托伐普坦在急性射血分数降低心衰合并肾功能不全患者中的观察.pdf

临床研究托伐普坦在急性射血分数降低心衰合并肾功能不全患者中的观察程爱媛1，朱存军1，刘丽媛1，贺媛1，王欢1，夏陈海1，林琦2，苏涛1,3（空军军医大学：1.第一附属医院心血管内科,2.基础医学院学员二大队,陕西西安710032；3.中国人民解放军联勤保障部队第九八医院心血管内科，江西南昌330002）摘要：目的观察托伐普坦对急性射血分数降低心衰合并肾功能不全患者的疗效。方法入选空军军医大学第一附属医院心血管内科监护室急性心衰合并肾功能不全 eGFR（1560）mL/（min1.73m2）患者 60 例，随机分为托伐普坦组与对照组，两组均为 30 例。托伐普坦组在常规治疗急性心衰基础上加用托伐普坦，对照组给予常规纠正急性心衰治疗。观察两组 48h 尿量、袢利尿剂使用剂量、呼吸困难、双下肢水肿改善程度、血 Cr、BUN、eGFR、BNP 指标变化、不良事件发生率（低钠血症、高钠血症、低钾血症等）以及两组 90d 再住院率和死亡率。结果与对照组相比，托伐普坦组主要终点（48h尿量）显著增加（6506454）mLvs.（4630273）mL,P0.01）。次要终点中，托伐普坦组48h袢利尿剂总量比对照组低（10215）mgvs.（16619）mg，P0.01）。水肿、呼吸困难等指标托伐普坦组与对照组均显著改善，均 P0.01，但两组相比无统计学差异。两组 Cr、BUN 值均呈下降趋势，托伐普坦组肌酐（Cr）、尿素（BUN）值下降更明显，托伐普坦组 eGFR 值上升更明显，均 P0.01。托伐普坦组与对照组低钠、低钾不良事件发生率为 3%vs.10%，P0.05。随访 90d，两组再住院率及病死率为 13%vs.17%，无统计学差异。结论托伐普坦可使伴有肾功能不全的急性心衰患者尿量增加，呼吸困难、双下肢水肿等淤血症状改善，提升血钠水平，减少肾功能损伤。关键词：托伐普坦；急性心力衰竭；肾功能不全；利尿剂中图分类号：R541.61文献标识码：A 文章编号：1009-7236(2023)04-0422-06DOI：10.12125/j.chj.202207058开放科学(资源服务)标识码(OSID):网络出版地址：http:/ observation of tolvaptan in patients with acute reduced ejectionfraction heart failure combined with renal dysfunctionCHENG Ai-yuan1，ZHU Cun-jun1，LIU li-yuan1，HE Yuan1，WANG Huan1，XIA Chen-hai1，Lin Qi2，SU Tao1,3(1.DepartmentofCardiology,FirstAffiliatedHospital，2.SecondCadetRegiment,SchoolofBasicMedicalSciences,AirForceMedicalUniversity,Xian710032,Shaanxi,China；3.DepartmentofCardiology,The908thHospitalofJointLogisticsSupportForceofChinesePeoplesLiberationArmy,Nanchang330002,Jiangxi,China)Abstract:AIM Toobservetheefficacyoftolvaptaninpatientswithacuteejectionfraction-reducedheartfailurecomplicatedwithrenaldysfunction.METHODSAtotalof60patientswithacuteheartfailureandrenaldysfunctioneGFR(1560)mL/（min1.73m2）intheCardiovascularIntensiveCareUnitoftheFirstAffiliatedHospitalofAirForceMedicalUniversityweredividedintotwogroups.ConventionaltreatmentofacuteheartfailurewasappliedincontrolgroupandTovaptanwasaddedtoconventionaltreatmentofacuteheartfailureinexperimentalgroup.Forty-eight-hoururineoutput,dosageofloopdiuretics,improvementofdyspnea,edemaofbothlowerextremitiesandthechangesofCr,BUN,eGFRandNT-proBNPwereobservedinbothgroups.RESULTSComparedwiththecontrolgroup,the基金项目：江西省自然科学基金-青年项目（20181BAB215031）通讯作者：苏涛，主治医师，博士，主要从事冠心病基础及介入研究Email：作者简介：程爱媛，住院医师，硕士Email：422心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）primaryendpoint(48hurinevolume)inthetolvaptangroupwassignificantlyincreased(6506454)mLvs.(4630273)mL,P0.01.Inthesecondaryendpoint,thetotalamountofloopdiureticsintheTuvaptangroupat48hourswaslowerthanthatinthecontrolgroup(10215)mgvs.(16619)mg,P0.01).Edema,dyspneaandotherindicatorsweresignificantlyimprovedintheTuvastangroupandthecontrolgroup,bothP0.01,buttherewasnostatisticaldifferencebetweenthetwogroups.CrandBUNvalues in the two groups showed a downward trend,creatinine(Cr)and urea(BUN)values in theTovapramgroupdecreasedmoresignificantly,andeGFRvaluesintheTovapramgroupincreasedmoresignificantly,bothP0.01.TheincidenceofadverseeventsoflowsodiumandlowpotassiumintheTuvaptan group and the control group was 3%vs.10%,P0.05.After 90 days of follow-up,thereadmissionrateandfatalityrateofthetwogroupswere13%vs.17%,withnostatisticaldifference.CONCLUSIONTolvaptancanincreaseurinevolume,improvecongestionsymptomssuchasdyspneaandedemaofbothlowerlimbsinacuteheartfailurepatientswithrenalinsufficiency,increasebloodsodiumlevelandreducerenalfunctiondamage.Key words:tolvaptan；acutedecompensatedheartfailure；renaldysfunction；loopdiuretics.急性心力衰竭（acuteheartfailure，AHF）是指继发于心功能异常而迅速发生或恶化的症状和体征，并伴有血浆利钠肽水平升高1。AHF 在全世界仍存在较高的发病率（0.23%0.27%），该疾病预后较差，住院病死率为 3%，60d 病死率为 9.6%，3 年和 5 年病死率分别高达 30%和 60%2。AHF 引起肾功能不全非常常见，发生率为 25%3。心衰时，神经激素及炎症因子激活，使肾小球静脉压增高，肾灌注降低，同时氧化应激及纤维化同样参与了肾功能损伤过程4。AHF 合并肾功能不全患者病死率明显增加5。利尿剂是治疗心衰的重要基石，有容量超负荷的 AHF 患者均应在初始治疗中使用利尿剂6。使用袢利尿剂建议密切监测利尿剂后 6h 尿量及 2h 尿钠。尤其对于 AHF 合并肾功能不全患者，建议早期密切监测1。AHF 合并肾功能不全患者的治疗具有挑战性，因为这一人群普遍对传统利尿剂反应较差，甚至出现利尿剂抵抗，加重肾功能损伤7,8,同时还可能引起神经内分泌的过度激活，进一步加重肾损9。到目前为止，AHF 合并肾功能不全患者短期及长期效果改善不明显10，仍然需要开发新型治疗策略。托伐普坦是一种口服的非肽类选择性血管加压素-2 受体（V2 受体）拮抗剂，作用于远端肾小管，阻断抗利尿激素精氨酸加压素和 V2 受体结合，抑制肾脏重吸收水分，促进游离水排泄。EVEREST 研究11结果表明，AHF 患者短期应用托伐普坦，可使呼吸困难症状和水肿明显减轻，减轻肾损伤，但对肾功能的研究仅为回顾性亚组事后分析。