多发性骨髓瘤的治疗及PN的管理ppt课件.ppt

第三军医大学新第三军医大学新第三军医大学新第三军医大学新桥医院桥医院桥医院桥医院 全军血液病中心全军血液病中心全军血液病中心全军血液病中心孔佩艳孔佩艳孔佩艳孔佩艳2016.4.232016.4.232016.4.232016.4.23多多发性骨髓瘤的治性骨髓瘤的治疗与与PN的的处理理uu多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断uu多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗uu治疗方案的变迁治疗方案的变迁治疗方案的变迁治疗方案的变迁uu硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介uu规范化治疗规范化治疗规范化治疗规范化治疗-最大临床获益的保障最大临床获益的保障最大临床获益的保障最大临床获益的保障uu不良反应简介及不良反应简介及不良反应简介及不良反应简介及PNPN的处理的处理的处理的处理多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目，目前仍不可治愈前仍不可治愈3 3自然病程：具有进展性，且不断复发1.Painuly U,et al.Clinical Medicine Insights:Oncology 2013:7 53732.候健.中华血液杂志,2000;21:567-568无症状期无症状期症状期症状期MGUS或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复发复发难治性复发缓解平台期治疗治疗治疗27,500 新发病例(欧洲）70,000 欧洲每年患者19,000 年死亡率（欧洲）M蛋白（g/L)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。IL-6IL-6骨骨 髓髓基质细胞基质细胞前体前体前体前体细胞细胞细胞细胞理化因素理化因素遗传背景遗传背景抗原刺激抗原刺激病毒感染病毒感染浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞粘附因子粘附因子MMCMMCM蛋白蛋白单克隆性增生、浸润增生、浸润MMCMMC的增生和浸润的增生和浸润带来的临床表现带来的临床表现贫血：血：骨髓中正常骨髓中正常红细红细胞被骨髓瘤胞被骨髓瘤细细胞胞所取代，以及所取代，以及细细胞因子的抑制效胞因子的抑制效应应所引起。所引起。出血：出血：巨核巨核细细胞系胞系统统受抑。受抑。15%-30%15%-30%有出有出血血过过多或瘀斑。多或瘀斑。骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨髓瘤骨髓瘤细细胞向胞向外浸外浸润润,侵犯骨骼，侵犯骨骼，导导致骨痛。致骨痛。MMCMMC在骨内在骨内的沉的沉积积易易导导致病理性骨折。同致病理性骨折。同时时激活破骨激活破骨细细胞，胞，导导致溶骨病致溶骨病变变。神神经系系统症状症状:中枢神中枢神经经系系统统症状：症状：肿块肿块或骨碎片或骨碎片压压迫脊髓迫脊髓,高黏滞血症高黏滞血症;外周外周神神经经系系统统症状：感症状：感觉觉异常、麻木等异常、麻木等M M蛋白蛋白大量分泌带来的临床表现大量分泌带来的临床表现骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。淀粉淀粉淀粉淀粉样变样变性性性性 肾脏损肾脏损害害害害 高粘滞高粘滞高粘滞高粘滞综综合征合征合征合征 高高高高钙钙血症血症血症血症 反复感染反复感染反复感染反复感染主要临床表现主要临床表现CrabCrabHyperCalcemia（高钙血症）高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）肾功能损伤）Anemia（贫血）贫血）Bone Disease（骨疾病）骨疾病）骨髓瘤的诊断标准骨髓瘤的诊断标准骨髓瘤的诊断标准骨髓瘤的诊断标准(IMWG)(IMWG)标标 准准MGUS1,2SMM1症状性症状性MMM 蛋白 30g/L 30g/L血和/或阳性2BM克隆性浆细胞,%11.5 mg/L 或 ULN)R:肾功能不全(血清肌酐 2 mg/dL)A:贫血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常)B:骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)和和/或或uu多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断uu多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗uu治疗方案的变迁治疗方案的变迁治疗方案的变迁治疗方案的变迁uu硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介uu规范化治疗规范化治疗规范化治疗规范化治疗-最大临床获益的保障最大临床获益的保障最大临床获益的保障最大临床获益的保障uu不良反应简介及不良反应简介及不良反应简介及不良反应简介及PNPN的处理的处理的处理的处理Kumar SK,et