纤维蛋白原在血管源性痴呆中的作用的研究进展.pdf
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1、心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed,A u g u st2 0 2 3,V o l.3 2 No.4395纤维蛋白原在血管源性痴呆中的作用的研究进展郑旭,梁庆成摘要:血管性痴呆(VaD)是一类因微循环功能障碍导致的、以进行性认知功能障碍为主要特征的疾病。纤维蛋白原(Fg)是一类由肝脏合成、参与到凝血、止血过程的糖蛋白。本文就Fg的特征、VaD的主要机制、导致VaD的病理生理学机制以及Fg在VaD的诊断、评估和预后中的作用作一综述。关键词:痴呆,血管性;微循环;纤维蛋白原文章编号:10 0 8-0 0 7 4(2 0 2
2、 3)0 4-39 5-0 4Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.17Research progress on role of fibrinogen in vascular dementia/ZHENG Xu,LIANG Qing-cheng/Department ofNeurology,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150081,ChinaCorresponding author:LIANG Qing-cheng,E-mail:Qin
3、gcheng_ Abstract:Vascular dementia(VaD)is a kind of disease caused by microcirculation dysfunction and characterized byprogressive cognitive dysfunction.Fibrinogen(Fg)is a glycoprotein synthesized by liver and involved in coagulationand hemostasis.The present article makes a review on features of Fg
4、,main mechanism of VaD,pathophysiologicalmechanism leading to VaD,and role of Fg in diagnosis,evaluation and prognosis of VaD.Key words:Dementia,vascular;Microcirculation;Fibrinogen1前言痴呆(Dementia)是一类慢性、后天和进行性认知损害,是一组通常伴有不同程度的精神和行为改变的临床综合征。随着人口结构向老年人口转变,痴呆这一病症逐渐成为一种发病更加普遍、损伤更具破坏性同时花费更加昂贵的健康问题1。血管性痴呆(
5、Vascular dementia,Va D)是继阿尔茨海默氏病之后最常见的痴呆原因之一。据报道显示,约15%的痴呆病例由VaD引起2 。在发病机制上,VaD主要是由于脑循环系统中小血管出现病理性改变(栓塞、闭塞等)导致特异性脑区组织细胞产生器质性或功能性损伤所致。然而,对于包括VaD在内的一系列痴呆性疾病而言,具有显著有效性的临床治疗方法仍然十分缺乏。目前,在临床实践中越来越重视通过控制潜在风险因素来预防痴呆,这与治疗已确诊疾病同样重要,两者都有最大的机会成功干预认知功能障碍。除血管因子外,炎症反应可能参与神经障碍的病理过程,包括白质高强度、脑萎缩和痴呆3。纤维蛋白原是一类由肝脏合成的具有凝
6、血功能的蛋白质。在生理状态下,纤维蛋白原具有重要的止血功能,因为它影响血小板聚集和内皮功能。纤维蛋白原是血浆粘度的主要决定因素,并诱导红细胞聚集。在出血过程中,纤维蛋白原在凝血酶的酶促作用下转化为纤维蛋白,与血小板、红细胞等形成以纤维蛋白为基础的血凝块,对损伤的组织血管发挥堵塞作用,从而阻止进一步失血。血浆中高水平的纤维蛋白原可能减少血流量,易于血栓形成,并促进动脉粥样硬化中图分类号:R749.16的发生。由于纤维蛋白原的上述作用导致其可以充分预测心肌梗死、脑卒中等疾病的发生过程。在诊断价值上,与C反应蛋白类似,纤维蛋白原属于急性期蛋白,其在血浆中高水平可作为炎症性疾病的非特异性标记物。由于既
7、往研究中炎性因子等生物标记物被用于VaD的诊断、病情评估和预后评价中,而纤维蛋白原广泛参与炎症过程,与凝血、内皮细胞炎症、巨噬细胞招募等微循环功能障碍的生理和病理生理因素高度相关,因此,笔者认为纤维蛋白原在VaD这一与脑血液循环障碍有关的认知障碍疾病中起着重要作用。本文从纤维蛋白原的生理作用与微循环障碍的病理生理机制、纤维蛋白原在VaD发生、发展作用中的可能机制以及对VaD的诊断、病情评估与预后中的作用进行综述。2纤维蛋白原的生理作用纤维蛋白原是由肝脏合成的一类340 kDa的糖蛋白,由A,B和链组成。由于选择性剪接、广泛的翻译后修饰和蛋白水解降解,纤维蛋白原分子具有高度异质性。此外,由于A以
