征癫痫的患病率的患病率为78左右，一般人群中左右，一般人群中3.5一生中有一次惊厥一生中有一次惊厥发作。作。惊厥惊厥发作作癫痫癫痫是反复固定形式是反复固定形式发作的作的脑病。如可以确病。如可以确诊为癫痫，应早期治早期治疗。首次癫痫发作的治疗l积极治极治疗病因病因l尽一切可能去除尽一切可能去除诱因因复发的危险英国前瞻性研究564例首次发作后复发率复复发的可能随的可能随观察察时间延延长而增加。而增加。观察至察至182周，周，78复复发；6个月无个月无发作作为44，12个月无个月无发作作为32；18个个月无月无发作作为17。病因不同复发的可能性不同首次非首次非热性性发作后作后5080有有第二次或更多次第二次或更多次发作作开始用开始用药前前应向病人及其家属向病人及其家属说明：明：1.抗抗癫痫药物治物治疗仅抑制抑制发作而非治作而非治“本本”。2.开始用开始用药不可能使不可能使发作立即消失，需要有作立即消失，需要有调整整剂量或改量或改换其其他他药物的物的时间。3.至少至少应有有5倍平均倍平均发作作间隔的隔的时间才能判定效果。才能判定效果。4.同同时应用其他用其他药物物时即使是非抗即使是非抗癫痫药也也应注意其相互影响。注意其相互影响。5.应强调与与诱发发作有关的因素：作有关的因素：应避免避免饮酒，酒，应睡眠充足，不睡眠充足，不可可过度激度激动。6.应遵从医嘱按遵从医嘱按时服服药，如果希望，如果希望变动药物物剂量或品种量或品种应与医与医生生讨论。二二 选择抗抗癫痫药应考考虑的因素的因素 频度度疗效效不良反不良反应（特异性（特异性/过敏，急性与敏，急性与剂量相关，慢量相关，慢性性对组织器官、代器官、代谢、认知不良反知不良反应，致畸性），致畸性）药代代动力学特性力学特性药物物间相互作用相互作用易于易于应用用患者的情况患者的情况价格价格理想AED的性质选择标准选择标准理想性质理想性质疗效疗效新的作用机理新的作用机理抗发作谱广抗发作谱广可与其他可与其他AED合用合用可长期使用可长期使用治疗指数增加治疗指数增加不良反应不良反应无严重或慢性不良反应无严重或慢性不良反应无致畸性无致畸性药物学药物学多种剂型多种剂型多种给药途径多种给药途径药代动力学药代动力学线性药代动力学线性药代动力学不与血浆蛋白结合不与血浆蛋白结合不被代谢不被代谢不诱导肝代谢酶不诱导肝代谢酶不抑制其它药物代谢不抑制其它药物代谢与其它与其它AED或其它药物无相互间作用或其它药物无相互间作用传统一一线抗抗癫痫药苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital PB（鲁米那米那Luminal）扑咪扑咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital 麦麦苏林林)苯妥英苯妥英 Phenytoin PHT (大大仑丁丁Dilantin)酰胺咪胺咪嗪 Carbamazepine CBZ(痛可定痛可定Tegretal、痛痛痉宁、宁、卡卡马西平西平)乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide (柴柴伦丁丁 Zarontin)苯二氮卓苯二氮卓类 氯硝西泮硝西泮 Clonazepam CZP丙戊酸丙戊酸 Valproic VPA 钠盐（抗（抗癫灵灵Depakine）、）、镁盐.丙丙颉草草酰胺胺 Valpramide(癫健安健安)抗癫痫药的选择发作类型发作类型首选单药治疗首选单药治疗其他对此型发作有效的药物其他对此型发作有效的药物*全面性全面性 强直阵挛强直阵挛 VPA、PHT、CBZCLB、GBP、LTG、PB、PRM、TGM、TPM、VGB 失神失神VPA、ESM AZM、CLB、FBM、LTG、TPM 肌阵挛肌阵挛VPAAZM、CLB、CBZ、FBM、LTG、TPM 失张力失张力VPACLB、FBM、LTG、TPM部分性部分性 单纯、复杂单纯、复杂CBZ、VPA、PHTCLB、GBP、LTG、PB、PRM 有有/无继发全面性无继发全面性TGB、TPM、VGB综合征综合征 良性外侧裂癫痫良性外侧裂癫痫VPACBZ、CLB、GBP、PHT JMEVPACLB、LTG、TBM LGSVPACLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGB WESTACTH、VPA、TPMCLB、CZP、LTG、VGB *按字母按字母顺序排列，序排列，JME：青少年肌青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，合征，WEST：婴儿儿痉挛，ACTH：促促肾上腺皮上腺皮质激素，激素，AZM：乙乙酰唑胺，胺，CBZ：卡卡马西平，西平，CLB：氯巴占，巴占，CZP：氯硝西泮，硝西泮，ESM：乙琥胺，乙琥胺，FBM：非胺非胺酯，GBP：加巴加巴喷丁，丁，LTG：拉莫三拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，苯巴比妥，PHT：苯妥英，苯妥英，PRM：扑米扑米酮，TGB：噻加加宾，TPM：托比托比酯，VGB：氨己氨己烯酸，酸，VPA：丙戊酸。