al.Blood.2008;111:2516-25202005196019701980199020002010Melphalan-prednisone(MP)（美法仑+泼尼松）ASCT（自体干细胞移植）19621999199620032003沙利度胺硼替佐米（万珂）硼替佐米（万珂）来那度胺序贯ASCT多发性骨髓瘤治疗的里程碑多发性骨髓瘤治疗的里程碑初治患者初治患者传统化疗传统化疗的的CR率非常低率非常低研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞 采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%NoLancet 2006ASCT：显著提高：显著提高CR率、改善生存率、改善生存 HarousseauJL,AttalM，andAvet-LoiseauH.Blood,2009,114(15):3139新药诱导新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和治疗：进一步提高治疗反应率和CR率率Harousseau et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):148(Abstract P0.724)Oakervee et al.Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al.Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al.ASH 2006;abs 796 Popat et al.Blood 2005;106(Abstract 2554);Poster at ASH 2005 Wang et al.Blood 2005;106(Abstract 784);Presented at ASH 2005 Robert Z et al.Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006硼替佐米为基础的诱导硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的更高的CR率率Reduced-dose PADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%19%B Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD诱诱诱诱导导导导硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MMMM的疗效的疗效研究方案患者数ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OS months/3-yr OS,%VISTA1,2VMP344PR:71302417.656.4 monthsMP338PR:354138.443.1 monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6 monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45 monthsMM-015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANot reachMP154503.213N/ANot reach1.Mateos MV,et al.J Clin Oncol.2010;28(13):2259-2266.2.San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-917.3.Palumbo A,et al.J Clin Oncol.2010;28(34):5101-5109.4.Mateos MV,et al.Lancet Oncol.2010;11:934-941.5.Rajkumar SV,et al.J Clin Oncol.2008;26:21712177.6.Morgan GJ,et al.Blood 2011;118:12311238.7.Palumbo A,et al.Blood 2008;112:31073114.MM治治疗进入新篇章，患者入新篇章，患者5年生年生存率已达存率已达66%Bergsagel PL.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2014;34:199-203.ASCT和新药治疗和新药治疗使使MM患者的生存明显延长患者的生存明显延长Brenner et al;Blood 2008;111:2521-261.Niesvizky R,et al.Br J Haematol.2008;143(1):46-53.2.Harousseau,et al.Blood.2009;114(15):3139-463.Chanan-Khan,et al.J Clin Oncol.2010;28(15):2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解缓解的深度与长期疗效密切相关缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间（TTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标是获得长期生存的重要预测指标:缓解越深，至疾病进展时间（缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总）越长，预示总体生存越长体生存越长2015NCCN2015NCCN指南最多推荐的新药：指南最多推荐的新药：以硼替佐米为基础的治疗方案是以硼替佐米为基础的治疗方案是MMMM治疗的一线选择治疗的一线选择NCCN