国内的一项随机对照研究12也提示，常规治疗基础上联用托伐普坦改善心衰症状同时不加重肾损伤，但其未对远期心血管病死率及心衰住院率进行随访。基于传统利尿剂容易抵抗且可能加重肾功能损伤以及目前研究存在的局限，我们设计了本实验。观察托伐普坦在 AHF合并肾功能不全患者急性期的临床疗效，同时统计了患者在出院后 90d 心衰再住院率及病死率。1对象和方法1.1对象经西京医院伦理委员会批准，入选2019 年 1 月2021 年 10 月空军军医大学第一附属医院心内科监护室收治的 AHF 合并肾功能不全患者 60 例，所有患者均签署知情同意书。纳入标准：AHF 诊断标准参考 2021 欧洲心脏病学会急性和慢性心衰诊断及治疗指南1诊断标准，至少有以下五种充血症状或体征之一：外周水肿、肺淤血、胸腔积液、颈静脉充盈或端坐呼吸；年龄（6080）岁；LVEF40%，eGFR（1560）ml/（min1.73m2）。排除标准：入院时诊断为急性冠脉综合征；房室传导阻滞、持续性室性心动过速、室颤等恶性心律失常；高钠血症；无尿；心源性休克；慢性血液透析。1.2方法1.2.1试验分组本研究为随机、对照、单盲研究，将纳入 60 例患者按随机数字法分为托伐普坦组30 例，对照组 30 例，常规治疗包括袢利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensionconvertingenzymeinhibitorsACEI）、ARNI（angioten-sinreceptor-neprilysininhibitor）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinreceptorIItype1receptorblockersARB）、SGLT-2 抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、beta 受体阻滞剂、洋地黄等）。对照组给予常规治疗。托伐普坦组在常规治疗 AHF 基础上加用托伐普坦，7.5mg，每日一次，可滴定至 30mg，每日一次；治疗期间严密监测患者血钠水平及尿量，如出现高钠或无尿心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）423停止使用托伐普坦。治疗期间，医生根据患者容量情况决定补液或限制液体入量。1.2.2观察指标主要终点为 48h 尿量。次要终点包括：治疗后 6h、12h、24h、48h 呼吸困难、双下肢水肿、肺淤血改善程度，肺淤血经床旁胸片评估；48h 两组袢利尿剂使用总量；48hNT-proBNP 和体质量、血清钠、血清钾的变化；6h、12h、24h、48h 血压、心率变化趋势、血清肌酐、血清尿素氮、eGFR 变化趋势；低钠血症、低钾血症、高钠血症不良事件发生率；两组住院时间；出院后 90d 因心衰再住院率及心血管病死亡率（心衰加重、心源性休克、室颤等恶性心律失常）。x1.3统计学处理采用 SPSS25.0 软件对数据进行统计分析处理。两组计量资料采用独立样本 t 检验，3 组（及以上）剂量资料采用 ANOVA 方差分析，组间比较采用 LSD、SNK 检验；符合重复测量资料采用重复测量方差分析，除交互作用分析外，所有分析均采用双尾检验，使用均数标准差（s）描述；计数资料采用例数（%）表示，采用 2检验或 Fisher 检验，无序变量资料采用非参数检验，以 P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者基线资料比较托伐普坦组和对照组的年龄、性别、合并症、常规用药、血压、心率、血钠、血钾、BNP、肌酐、尿素氮、eGFR 等指标无显著差异，见表 1。表中使用术语包括 LVEF：左室射血分数；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂，ARB：血管紧张素受体拮抗剂；SGLT2 抑制剂：钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂；eGFR:肾小球滤过率。2.2两组患者终点事件比较与对照组相比，托伐普坦组主要终点（48h尿量）显著增加（6506454）mLvs.（4630273）mL，P0.01；次要终点事件中，托伐普坦组48h袢利尿剂总量比对照组低（10215）mgvs.（16619）mg，P0.01；托伐普坦组有 1 例出现高钠血症，停止使用托伐普坦后回复正常，不良反应发生率为 3%，对照组 1 例出现低钠血症，2 例出现低钾血症，不良事件发生率 10%，两组不良事件发生率比较，P0.05;托伐普坦组与对照组住院时间比较（13.51.6）与（14.51.4）d，（P0.01）；随访 90d，托伐普坦组 1 例因心源性因素死亡，3 例因心衰再住院，再住院及病死率为 13%，对照组 2 例因心源性因素死亡，3 例因心衰再住院，再住院及病死率为 17%，两组相比无统计学差异，见表 2。