丙戊酸。三三 单药治治疗及合理的多及合理的多药治治疗 首先首先应单药治治疗不良反不良反应少少无无药物物间相互作用相互作用依从性好依从性好费用少用少疗效效优于不合理多于不合理多药治治疗从小量开始逐渐增加至最大容许剂量或出现不良反应减少不良反应达到个体最佳剂量合理的多合理的多药治治疗不同机理不同机理药物物药物物动力学力学优势互互补（CBZ可以提高可以提高氯巴占巴占浓度，度，VPA可提高可提高CBZ10,11-环氧化合物氧化合物浓度）度）相互抵消不良反相互抵消不良反应（VPA使体重增加，使体重增加，TPM使使体重下降）体重下降）药效学的相互作用效学的相互作用四四 单次次发作的治作的治疗人口中人口中3.5%一生中有一次惊厥一生中有一次惊厥发作，作，癫痫的患病率的患病率为78单次次发作后作后2年复年复发率率为25%-52%，中，中位数位数为38%脑电图异常者复异常者复发率率为正常者的正常者的1.5-3倍倍单次非次非诱发性性发作后复作后复发的危的危险复发高危复发高危复发低危复发低危年龄年龄+性别性别家族史（一级亲属）家族史（一级亲属）+发作类型（部分性）发作类型（部分性）+/癫痫状态癫痫状态+/脑电图癫痫样异常脑电图癫痫样异常+病因已知病因已知+睡眠中发作睡眠中发作+以前有诱发发作以前有诱发发作+发作后随访时间发作后随访时间+神经系统检查神经系统检查Todd瘫痪瘫痪+药物治疗药物治疗+注：注：无关，：无关，+/：相关性尚待研究，：相关性尚待研究，+：相关性弱，：相关性弱，+：相关性：相关性强或肯定。引自或肯定。引自 Hause单次发作后何种情况下应用抗癫痫药考考虑不治不治疗（虽然可以短期治然可以短期治疗）年龄60岁 脑电图正常 诱发性发作 睡眠中或觉醒前发作 妊娠 有血液、肝、肾疾病 酒精戒断 药物成瘾 急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖）冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作）儿童良性癫痫 肯定治疗肯定治疗 有结构病变 脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等 动静脉畸形 感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎 无结构性病变 兄弟（而非父母）有癫痫史 脑电图有明确癫痫样发放 过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥）首次即为癫痫持续状态可考虑治疗可考虑治疗 无以上危险因素，为无诱因的发作 年龄15-60岁 从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等）无干扰药物代谢的疾病五五 抗抗癫痫药治治疗的的维持、持、换用及用及终止止5 平均平均发作作间隔隔 判断是否有效判断是否有效如如发作控制至少作控制至少维持原持原剂量量3-5年年换其他抗其他抗癫痫药 先加新先加新药，原，原药不不动 两者合用一段两者合用一段时间 逐逐渐停用原用停用原用药迅速换药准准备手手术病人病人术前定位前定位出出现急性不良反急性不良反应或中毒或中毒发作明作明显增多，迅速增多，迅速换药使使发作得到控制作得到控制停停药发作控制作控制3-5年年停停药后复后复发率率20%-40%影响复影响复发的因素的因素 起病年起病年龄：婴幼儿复幼儿复发率高，儿童期低，青率高，儿童期低，青少年起病复少年起病复发率率为儿童的儿童的1.8倍倍 脑电图：异常者易复：异常者易复发 有有癫痫持持续状状态 发作作频繁繁 复复发率高率高 活活动癫痫时间长 多多药治治疗六 抗癫痫药物治疗中的监测肝功能 全血象脑电图 每6-12月一次 至少每三个月一次至少每三个月一次抗癫痫药血浓度监测并非所有的病人均并非所有的病人均应定期定期监测药物血物血浓度。下列情况度。下列情况为监测血血浓度的指征：度的指征：在治在治疗开始后估开始后估计应到达到达稳态血血浓度度时测血血浓度作度作为基基础确定依从性确定依从性确定确定剂量相关的不良反量相关的不良反应，应测峰峰浓度度加用或停用多加用或停用多药治治疗中可能有相互作用的中可能有相互作用的药物物时未控制或未控制或发作增多的病人作增多的病人病人有可能存在使病人有可能存在使药物血物血浓度改度改变的情况的情况时，如低，如低蛋白血症、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃蛋白血症、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃肠道疾道疾病等病等 药物血物血浓度高于有效度高于有效浓度的上限，度的上限，最常见的原因为服药过量。