胃癌全身治疗的新思路ppt课件.pptx

流行病学Data source:GLOBOCAN 2012l我国是胃癌的高发地区，2012年新发病例约40万l居所有恶性肿瘤的发病和死亡率的第二位发病率死亡率597,182(27.1%)325,166(14.7%)418,061(19.0%)54,719(2.5%)25,583(1.2%)17,160(0.8%)47,984(2.2%)197,472(9.0%)139,416(6.3%)383,203(17.4%)743,452(24.3%)65,778(2.1%)66,466(2.2%)73,188(2.4%)187,213(6.1%)223,306(7.3%)253,427(8.3%)394,770(12.9%)404,996(13.2%)652,842(21.3%)发病率 /10万0204060肺癌胃癌肝癌结直肠癌食管癌乳腺癌子宫癌肾癌白血病其他与未明确胃癌主要治疗手段化疗化疗手术手术生物免疫生物免疫治疗等治疗等分子靶向分子靶向治疗治疗放疗放疗局部治疗治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗化疗放疗化疗晚 期(复发或转移)手术放疗化疗一线/二线/三线靶向治疗免疫治疗胃癌化疗药物的发展第一代不含铂方案第一代不含铂方案（60-80年代）年代）5FU单药ELFFAMFAMTX5FU为基础不含铂为基础不含铂方案方案第二代含铂方案第二代含铂方案（80-90年代）年代）EAPFLEP PELFFPECF5FU为基础的含铂为基础的含铂方案方案第三代新药第三代新药(00年代年代)紫杉醇紫杉醇多西他赛奥沙利铂卡培他滨卡培他滨替吉奥（替吉奥（S-1）伊立替康DCF/XELOXFOLFIRI/FOLFOXNCCN胃癌化疗重要依据新辅助化疗：MAGIC in NEJM(Cunningham,2006)术后辅助化疗：ACTS-GC(S-1),CLASSIC(XELOX)术后化放疗：INT116(SWOG9008)进展期或转移性治疗:紫紫杉杉类：类：TAX V325TAX V325；OXA/CAPEOXA/CAPE：REAL2REAL2，ML17032ML17032(韩国韩国)IRIIRI的应用的应用:TAXV306,FFCD9803TAXV306,FFCD9803；S1S1的应用：的应用：SPIRITS,FLAGS,SPIRITS,FLAGS,STARTSTART靶向药物：曲妥珠单抗靶向药物：曲妥珠单抗靶向药物：曲妥珠单抗靶向药物：曲妥珠单抗:ToGAToGA；雷莫芦单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗:REGARD,RAINBOW;REGARD,RAINBOW;阿帕替尼阿帕替尼阿帕替尼阿帕替尼胃癌新辅助化疗胃癌新辅助化疗l ECF：MAGICl DDP+5FU:一项法国一项法国III期临床研究期临床研究MAGIC:奠定可切除胃癌新辅助化疗地位主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：OSOS次要研究终点：次要研究终点：次要研究终点：次要研究终点：PFSPFS，降级评估，降级评估，降级评估，降级评估可切除的胃腺癌或胃食可切除的胃腺癌或胃食管结合部癌或低位食管管结合部癌或低位食管癌患癌患者者（n=503）3周期周期ECF+手术手术+3周期周期ECF（n=250）单纯手术单纯手术（n=253）RCunningham et al,NEJM,2006MAGIC:新辅助化疗显著延长总生存（OS）5年生存率年生存率38%VS23%MAGIC研究重要性：MAGICMAGIC研究奠定了围手术期化疗在研究奠定了围手术期化疗在局部进展期胃癌局部进展期胃癌中地中地位位,5,5年生存率从年生存率从23%23%上升至上升至38%38%对于局部进展期胃癌患者，围手术期化疗可以实现肿对于局部进展期胃癌患者，围手术期化疗可以实现肿瘤降期，瘤降期，提高手术切除率提高手术切除率，减少术后复发转移，减少术后复发转移，延长延长患者生存期患者生存期，减少围手术期并发症等，减少围手术期并发症等尤其适用于尤其适用于年轻，年轻，PSPS评分好，胃食管结合部胃癌评分好，胃食管结合部胃癌（EGJEGJ）推荐推荐ECF(1ECF(1类类)及其衍生方案及其衍生方案(2A(2A类类)作为围手术期化疗作为围手术期化疗方案方案法国FFCD多中心III期临床研究：CFCF用法：用法：用法：用法：DDP 100mg/m2,DDP 100mg/m2,d1;5FU civ,800mg/m2/d,d1;5FU civ,800mg/m2/d,d1-5;q28dd1-5;q28d主要研究终点：OS次要研究终点：PFS可切除的胃食管结合部癌可切除的胃食管结合部癌或低位食管癌患或低位食管癌患者者（n=224）2-3周期周期CF+手术手术+3-4周期周期CF（n=113）单纯手术单纯手术（n=111）RYchou M et al,JCO,2011法国FFCD多中心III期临床研究：Overall survivalRelapse-free survival新辅助治疗组较单纯手术 OS和DFS 