表1两组患者基线资料比较（n=30）项目对照组托伐普坦组年龄（岁）696697体质量（kg）726725男性24（80）25（83）LVEF（%）38.42.038.42.6收缩压（mmHg）1261812916舒张压（mmHg）77187616心率（次/min）1036988NYHAIII/IV27（90）29（97）病史高血压15（50）17（57）糖尿病16（53）14（46）高脂血症6（20）5（16）吸烟12（40）15（50）房颤5（17）4（13）用药袢利尿剂30（100）30（100）ACEI/ARNI27（90）28（93）受体阻滞剂15（50）12（40）醛固酮受体拮抗剂30（100）30（100）SGLT2抑制剂16（53）17（57）地高辛20（67）17（57）袢利尿剂使用量（mg）64216421实验室检查肌酐（mol/L）1583112612尿素氮（mmol/L）164132eGFRml/（min1.73m2）3410478血Na+（mmol/L）13951405血K+（mmol/L）3.80.83.40.2NT-proBNP（pg/ml）29219617329900515224h尿量630241600254表中计数资料均为例数（%）。1mmHg=0.133kPa表2两组患者主要终点及部分次要终点结果比较（n=30）临床结果对照组托伐普坦组主要终点48h尿量（mL）46302736506454b次要终点48h袢利尿剂使用总量（mg）1661910215b不良事件3（10）1（3）a住院时间（d）14.51.413.51.6b90d再住院或病死率5（17）4（13）表中计数资料均为例数（%）。与对照组相比，aP0.05,bP0.012.3两组患者肾功三项指标变化情况两组 Cr、BUN 值均呈下降趋势，与对照组相比，托伐普坦组424心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）肌酐（Cr）、尿素（BUN）值下降更明显，（均 P0.01）；两组 eGFR 值呈上升趋势，与对照组相比，托伐普坦组上升更明显（P0.01），见图 1。2.4两组患者血液指标比较治疗 48h 后两组血液指标（血 Na+、K+、NT-proBNP）水平比较，托伐普坦组血 Na+、血 K+水平均高于对照组（139mmol/L5mmol/L）vs.（132mmol/L5mmol/L），P0.01；（4.3mmol/L0.4mmol/L）vs.（3.7mmol/L0.2mmol/L），P0.01;托伐普坦组血 Na+、K+与基线值相比无统计学差异；对照组血 Na+、K+水平低于基线值水平（132mmol/L5mmol/L）vs.（139mmol/L5mmol/L），P0.01；（3.7mmol/L0.2mmol/L）vs.（4.3mmol/L0.6mmol/L），P0.01,差异有统计学意义。两组基线与治疗 48h 后 NT-proBNP 无显著差异；但两组治疗 48h 后与基线相比均有统计学差异（7740pg/ml1340pg/ml）vs.（27714pg/ml4608pg/ml），P0.01；（7760pg/ml1256pg/ml）vs.（23365pg/ml4902pg/ml），P0.01，见表 3。1600 h12 h24 h48 h0 h12 h24 h48 h0 h12 h24 h48 hbbb140120100Cr 值(Umol/L)80604030252015BUN 值(Umol/L)对照组托伐普坦组105080706050eGFR 值mL/(min1.73 m2)403020对照组托伐普坦组对照组托伐普坦组图1两组患者肾功三项指标比较与对照组比较，bP0.01表3两组患者血钠、血钾及 NT-proBNP 比较 x（n=30，s）项目对照组托伐普坦组基线48h基线48hNa+(mmol/L)13951325b14051395dK+(mmol/L)4.30.63.70.2b4.30.64.30.4dNT-proBNP（pg/ml）23365490277601256b27714460877401340bd与同质基线相比，bP0.01；与对照组相比，dP0.012.5两组患者水肿相关指标比较与同质基线相比，托伐普坦组 48h 体质量下降了 3.80kg，对照组48h体质量基线相比下降了 1.33kg，两组体质量下降率为12.66%vs.4.43%，与对照组相比，托伐普坦组体质量下降更明显（P0.01）；水肿指标托伐普坦组与对照组同质基线值均显著改善，均 P0.01，但两组间相比无统计学差异。