Guidelines version 2.2014.Multiple Myeloma初治移植候选患者治疗方案：初治移植候选患者治疗方案：硼替佐米/地塞米松（VD）（1类）硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）（1类）硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（VRD）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）（1类）初治非移植候选患者治疗方案：初治非移植候选患者治疗方案：硼替佐米/地塞米松（VD）硼替佐米/马法兰/泼尼松（VMP）（1类）挽救治疗：挽救治疗：硼替佐米（V）（1类）硼替佐米/地塞米松（VD）硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（VRD）硼替佐米/脂质体阿霉素/地塞米松（B+PLD）（1类）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）硼替佐米/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（VTD-PACE）维持治疗：维持治疗：硼替佐米（V）硼替佐米是硼替佐米是2015 NCCN新版指南中新版指南中在在MM各治疗阶段各治疗阶段推荐次数最多推荐次数最多的药的药物或治疗方案物或治疗方案2.2014CRESTCREST研究提示：研究提示：1.3mg/m1.3mg/m2 2剂量治疗的患者长期获益剂量治疗的患者长期获益更大更大1.Jagannath S,et al.Br J Haematol.2004;127:165-172 2.Jagannath S,et al.Br J Haematol.2008;143:537540时间（月）1.31.3mg/mmg/m2 2 1.01.0mg/mmg/m2 2 中位中位TTPTTP1 1，月月11.011.07.07.05 5年年生存率生存率2 2，%45453232中位中位OSOS2 2，月月60.060.026.826.8vs.OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100 100 200 300 400 500 600 7000 12 24 36 48 60 721.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.3mg/m2(n=26)1.0mg/m2(n=28)无进展患者比例时间（天）1.3mg/m21.0mg/m2总生存率1.3mg/m2剂量组患者疾病进展缓慢，剂量组患者疾病进展缓慢，5年存活率更高，年存活率更高，总生存期更长总生存期更长接受中位累积剂量接受中位累积剂量39mg/m39mg/m2 2的患者较的患者较39mg/m39mg/m2 2患者患者OSOS更长更长(中位中位OSOS分别分别是是66.3VS 46.266.3VS 46.2个月个月)界标时间点开始的中位OS66.3个月46.2个月天1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累积剂量39 mg/m239 mg/m2HR 0.533;P0.0001（似然比检验）MP 43.1个月OSMateos et al.ASH 2013(Abstract 1968),poster presentationhttp:/ 8个疗程以上个疗程以上81.VMP方案，疗程1-4，万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1疗程（相当于第1,4,8,11天，3周1疗程方案8个疗程），马法兰9 mg/m2 和泼尼松60 mg/m2：第1-4天。疗程5-9，万珂1.3 mg/m2 IV：1,8,22,29天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2：第1-4天2.VMP方案，疗程1-9，万珂1.3 mg/m2 IV：第1,8,15,22天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2第1-4天3.万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程4.万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程诱导治疗。万珂1.3 mg/m2IV：第1,8,15,22天，5周1疗程，3个疗程维持治疗5.