显著延长围手术期化疗围手术期化疗ECFECF衍生方案衍生方案DDP+5FUl新辅助5-Fu、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）对比表柔比星，顺铂和5-Fu（ECF）在局部进展，可切除的胃癌和GEJ的病理学反应FLOT4 III 期研究中部分数据（进行中）FLOTFLOT：多西：多西：多西：多西50mg/m2/d1;5FU 50mg/m2/d1;5FU 2600mg/m2/d12600mg/m2/d1;LV200mg/m2/d1;LV200mg/m2/d1，奥沙奥沙85mg/m2/d1,q1485mg/m2/d1,q14ECF(X):ECF(X):表柔表柔50mg/m2/d1;5FU 50mg/m2/d1;5FU 200mg/m2/d1200mg/m2/d1（希罗达（希罗达1250mg/m2/d1-141250mg/m2/d1-14）顺铂）顺铂60mg/m2/d1,q2160mg/m2/d1,q21主要研究终点：R0切除率次要研究终点：pCR、肿瘤组织分级改变胃、胃食管结合腺癌，胃、胃食管结合腺癌，T2-4 和和/或或 N+（n=714）4周期周期FLOT+手术手术+4周期周期FLOT3周期ECF（X）+手术+3周期ECF（X）R2015，ASCOFLOT4 III：FLOT比EC/XF病理缓解率更高11.614.1胃癌术后辅助化疗胃癌术后辅助化疗l 术后辅助术后辅助S-1S-1单药：单药：ACTS-GCACTS-GCl 术后辅助术后辅助XELOXXELOX联合：联合：CLASSICCLASSICl 术后辅助放化疗：术后辅助放化疗：INT0116INT0116，ARTISTARTIST胃癌术后辅助化疗背景胃癌手术切除后胃癌手术切除后复发率高（复发率高（40%-80%40%-80%）辅助化疗旨在减少复发率；然而目前辅助化疗旨在减少复发率；然而目前没有普遍接受的辅助没有普遍接受的辅助化疗方案化疗方案INT-0116INT-0116和和MAGICMAGIC分别表明术后放化疗和围手术期化疗具分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益有生存获益在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底手术技术D2D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲INT-0116INT-0116和和MAGICMAGIC试验未强制进行试验未强制进行D2D2切除切除许多专家认为许多专家认为D2D2切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗在在CLASSICCLASSIC研究之前，只有研究之前，只有S-1S-1显示在显示在D2D2切除后进行辅助化切除后进行辅助化疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑NCCN指南英文版：术后辅助化疗术后辅助化疗术后辅助化疗5FUXELOXXELODA+DDPACTS-GC:手术vs术后+S-1单药辅助化疗分层因素：分层因素：分层因素：分层因素：不同中心不同中心不同中心不同中心分期：分期：分期：分期：II II期期期期/IIIA/IIIA期期期期/IIIB/IIIB期期期期主要研究终点：OS次要研究终点：RFS，安全性II期和期和III期进行期进行D2根治根治术的胃癌患术的胃癌患者者（n=1059）手术手术+S-1组组（n=529）单纯手术组单纯手术组（n=530）RSakuramoto S,NEJM,2007S-1用法：术后6周内开始，40mg/m2，bid，4w/q6w，口服1年ACTS-GC:Overall survivalRelapse-free survivalS-1术后辅助化疗较单纯手术OS和RFS均有延长ACTS-GC亚组分析：II期患者OS和RFS明显延长ACTS-GC亚组分析：IIIA期患者OS和RFS明显延长ACTS-GC亚组分析：IIIB期患者OS和RFS明显延长，但无统计差异ACTS-GC亚组分析：ACTS-GC意义：中国中国NCCNNCCN指南推荐指南推荐S-1S-1单药用于术后辅助化疗（单药用于术后辅助化疗（2 2类推荐）类推荐）适应症：适应症：仅适用于仅适用于仅适用于仅适用于D2D2根治术后患者根治术后患者根治术后患者根治术后患者适于根治术后适于根治术后适于根治术后适于根治术后II II期或期或期或期或IIIAIIIA期患者；期患者；期患者；期患者；对于对于对于对于IIIBIIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者患者患者患者质疑：质疑：对于对于对于对于IIIIII期患者期患者期患者期患者S-1S-1单药是否足够？单药是否足够？单药是否足够？单药是否足够？