8、及B链中存在多态性变异等因素,意味着每个个体的血液中可能携带超过10 0 万个不相同的纤维蛋白原分子4。在生理功能上,纤维蛋白原主要通过激活和与血小板作者单位:哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科,黑龙江哈尔滨150081通讯作者:梁庆成,Email:Q i n g c h e n g _l i a n g 12 6.c o m文献标识码:A396相互作用达到促凝血、止血功能。在血管损伤后,纤维蛋白原参与控制失血有两种主要机制。首先,纤维蛋白原是血小板聚集所必需的黏附蛋白,并在凝血级联的最后阶段形成不溶性血凝块,从而达到止血目的。尽管部分研究显示,血小板可通过自身分泌的细胞外基质自行凝结,不需要
9、纤维蛋白原的参与,但血小板这一凝血机制并不完全适用于重大血管损伤。研究显示,先天性纤维蛋白原缺乏患者无法控制出血5。虽然血小板血凝块在止血方面作用局限,但它也为细胞粘附、扩散、迁移和增殖提供了条件。伴随纤维蛋白原转化为纤维蛋白的结构变化暴露了新的受体结合位点,为纤维蛋白特异性细胞反应提供了基础6 。此外,当前研究表明,纤维蛋白的解离在凝固和随后的解离等过程中,可能为其他创口愈合细胞创造了重要条件7 。人类纤维蛋白包含三个潜在整合素结合位点,两个精氨酸甘氨酸一天冬氨酸(RGD)序列,但也可以通过非整合素受体与细胞相互作用,进一步参与到窗口的愈合机制当中。此外,纤维蛋白原与其他细胞外基质分子结合,
10、可以作为生长因子、蛋白酶和蛋白酶抑制剂的作用位点8 ,对维持上述生物因子的生理作用有重要意义。3微循环障碍中的病理生理学机制微循环(microcirculation)是指微动脉和微静脉之间的血液循环通路,是组织细胞与血液循环之间进行物质交换的重要途径。微循环具有局部自我调节能力。在脑内,根据脑组织细胞代谢需求对微循环进行调节,组织细胞通过局部释放代谢产物调整微循环的开放与关闭,以保证脑组织这一氧消耗量极大的组织。微循环障碍是由于血液理化性质的改变或局部管腔存在狭窄等局部因素,进一步引起血液流速或减慢或血栓形成,使局部组织缺血缺氧甚至坏死,引起一系列临床症状。在VaD中,微循环障碍是发生VaD的
11、重要病理生理过程之一。额叶、海马、叶等处供血的大脑前动脉、大脑中动脉及其各级分支的血液循环障碍常导致对应脑区脑组织发生循环性缺氧,最终引发组织出现代偿、失代偿、病理性变性、组织坏死等10,11,从而引发患者出现痴呆表现,包括认知能力障碍、近期或远期记忆功能障碍等表现12 。在针对微循环障碍这一病理生理机制的治疗学研究中,通过溶栓、支架置人、手术取栓等措施改善微循环障碍、恢复组织供血供氧、最大程度地挽救已经损伤的脑组织是防止进一步组织坏死的有效方法。4纤维蛋白原在VaD发生、发展中的可能作用目前,临床证据表明,血管危险因素在痴呆的发生发展中起重要作用13,其中,血浆纤维蛋白原与VaD呈显著相关1
12、4,这说明纤维蛋白原可能作为一种重要因子参与到VaD的发生发展过程中,在此,本文依据前文所述纤维蛋白原作用及微循环障碍的机制,在总结文献的基础上提出纤维蛋白原在VaD的发生、发展中的可能作用。大量与痴呆和脑血管意外相关的直接临床研究和Meta分析结果显示,心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed,A u g u s t2 0 2 3,V o l.32 No.4VaD可继发于卒中、脑出血等疾病之后15。上述疾病的共同特点在于局部血管损伤引起的局部脑组织血供障碍,这是继发脑组织坏死的病理学基础。在纤维蛋白原水平上,脑卒中患者纤维蛋白
13、原研究显示,卒中后2 1d内,血浆纤维蛋白原水平显著高于健康受试者,而卒中2 1d后,患者纤维蛋白原水平逐渐接近正常受试者,这说明纤维蛋白原在脑卒中的发生后短时间内起作用,而对随后过程可能影响不大16 。在缺血性卒中中,纤维蛋白原主要在栓子的形成过程及栓子堵塞微血管后进一步加剧该过程中起作用17 。纤维蛋白原激活形成纤维蛋白网,加重堵塞程度,引起组织缺血缺氧过程的加重,临床研究显示,这一过程可能增加卒中后痴呆的发病风险,加重卒中后痴呆的严重程度18 。在失血性卒中中,在血管和血小板的生理作用下,血管收缩、血小板吸附一聚集收缩一释放等生理过程形成初级止血栓;而纤维蛋白酶原在血小板释放酶的作用下转