万珂1.0或1.3 mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，最多应用8个疗程54321疗程1.San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-17.2.Bringhen S,et al.Blood.2010;116:4745-4753.3.Richardson PG,et al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617.4.Richardson PG,et al.N Engl J Med.2005;352:2487-98.5.Jagannath S,et al.Br J Haematol.2004;127:165-172uu多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤疾病简介与诊断uu多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗uu治疗方案的变迁治疗方案的变迁治疗方案的变迁治疗方案的变迁uu硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介uu规范化治疗规范化治疗规范化治疗规范化治疗-最大临床获益的保障最大临床获益的保障最大临床获益的保障最大临床获益的保障uu不良反应简介及不良反应简介及不良反应简介及不良反应简介及PNPN的处理的处理的处理的处理75%75%的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病变变变变约1%20%多发性骨髓瘤（MM）患者诊断时（基线）存在外周神经病变（PN）治疗过程中高达75%的患者曾经历不同程度的PNRichardsonPG,etal.Leukemia.2012;26(4):595-608.MM患者发生PN的患者多发性骨髓瘤外周神经病变（多发性骨髓瘤外周神经病变（多发性骨髓瘤外周神经病变（多发性骨髓瘤外周神经病变（MMPNMMPN）的两大）的两大）的两大）的两大主要发病原因主要发病原因主要发病原因主要发病原因PN指任何形式的外周神经损伤、炎症或变性，临床出现感觉神经、运动神经、自主神经损伤的症状或体征1。2 21.DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11(11):1086-95.2.中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.原发疾病相关原发疾病相关PN由于骨髓瘤疾病本身所导致的PN2药物治疗药物治疗相关相关PN化疗药物治疗相关的PN2药物治疗相关药物治疗相关药物治疗相关药物治疗相关PNPN是是是是MMPNMMPN的主要影响的主要影响的主要影响的主要影响因素因素因素因素1.MorawskaM,etal.HematolOncol.2014Nov14.doi:10.1002/hon.2149.Epubaheadofprint2.DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.3.RichardsonPG,etal.Leukemia.2012;26(4):595-608.药物治疗相关PN的发生率较高，如：TiPN的发生率为25%75%BiPN的发生率为40%60%长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10%24%沙利度胺与硼替佐米诱发沙利度胺与硼替佐米诱发沙利度胺与硼替佐米诱发沙利度胺与硼替佐米诱发PNPN的潜在靶的潜在靶的潜在靶的潜在靶点点点点沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点包括小纤维，传入感觉神经，背根神经节，传出运动神经。DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11(11):1086-95.硼替佐米积累在背根神经节细胞质中硼替佐米积累在背根神经节细胞质中而继发神经功能障碍而继发神经功能障碍从BiPN小鼠模型研究发现，硼替佐米积累在背根神经节细胞质中，进而诱导线粒体和内质网损伤，并可能损伤背根神经节卫星细胞营养支持作用，而发生继发神经功能障碍。也可能在用药过程中由于短时间大量的信号通路阻断造成的退行性病变，蛋白酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的异常连接，也可导致PN发生。CavalettiG,etal.ExpNeurol.2007;204(1):317-25.基线存在基线存在基线存在基线存在PNPN是导致是导致是导致是导致BiPNBiPN发生的主要危发生的主要危发生的主要危发生的主要危险因素险因素险因素险因素DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.硼替佐米治疗相关硼替佐米治疗相关PN（BiPN）主要与基线时是否存在）主要与基线时是否存在PN有有关，关，患者年龄、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未显示出患者年龄、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未显示出对对BiPN发发生生率的影响率的影响。BiPN相关危险因素多变量分析SNPSNP位点位点变异与异与BiPNBiPN发生有关生有关信号传导通路，包括NF-B通路、凋亡通路、炎症因子通路及DNA损伤通路等，基因的单核苷酸多态性（SNP）位点变异与BiPN发生有关。VangstedA,etal.EurJHaematol.2012;88(2):93-117.