局限于日本的研究，其他地区尚无数据局限于日本的研究，其他地区尚无数据局限于日本的研究，其他地区尚无数据局限于日本的研究，其他地区尚无数据来自包括中国，台湾，韩国在内的来自包括中国，台湾，韩国在内的来自包括中国，台湾，韩国在内的来自包括中国，台湾，韩国在内的3535个亚个亚个亚个亚洲肿瘤中心的多中心开放型洲肿瘤中心的多中心开放型洲肿瘤中心的多中心开放型洲肿瘤中心的多中心开放型IIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验CLASSIC:术后辅助XELOX组vs手术组分层因素：地区，年龄，性别，体重分期，分级，部位，淋巴结状况主要研究终点：3年DFS次要研究终点：OS，ORR，安全性II期和期和IIIB期期进行进行D2根根治术治术的胃癌患的胃癌患者者（n=1035）手术手术+XELOX组组（n=520）单纯手术组单纯手术组（n=515）RSung Hoon Noh,Lancet Oncol,2014XELOX用法：XELODA1000mg/m2，bid，po，d1-14;OXA130mg/m2，d1；q3w共半年CLASSIC:3年年DFS5年年DFSXELOX75%68%单纯手术组单纯手术组60%53%P0.0001 P0.0001，HR0.58HR0.58采用采用XELOXXELOX辅助化疗显著降低胃癌术后辅助化疗显著降低胃癌术后复发风险复发风险43%43%XELOX组较单纯手术组DFS显著延长CLASSIC:XELOXXELOX组较单纯手术组组较单纯手术组OSOS显著延长显著延长5年年DFSXELOX78%单纯手术组单纯手术组69%P=0.0015 P=0.0015，HR0.66HR0.66采用采用XELOXXELOX辅助化疗显著降低胃癌术后辅助化疗显著降低胃癌术后死亡风险死亡风险34%34%CLASSIC亚组分析：各类人群均有获益III期期a,b亚组和亚组和65岁以上老年亚组皆有显著的生存获益岁以上老年亚组皆有显著的生存获益CLASSIC意义：CLASSICCLASSIC研究达到研究终点，结果优于实验设计预期研究达到研究终点，结果优于实验设计预期XELOXXELOX组组3 3年年DFSDFS显著高于观察组，降低复发风险显著高于观察组，降低复发风险42%42%XELOXXELOX组组5 5年年OSOS高于观察组，降低死亡风险高于观察组，降低死亡风险34%34%亚组分析显示亚组分析显示XELOXXELOX可使胃癌术后可使胃癌术后各类人群获益各类人群获益，无论是年龄，无论是年龄或分期，或分期，XELOXXELOX组的组的DFSDFS显著延长，尤其是显著延长，尤其是IIIIII期和高龄患者期和高龄患者结合结合ACTS-GCACTS-GC及及CLASSICCLASSIC研究证实研究证实S-1S-1和和XELOXXELOX方案方案是目前胃癌是目前胃癌术后化疗的最具循证医学支持的方案术后化疗的最具循证医学支持的方案胃癌辅助化疗适合人群R0R0切除切除有淋巴结转移者或T3/4者根治术后应辅助化疗T1/2N0M0一般情况下不进行术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗：病理类型差、分化程度差、淋巴管、血管、神经受侵，年龄小于50岁，或淋巴结清扫数目15枚任何任何R1R1、R2R2、M1M1均应行解救性化疗均应行解救性化疗辅助化疗看四点：辅助化疗看四点：T2(T2(高危高危)以上，以上，N N（+）、）、M M（1 1）、）、R R（阳性）（阳性）术后辅助化疗开始时间：术后个脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在4-6周开始，不宜超过8-12周；如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗宜采取联合化疗还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择：如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适应症，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药术后辅助化疗基本原则INT0116：术后放化疗vs单纯手术54%D0，36%D1，10%D280%胃远端，20%贲门69%T3-4，85%淋巴结阳性胃或胃食管结合部腺胃或胃食管结合部腺癌，癌，IB-IV期，期，R0切除切除术后术后3-6w，PS评分评分0-2分，脏器功能正常分，脏器功能正常（n=559）术后术后CF/5FU化疗同步放疗化疗同步放疗（n=282）单纯手术组单纯手术组（n=277）RMacdonald JS,NEJM,2001同步放化疗用法：5FU425mg/m2+LV20mg/m2；放疗180cGy/d，共4500cGy；化疗在放疗前4天，后3天及放疗期间（5/7d）术后辅助放化疗较单纯手术OS和RFS显著提高INT0116：术后放化疗vs单纯手术INT0116亚组分析：弥漫型较少获益倾向INT0116解读：术后放化疗目的：术后放化疗目的：减少局部复发减少局部复发D0D0或或D1D1切除术切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。后患者，放化疗有助于改善生存期。