两组端坐呼吸较同质基线值均有改善，有统计学差异，均 P0.01，但两组间比较无统计学差异。两组肺淤血较同质基线值明显改善，对照组 P0.05，托伐普坦组 P0.01，两组间相比无统计学差异，见图 2。1%1%3%5%7%9%11%13%15%48 h 后体质量变化率(%)100%80%60%40%20%0%水肿发生率(%)100%80%60%40%20%0%水肿发生率(%)100%80%60%40%20%0%端坐呼吸发生率(%)bbbabbd12.66%4.43%无轻度中度重度基线 对照组 48 h基线 托伐普坦 48 h基线 对照组 48 h基线 对照组 48 h基线 托伐普坦 48 h基线 托伐普坦 48 h肺水肿+肺水肿端坐呼吸+端坐呼吸对照组托伐普坦组图2两组患者水肿相关指标比较与同质基线比较，aP0.05,bP0.01;与对照组相比，dP0.01心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）4252.6两组患者血流动力学指标比较两组收缩压、舒张压均呈逐渐下降趋势，对照组血压下降更明显，但与基线比较及两组间比较无统计学差异；两组心率均呈下降趋势，但与基线比较及两组间比较无统计学差异。3讨论本究共纳入了 AHF 合并肾功能不全患者 60例，研究结果发现，托伐普坦组 48h尿量明显增多，而袢利尿剂用量明显低于对照组，托伐普坦组体质量下降更明显。这与AQUAMARINEStudy13研究结果基本一致。我们同时还发现，两组呼吸困难、水肿、肺淤血症状均明显改善，这与先前 AQUAMARINE、EVEREST 研究结果一致，但我们的研究结果发现托伐普坦组与对照组相比无统计学意义，这与前两项研究结果不符，其原因可能为我们纳入样本量偏少，而且我们对照组使用传统利尿剂剂量较大。本研究同时对肾功能指标进行了评估，研究结果发现，托伐普坦组 Cr、BUN、eGFR 等肾功指标与对照组相比明显好转，Morita 等14在急性心功能不全合并肾功能不全患者中研究也证实，托伐普坦组较对照组相比不加重肾功能损伤，WRF 值明显下降。Wang 等15研究也证实，托伐普坦可减少肾功能损伤。EVEREST11关于肾功能不全亚组回顾性分析，证实了托伐普坦改善肾功能的阳性结果。有研究发现，托伐普坦组与对照组肾功能恶化的发生率相当。Shang 等16在一项随机对照 Mata 分析中也发现，托伐普坦与对照组相比，可显著给改善呼吸困难症状，但对肾功能影响不大。由此可见，托伐普坦在改善肾功能方面可能获益，但仍需要大规模临床试验验证。我们同样也对血压、心率等血流动力学指标进行了观察，治疗 48h，两组患者血压均有下降趋势，托伐普坦组更加平稳。在 Shimozono 等17研究中发现，托伐普坦较呋塞米相比，对主动脉压力影响较小。既往 Watanabe 等18研究发现，托伐普坦组与对照组相比，可更好的维持血压。其机制为托伐普坦仅脱血管外水，可维持血管内容量。本研究发现，托伐普坦组较基线比患者血钠、血钾变化不大，但常规利尿剂组血钠、血钾较基线值下降，出现低钠、低钾血症。分析原因，托伐普坦通过排除游离水利尿，对钠、钾离子影响较小19。同时托伐普坦不影响致密斑处的钠浓度，因此不刺激肾小管-肾小球反馈，不激活神经-激素系统20，而这两者与肾功能损伤密切相关，这也可以解释托伐普坦组患者肾功能指标改善的原因。我们研究还发现随着充血症状的改善，两组NT-proBNP 较基线明显下降，托伐普坦能达到传统利尿剂效果，但两组对于降低 NT-proBNP 效果相当。与此同时，我们统计了患者总住院时间，托伐普坦可减少住院时间，从经济角度可减少患者住院费用。同时我们还对所有患者进行了随访，统计了患者出院 90d后因心衰再住院率及心血管相关死亡率，发现两组相当。既往 Wang 等15一项系统回顾及荟萃分析也证实托伐普坦在再住院率及死亡率方面与呋塞米差异不大。局限性：首先，研究仅局限于短期研究，对于长期应用托伐普坦是否可进一步降低 NT-proBNP，减少心衰再住院率及死亡风险仍然未知，降低心血管事件仍然未知；其次，入选患者人数较少，可能造成对部分研究结果出现偏差。总之在常规治疗基础上使用托伐普坦，可显著增加患者尿量，降低体重，改善患者体循环及肺循环淤血症状，纠正低钠血症，同时不加重患者肾功能损伤。参考文献：McDonaghTA,MetraM,AdamoM,et al.2021ESCguidelinesforthe diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:developedbythetaskforceforthediagnosisandtreatmentofacuteand chronic heart 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