法国骨髓瘤工作组法国骨髓瘤工作组法国骨髓瘤工作组法国骨髓瘤工作组研究结果进一步证明研究结果进一步证明研究结果进一步证明研究结果进一步证明SNPSNP与与与与BiPNBiPN相关相关相关相关法国骨髓瘤工作组IFM2005-01临床试验中鉴定并在HOVON-65/GMMG-HD4验证的细胞色素P450c17，7-羟化酶（CYP17A1）的SNP状态也与BiPN密切相关。CorthalsSL,etal.Haematologica.2011Nov;96(11):1728-32.年龄可能与沙利度胺治疗相关PN（TiPN）的发生相关。65岁及以上患者也许较岁及以上患者也许较65岁以下患者岁以下患者TiPN发生发生率更高。率更高。TiPN的影响因素尚不明确的影响因素尚不明确BarlogieB,etal.NEnglJMed.2006;354(10):1021-30.B Bi i相关相关相关相关PNPN发生率发生率发生率发生率与与与与药物剂量药物剂量药物剂量药物剂量密切相关密切相关密切相关密切相关1.MoreauP,etal.Blood.2011;118(22):5752-8.2.FaconT,etal.Lancet.2007;370(9594):1209-18.3.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.P=0.03VD：硼替佐米1.3mg/m2，静脉注射VTD：硼替佐米1mg/m2，静脉注射BiPN症状通常在4或5个疗程（累积剂量约26mg/）后出现，8个疗程后（累积剂量42mg/）PN症状一般不会随着剂量增加而继续加重。BiPN常在常在4或或5个疗程后出现，个疗程后出现，8个疗程后达个疗程后达到平台期到平台期RichardsonPG,etal.BrJHaematol.2009;144(6):895-903.T Ti i相关相关相关相关PNPN发生率发生率发生率发生率与疗程密切相关与疗程密切相关与疗程密切相关与疗程密切相关发生率（%）无数据无数据1.MoreauP,etal.Blood.2011;118(22):5752-8.2.FaconT,etal.Lancet.2007;370(9594):1209-18.3.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.沙利度胺沙利度胺：初始剂量200mg/d，口服TiPNTiPN的发生率和严重程度呈剂量累积的发生率和严重程度呈剂量累积的发生率和严重程度呈剂量累积的发生率和严重程度呈剂量累积效应效应效应效应1.MileshkinL,etal.JClinOncol.2006;24(27):4507-14.2.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.TiPN发生率和严重程度呈剂量累积效应，沙利度胺200mg/d使用约14周（累积剂量低于20g）即可出现TiPN，长期用药PN将逐渐加重。VISTAVISTA研究：多数研究：多数研究：多数研究：多数BiPNBiPN具可逆性，具可逆性，具可逆性，具可逆性，60%BiPN60%BiPN在降低剂量或停药后中位时间在降低剂量或停药后中位时间在降低剂量或停药后中位时间在降低剂量或停药后中位时间5.75.7个月症状消个月症状消个月症状消个月症状消失或缓解至基线水平失或缓解至基线水平失或缓解至基线水平失或缓解至基线水平DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.多数BiPN患者在降低剂量或停药后具有可逆性60%BiPN患者：在降低剂量或停药后中位时间5.7个月症状完全消失或缓解至基线水平79%BiPN患者：在降低剂量或停药后中位时间1.9个月至少改善一个等级病史及症状体征病史及症状体征四肢末端感觉异常、麻木、烧灼感等，症状通常较温和，但少数情况下可致残。神经根受压时可表现为不同程度的根性疼痛。MM治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛、震颤或远端肌肉无力。自主神经也称植物神经（交感、副交感神经），分布在全身各器官，自主神经病变表现包括：体温调节和出汗异常；消化系统症状：消化系统症状：便秘、肠梗阻等便秘、肠梗阻等；泌尿生殖系统症状：排尿障碍、尿潴留等；心血管系统症状心血管系统症状：直立性低血压、晕厥、直立性低血压、晕厥、心衰、肺水肿等心衰、肺水肿等。详细询问病史，对骨髓瘤的发病情况、病程，是否存在MM本身所致PN以及伴随其他疾病如糖尿病等情况。感觉神经病变感觉神经病变运动神经病变运动神经病变自主神经病变自主神经病变中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.根据根据PN分级标准进行严重程度分级分级标准进行严重程度分级分级12345感觉神经病变无症状，深腱反射丧失或感觉异常中度症状，工具性日常生活活动受限症状严重，日常生活自理受限危及生命，紧急处理死亡运动神经病变无症状，仅临床或诊断观测，不干预中度症状，工具性日常生活活动受限症状严重，日常生活自理受限，辅助设备危及生命，紧急处理死亡神经痛轻度痛中度痛，工具性日常生活活动受限严重痛，日常生活自理受限NCI-CTC AE 4.0NCI-CTC AE 4.0版本版本周周围围神神经经病病变变的分的分级级美国国立癌症研究所常见不良事件标准（NationalCancerInstitutesCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，NCI-CT-CAE）4.0版本给出了PN最新分级标准，对PN程度进行分级。