D2D2根治术后根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术术后放化疗是否会改善后放化疗是否会改善D2D2根治术后患者的远期生存有待探讨根治术后患者的远期生存有待探讨ARTIST研究设计XPXPXPXPXPXPXPXRTXPXPXPXP组（6周期XP）XPRT组(2XP/XRT/2XP)X:X:卡培他滨，卡培他滨，2000 mg/m2000 mg/m2 2/d,D1-14/d,D1-14P:P:顺铂，顺铂，60 mg/m60 mg/m2 2,D1,D1XRT:XRT:卡培他滨卡培他滨1650 mg/m1650 mg/m2 2/d/d，每日一次；同步，每日一次；同步5 5周周45Gy45Gy放疗放疗1.Lee J,J Clin Oncol 2011.2.2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.分层因素：疾病分期疾病分期手手术术类类型型（全全胃胃切切除除术术 V 胃胃次次全切除术）全切除术）主要研究终点：3年DFS D2根治术根治术胃腺癌患者胃腺癌患者 AJCC分期分期 IbIV(M0)（n=458）RARTIST:1.Lee J,J Clin Oncol 2011(2014年更新).2.2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.DFSOSD2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OSARTIST亚组分析：根据淋巴结状态分层 396 396例例淋巴结阳性淋巴结阳性的患者，两组的患者，两组3 3年年DFSDFS率有统计学差异（率有统计学差异（XPRTXPRT组组 7676 vs XPvs XP组组7272，p=0.04p=0.04）2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.ARTIST亚组分析：根据Lauren分型分层 163 163例例肠型肠型患者，两组患者，两组3 3年年DFSDFS率有统计学差异（率有统计学差异（XPRTXPRT组组 9494 vs XPvs XP组组8383，p=0.01p=0.01）2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.ARTIST解读：INT0116：D0或D1切除术后患者，术后辅助放化疗有助于改善生存期ARTIST：D2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OS计划中的亚组分析：放疗对于进行D2根治术且LN的患者有潜在的生存获益；不能排除放疗对于肠型胃癌有生存获益晚期胃癌的治疗一线二线三线晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）ToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗主要终点：主要终点：OSOS次要终点：次要终点：PFSPFS、TTPTTP、ORRORR、DCRDCR、DORDOR、QOLQOL、安全性、疼痛强度、止痛剂、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代使用剂量、体重变化、药代动力学动力学 3803例患者接受筛选810例 HER2-阳性*(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期 vs.转移性；胃癌 vs.胃食管结合部癌；可测量 vs.不可测量；ECOG PS 0-1 vs.2；卡培他滨 vs.5-FU*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.靶向治疗Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组时间(月)1.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析36时间(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据TAX V325:比较晚期胃癌患者DCF与CF一线治疗的国际多中心III期研究三药Shen L,et al.2012 ESMO Abstract 1970.DCF(n=221)多西他赛 60mg/m2 d1顺铂 60mgm2 d15-FU 600mg/m2/d 5dq3wCF(n=224)顺铂 75mg/m2 d15FU 600mg/m2/d 5dq3w 治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意晚期胃腺癌 (包括EGJ腺癌)既往未接受姑息治疗RN=445分层因素：可测量或可评估病灶肝脏累及(是/否)体重减轻5%(是/否)KPS80(是/否既往手术史(有/无)研究中心主要终点：TTP次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益V325 研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位*3-43-4级毒性包括：级毒性包括：8181的非血液学的非血液学毒性反应毒性反应7575的血液学毒性反应中的血液学毒性反应中3030伴有中性粒细胞减少性伴有中性粒细胞减少性发热发热例数总体缓解疾病进展时间(月)总生存期(月)3-4级毒性DCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性Moiseyenko VM,et al,2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2006;24:4991-4997.