14、化为纤维蛋白,交联呈网状,形成二级止血栓,完成止血过程。出血性卒中这一凝血过程在保证血管不继续出血的情况下也导致了局部组织的严重缺血,纤维蛋白的溶解和清除也依靠随后的纤溶系统的正常激活甚至机化、再通,难以及时地治疗的同时也大大延长了组织缺血缺氧的时间,造成更大面积的组织缺血缺氧坏死19 。研究表明,大面积、长时间的脑缺血是造成VaD的重要因素之一2 0 1,血浆纤维蛋白原水平作为局部纤维蛋白含量及活性的指标之一可用于反映局部脑组织损伤范围。除了如前所述纤维蛋白在微循环障碍中发挥重要作用从而导致VaD外,纤维蛋白还可能直接发挥细胞毒性从而导致痴呆的发生。研究表明,与正常对照相比,阿尔兹海默病和V
15、aD患者具有更高水平的纤维蛋白原2 1;部分医学影像学相关研究报道还显示高纤维蛋白原水平与脑MRI白质密度和腔隙性脑梗死独立相关2 2 ,推测其可能机制在于其在细胞变性、坏死、纤维瘢痕组织增生过程中发挥作用2 3。5纤维蛋白原用于VaD的诊断、病情评估与预后5.1诊断纤维蛋白原在VaD中有一定诊断价值。临床研究发现,在对比 VaD和阿尔兹海默病患者血浆炎症因子和纤维蛋白原等生物标记物后发现,纤维蛋白原在VaD患者中呈较高水平,而白细胞介素6(IL一6)、C反应蛋白(CRP)等炎性标记物无显著改变2 4.2 5。该研究可能揭示出纤维蛋白原在VaD中的诊断价值2 6 。但部分研究显示,在对比正常组
16、、阿尔兹海默病组和VaD组患者,计算后发现纤维蛋白原作为拟使用的诊断标记物具有特异性、敏感性均不足的特点2 7 ,要使用纤维蛋白原作为诊断因子之一还需要更大规模的临床研究数据进行支持和证实。5.2病情评估与预后纤维蛋白原作为痴呆发生过程中的独立危险因素,在痴呆及其相关病变的发生发展过程中起预测作用。一项针对3469人的Meta分析研究结果显示,纤维蛋白原水平较高的个体发生VaD的风险显著增加,这一增加关系不受样本量心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed,A u g u s t2 0 2 3,V o l.32 No.4相关变化的
17、干扰2 1。这表明纤维蛋白原水平对VaD的风险可以起到部分预测作用。而一项针对脑卒中后VaD的研究结果显示,纤维蛋白原在发生VaD的患者中早期处于较高水平,这也在一定程度上表明纤维蛋白原在VaD发生前可能发挥其预测价值。在病情评估上,许多观察性研究报道了炎症或止血标记物对认知功能障碍风险的评估,设计纤维蛋白原的研究在样本数量和质量方面证据强度较有限。一项研究结果显示,纤维蛋白原水平与认知障碍程度呈正相关2 8 ;而另一同期研究结果则显示纤维蛋白原水平和阿尔兹海默病患者痴呆程度无关2 9 。这些研究结果一定程度上表明了纤维蛋白原对VaD患者认知功能障碍的评估作用2 9.30 1。在评估纤维蛋白原
18、相关基因表达和痴呆的关系上,近年来,有研究表明,VaD患者中纤维蛋白原表达在基因水平的变化导致血浆纤维蛋白原水平的变化,占所有影响因素的51%31,在基因表达层面上降低纤维蛋白原水平不仅能降低脑淀粉样蛋白血管病和血脑屏障通透性,还能降低小胶质细胞活性,改善痴呆小鼠模型的认知性能32 ,这一研究可能为VaD的诊断和治疗提供了新的思路。6结语纤维蛋白原作为由肝脏合成的参与凝血与止血过程的一类糖蛋白,在生理情况下,在止血过程中发挥重要作用。微循环障碍导致的组织循环性缺氧引起脑组织这一氧消耗量较大的组织出现坏死或功能障碍是VaD发生的重要病理生理基础。在发病机制上,纤维蛋白原参与微血栓的形成,阻塞微循
19、环造成其功能障碍从而引起后续的VaD。此外,纤维蛋白原还可能参与到细胞炎症性死亡或细胞的直接损伤过程之中。由于纤维蛋白原的上述作用使其在VaD中具有预测发病、诊断疾病、评估病情和治疗机制的潜在功能。其诊断价值和治疗靶点还有待大样本、多中心的临床研究和足够多的实验研究进行进一步证实。参考文献:1常华军,全亚萍,陈顺中,等.纤维蛋白原D二聚体超敏C反应蛋白与血管性痴呆的关系J中国使用神经疾病杂志,2016,19(8):73-74.2J Low A,Mak E,Rowe J,et al.Inflammation and cerebralsmall vessel disease:A systemati
20、c review J.Ageing Res Rev,2019,53:100916.3 Gyanwali B,Vrooman H.Venketasubramanian N,et al.Cere-bral Small Vessel Disease and Enlarged Perivascular Spaces-Data From Memory Clinic and Population-Based Settings J.Front Neurol,2019,10:669.4 Yang S,Guan H,Wang S,et al.Plasma Fibrinogen Predictsthe Progn
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