低于下限低于下限时可能有以下原因：可能有以下原因：剂量不适当，偏小量不适当，偏小依从性差依从性差峰谷峰谷浓度差度差别大大遗传性高代性高代谢率，苯妥英，卡率，苯妥英，卡马西平，丙戊酸，西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有苯巴比妥及乙琥胺均有报告告同同时服肝服肝酶诱导剂，包括酒精，包括酒精吸收不良，如合并胃吸收不良，如合并胃肠疾病，服用抗酸疾病，服用抗酸剂广州广州协佳佳癫痫病医院病医院 http:/ dialysis）。）。难以广泛用于以广泛用于临床。下列情床。下列情况况测药物游离物游离浓度最理想：度最理想：低蛋白血症低蛋白血症老年人老年人妊娠期妊娠期尿毒症尿毒症多多药合用而在蛋白合用而在蛋白结合位点上有合位点上有竞争性争性结合合时七七 儿童儿童癫痫的治的治疗新生儿新生儿 蛋白蛋白结合率低，未合率低，未结合部分升高合部分升高儿童儿童 清除率高清除率高不良反不良反应高于成人高于成人八 老年人癫痫的治疗肝肝脏代代谢率下降率下降肾脏清除率低清除率低半衰期延半衰期延长九九 妊娠期妊娠期癫痫的治的治疗25%的的癫痫病人是生育年病人是生育年龄的的妇女女0.3%-0.4%的儿童生自的儿童生自癫痫的母的母亲妊妊妇而有而有癫痫者者13%发作始于妊娠期作始于妊娠期8%46%发作增加作增加 4%24%发作减作减少少妊娠妊娠时抗抗癫痫药的的药代代动力学力学妊期妊期AEDs血血浓度下降度下降胃胃张力低及运力低及运动减少，排空延减少，排空延迟，还有有恶心，呕吐。心，呕吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三个月，生物利用吸收下降，尤其在妊期前三个月，生物利用度下降度下降妊期血妊期血浆容容积增加增加50%，心搏出量增加，心搏出量增加30%，血管，血管内及内及细胞外液体增加，胞外液体增加，AEDs血血浓度下降度下降 妊期白蛋白妊期白蛋白浓度下降，度下降，AEDs蛋白蛋白结合率下降合率下降妊期游离酸妊期游离酸浓度增高，度增高，AEDs在蛋白在蛋白结合部位游离合部位游离妊期血妊期血浆清除率及清除率及肾清除率增高清除率增高妊期肝妊期肝脏活性增加活性增加妊娠期如必需用抗妊娠期如必需用抗癫痫药应遵循以下原遵循以下原则根据根据发作作类型或型或综合征正确合征正确选用合适的一种抗用合适的一种抗痫药应用小用小剂量，量，较低低浓度的度的单药治治疗。目的是控制。目的是控制强直直阵挛发作。其他作。其他类型型发作不必作不必强求控制求控制发作作避免多避免多药治治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西西平合用平合用如家族史有神如家族史有神经管畸形者，管畸形者，应避免避免应用丙戊酸，并用丙戊酸，并定期定期监测药物物浓度度如必需用丙戊酸，如必需用丙戊酸，应该用用缓释片，避免峰片，避免峰浓度度过高高同同时服用叶酸（服用叶酸（0.5-0.8mg/日）及多种日）及多种维生素生素 总之，妊娠期之，妊娠期对发作有影响，多作有影响，多为发作作次数增多。因此有人主次数增多。因此有人主张妊娠期妊娠期药物物剂量增加量增加1/3。但是，妊娠期服用抗。但是，妊娠期服用抗癫痫药可以影响胎儿可以影响胎儿发育，增加育，增加围产期合并症。期合并症。造成治造成治疗上的两上的两难境地。所以在服抗境地。所以在服抗癫痫药期期间应采取避孕措施，待采取避孕措施，待发作完全作完全控制，并停用抗控制，并停用抗癫痫药后，再考后，再考虑怀孕。孕。抗抗癫痫药与哺乳与哺乳大多数抗大多数抗癫痫药可以从母可以从母亲血血浆中中进入乳汁。苯巴比妥、入乳汁。苯巴比妥、氯硝西泮可硝西泮可导致致婴儿儿镇静，乙琥胺除可以使静，乙琥胺除可以使婴儿儿镇静外，静外，还有有过度度兴奋的的报告。告。抗抗癫痫药进入乳汁的情况入乳汁的情况药物药物乳汁血清比乳汁血清比（范围）（范围）估计婴儿接受剂量估计婴儿接受剂量（mg/kg/日）日）婴儿最高血浓度婴儿最高血浓度（mol/L）苯妥英苯妥英0.10.50.0310.700.72苯巴比妥苯巴比妥0.40.60.605.0036扑米酮扑米酮0.70.90.301.907卡马西平卡马西平0.40.60.200.8020奥卡西平奥卡西平0.50.020.030.40.04a乙琥胺乙琥胺0.81.03.0011.00280丙戊酸丙戊酸0.010.10.061.1046氯硝西泮氯硝西泮0.30.40.0020.015b注：注：a：生后生后48120小小时；b：24日日引自引自Vinge 愿我愿我们共同努力帮助共同努力帮助癫痫病人走出阴影，病人走出阴影，提高生活提高生活质量量谢谢