三药1.08060402000612182139151.00.80.60.40.20012243661830时间(月)时间(月)DCF(n=199)中位5.6个月CF(n=195)中位3.7个月P0.001DCF(n=199)中位9.2个月CF(n=195)中位8.6个月P=0.02PFSOSDCF：75mg/m2,d1 C:75mg/m2,d1 5FU:750mg/m2/d,d1-5CF:C:100mg/m2,d1 5FU:1g/m2/d,d1-5来自中国的数据：DCF一线治疗中国晚期胃癌患者较CF显著改善转归Shen L,et al.2012 ESMO Abstract 1970.三药DCF较CF显著提高客观缓解率(48.7%vs.33.9%;P=0.0244)1.00.80.60.40.20.006121824301.00.80.60.40.20.00612182430时间(月)时间(月)DCF(n=119)中位7.16个月CF(n=115)中位4.93个月P=0.0018DCF(n=119)中位10.15个月CF(n=115)中位8.48个月P=0.0985OSPFS晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）Cunningham D,et al.N Engl J Med 2008;358:36-46.REAL-2：ECF的改良主要主要终点：对终点：对卡培他滨和卡培他滨和5-FU5-FU、奥沙利铂和、奥沙利铂和DDPDDP进行非劣性比进行非劣性比较较表柔比星+顺铂+5-FU(ECF)表柔比星+顺铂+卡培他滨(ECX)表柔比星+奥沙利铂+5-FU (EOF)表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)随机化未经治疗的,胃癌-食管癌 或胃癌(n=1002)三药REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当EOX组的总生存明显高于ECF组Cunningham D,et al.N Engl J Med 2008;358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存三药1.00.80.60.40.20.001224361.00.80.60.40.20.00122436时间(月)时间(月)OSOS卡培他滨(n=480)中位10.9个月5-FU(n=484)中位9.6个月HR=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值1.23EOX(n=244)中位11.2个月ECF(n=263)中位9.9个月HR=0.8095%CI:0.66-0.97P=0.02晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）ML17032：XP vs.FP一线治疗晚期胃癌主要终点：主要终点：XPXP方案的无进展生存期方案的无进展生存期(PFS)(PFS)不亚于不亚于FPFP方案方案Kang YK,et al.Ann Oncol 2009;20:666-673.XP卡培他滨 2 000mg/m2/d分两次口服，D1-14 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1-5 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时n=156 n=160KPS 70%18-75 岁进展期/转移性胃癌(AGC)1 可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者R两药ML17032：XP vs.FP DFS/OSKang YK,et al.Ann Oncol 2009;20:666-673.OSXP(n=139)：中位10.7个月FP(n=137)：中位9.5个月HR=0.8995%CI:0.68-1.17非劣效性比较：P=0.0008246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 3201.00.80.60.40.20.0OS时间(月)26XP(n=139)：中位5.6个月FP(n=137)：中位5.0个月HR=0.8195%CI:0.63-1.05Vs.HR上限1.25,P=0.0008DFS时间(月)246810 12 14 16 18 20 22 2401.00.80.60.40.20.0DFS两药REAL-2&ML17032荟萃分析：卡培他滨显示生存获益Okines AFC,et al.Ann Oncol 2009;20:1529-1534.局部进展期0.400.600.801.001.201.40PS 0-1PS 2年龄 60岁年龄60岁转移性疾病HR总体疗效HR=0.87(95%CI:0.77-0.98)p=0.02卡培他滨更好5-FU更好卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13%两药局部晚期/转移性胃癌初治患者(N=298)随机分组Arm B顺铂 60 mg/m2 D8替吉奥40-60mg bid 21天 q 5 wArm A替吉奥 40-60 mg bid 28天 q 6 wKoizumi W,et al.Lancet Oncol 2008;9:215-221.SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗主要终点主要终点：OSOS次要终点次要终点：PFS,TTF,PFS,TTF,有效率有效率,安全性安全性两药SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率 (54%vs.31%,P=0.002)(54%vs.31%,P=0.002)替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%23%死亡死亡风险风险Koizumi W,et al.Lancet Oncol 2008;9:215-221.485406121824303642020406080100生存率(%)时间(月)替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.023%两药SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长PFS，降低进展风险替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%43%进展进展风险风险Koizumi W,et al.Lancet Oncol 2008;9:215-221.061218243036424854020406080100无进展生存率(%)时间(月)43%6.04.0替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.5795%CI:0.44-0.73P0.0001两药START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：主要终点：OSOS次要终点：次要终点：TTP,ORR,TTP,ORR,安全性安全性Y.H.Kim,et al.ASCO GI 2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者(n=639)PD替吉奥(40mg/m2)BID d1-14+多西他赛(40 mg/m2)d1每三周(n=316)PDR替吉奥连用28天，休14天(n=323)Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.两药START：主要终点-OS10080604020001224364860OS(%)时间(月)HR=0.83795%CI=0.711-0.985P=0.0319Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.D+S-1(n=314)S-1(n=321)1YS(%)51.743.72YS(%)22.918.93YS(%)13.09.0两药START：PFSYoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.PFS(%)D+S-1(n=314)：中位5.3个月S-1(n=321)：中位4.2个月时间(月)HR=0.76595%CI=0.653-0.898P=0.00110080604020001224364860两药START：可评估疾病亚组的OS&PFS(n=491)0122436486080402001006001224364860804020010060OS(%)D+S-1(n=242)：中位11.7个月S-1(n=249)：中位10.3个月时间(月)HR=0.90495%CI=0.751-1.068P=0.2849时间(月)D+S-1(n=242)：中位4.7个月S-1(n=249)：中位3.9个月HR=0.82295%CI=0.686-0.985P=0.0324OSPFSPFS(%)Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.两药START：不可评估疾病亚组的OS&PFS(n=144)Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.OS(%)D+S-1(n=72)：中位17.9个月S-1(n=72)：中位12.0个月时间(月)HR=0.64995%CI=0.461-0.914P=0.0127D+S-1(n=72)：中位8.4个月S-1(n=72)：中位5.6个月OSPFSPFS(%)0122436486080402006010001224364860804020060100时间(月)HR=0.61395%CI=0.435-0.802P=0.0045替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显两药中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究3737例患者至少完成例患者至少完成1 1个周期化疗个周期化疗累计共完成累计共完成211211个周期化疗个周期化疗中位治疗周期数为中位治疗周期数为6(36(314)14)中位随访时间为中位随访时间为1212个月个月(5(52424个月个月)李倩等.中国癌症杂志 2012;22(8):595-600.疗效结果N=37CR1(2.7%)PR12(40.5%)SD11(46.0%)PD3(10.8%)ORR43.2%DCR89.2%中位PFS(月)6.0中位OS(月)11.5小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线治疗晚期胃癌疗效令人满意，不良反应多为轻度，给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案2.557.51012.5150.00.20.40.60.81.005101520250.00.20.40.60.81.0时间(月)时间(月)PFSOS中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究*淋巴结或腹膜；*盆腔、肺、骨等李倩等.中国癌症杂志 2012;22(8):595-600.组织学证实的局部晚期不能手术、复发或转移的胃腺癌未接受过化疗或(新)辅助化疗结束超过6个月出现进展(应用卡培他滨或紫杉类药物需停药超过1年)未使用过多西他赛或S-1ECOG评分2分预期寿命3个月无吞咽困难、消化道梗阻、消化道活动性出血、穿孔等，口服化疗药物无禁忌；各重要脏器功能正无其他肿瘤或同时使用其他抗肿瘤药物多西他赛40mg/m2 d1 IV+替吉奥 80 mg/m2第114天 PO,q21d,N=40基线特征N=40中位年龄(岁)(范围)61.5(29-77)男/女(%)62.5/37.5ECOG PS 0/1/27.5/55.0/37.5原发肿瘤：未接受胃切除/胃切除(%)67.5/32.5疾病状态：新诊断/复发77.5/22.5组织学：分化差/中等/良好(%)62.5/35.0/2.5器官侵犯：1/2/3/局部晚期27.5/42.5/27.5/2.5转移部位：肝/腹膜腔*/其他*/残留胃癌55.0/70.0/4.0/7.5既往治疗：手术+辅助化疗/单纯手术/无(%)17.5/15.0/67.5低剂量多西他赛联合S-1一线治疗晚期胃癌：疗效、毒性及潜在的预测因素基线DPD水平与患者的手足毒性程度相关，与疗效无相关因素Cui Y,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2013;71(1):145-152.疗效结果N=37CR1PR25SD6PD6ORR42.6%DCR90.3中位PFS(月)6.0中位OS(月)13.0荟萃分析：与5FU相比，S1具有生存获益S-1为基础的方案比较5-FU为基础的方案，死亡风险下降130.511.5HR(95%CI)0.83(0.68,1.00)0.92(0.80,1.05)0.83(0.68,1.01)0.87(0.79,0.96)研究Boku 2009Ajani 2009FUse 2008总体权重(%)25.250.824.0100.0异质性检验：P=0.586；I2=0.0%总体疗效检测：P=0.007HRS-1组更好5-FU组更好Huang J,et al.Med Oncol 2011;28(4):1004-1011.晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）法国多中心III期临床研究:FFCD 03-07主要研究终点主要研究终点:第一次治疗失败时间第一次治疗失败时间(TTF1)(TTF1)次要终点次要终点n nPFS,OS(TTF PFS,OS(TTF 2 2)n n毒性毒性n nORR,QoLORR,QoLn nQLQC30 and STO-22QLQC30 and STO-22A:ECX直至疾病进展;FOLFIRI 二线治疗B:FOLFIRI 直至疾病进展;ECX 二线治疗从随机到1/进展 2/治疗干预 3/死亡ECX:D1=epirubicin 50 mg/m(15 min),cisplatin 60 mg/m(1 hr);D2-15:capecitabine 1 g/m x 2/day;D1=D21Cumulated dose of epirubicin 900 mg/m(max 18 cures)FOLFIRI:D1=ir