中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.PNPN的的诊断断标准准1 1明确的明确的MMMM病史病史2 2诊诊断骨髓瘤断骨髓瘤疾病疾病时时或或药药物治物治疗疗中及之后出中及之后出现现相关相关临临床症状和体征床症状和体征3 3以下以下神经系统神经系统检查检查的的4个方面中任何个方面中任何1项或项或1项以上异常：项以上异常：感觉神经检查（痛觉、温度觉、触觉、振动觉等）运动神经检查（肌力、踝反射、桡反射等）自主神经相关检查（发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等）神经电生理检查中NCV有1项或1项以上减慢中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.预防是药源性预防是药源性PN最有效的策略最有效的策略目前已在临床应用于治疗MM相关PN的预防措施包括：补充维生素（B1、B6、B12、叶酸、维生素E等复合物）补充镁增加膳食钾摄入量营养补充剂（鱼油，-3脂肪酸，月见草油，亚麻种子油等）应用阿米福汀（氨磷汀）加强足部、双下肢、上肢及手部护理等调整药物剂量、给药时间及给药方式中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.2015MMPN2015MMPN诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识对沙利度胺剂量调整的推荐对沙利度胺剂量调整的推荐对沙利度胺剂量调整的推荐对沙利度胺剂量调整的推荐中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.TiPN若不及时调整剂量或停药，会使症状加重且不可逆。外周外周神经神经病变症状和体征的严重病变症状和体征的严重程程度度用法用量调整用法用量调整 1级PN不伴神经性疼痛时无需调整剂量1级PN伴有疼痛或者2级PN减少50%剂量或暂停使用，至PN恢复1级或消失后再使用，剂量减至原来的50%2级PN伴有神经性疼痛或者3级PN停止使用，至PN恢复1级或消失后再使用，剂量减至原来的50%4级PN停止本品的治疗2015MMPN2015MMPN诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.提高硼替佐米耐受性提高硼替佐米耐受性的策略的策略调整用药频率调整用药剂量 调整给药时间 调整给药方式万珂说明书推荐对万珂说明书推荐对PN应首先调整剂量应首先调整剂量BiPN具有剂量依赖性并多数可逆，可严格遵照药物说明书中的剂量调整方案改变硼替佐米用药频率或用药剂量，使PN发生率和严重程度下降。外周外周神经神经病变症状和体征的严重程度病变症状和体征的严重程度*用法用量调整用法用量调整 1级（无症状；感觉异常或者深肌腱反射丧失），不伴有疼痛或者功能丧失不改变1级伴有疼痛或者2级（中度症状；工具性日常活动（IADL）受限）*剂量降至1.0mg/m2或将本品的治疗方案改为1.3mg/m2每周1次2级伴有疼痛或者3级（重度症状；自理性日常活动（ADL）受限*）暂停本品的治疗直至毒性症状缓解后恢复本品的治疗，剂量降至0.7mg/m2，每周注射1次4级（导致危及生命；出现需紧急干预的指征）停止本品的治疗。硼替佐米相关神硼替佐米相关神经经痛或外周感痛或外周感觉觉及运及运动动神神经经病病变剂变剂量量调调整指南整指南*根据NCI常见毒性标准CTCAEv4.0分级；*工具性日常活动IADL：系指做饭、购买杂物或衣物、打电话、理财等；*自理性ADL：系指洗澡、穿衣和脱衣、自己吃饭、如厕、服药且无需卧床。万珂说明书第5版调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差异异异异Bringhenetal.Blood2010;116:4745-4753GIMEMA研究纳入58个意大利研究中心的511例患者(65岁)接受硼替佐米每周1次或每周2次，结果表明每周1次和每周2次的PFS和OS无显著差异。调整硼替佐米用药频率可降低调整硼替佐米用药频率可降低PN的发生率的发生率及严重程度及严重程度Bringhenetal.Blood2010;116:4745-4753GIMEMA研究结果表明，每周1次硼替佐米能够显著降低PN发生率（P0.001）以及严重程度（P0.001）。*采用地塞米松伴随用药方案（方案1）较其他方案如地塞米松每周一次（方案2）相比，可降低3级PN发病率。调整地塞米松为伴随用药方案，可降低调整地塞米松为伴随用药方案，可降低PN发生率发生率1.DimopoulosMA,etal.Haematologica.2013Aug;98(8):1264-72.2.KumarS,etal.Blood.2012May10;119(19):4375-82.给药时间第1天第2天第4天第5天第8天第9天第11天第12天给药时间第1天第4天第8天第11天给药时间第1天第8天第15天给药时间第1天第4天第8天第11天硼替佐硼替佐米米硼替佐硼替佐米米地塞米松地塞米松（伴随用药方（伴随用药方案）案）地塞地塞米松米松方案方案1方案方案23级级PN发生率发生率（%）PN的治疗建议的治疗建议原发病治原发病治疗疗对于MM导致的PN，关键在于对原发病的控制。神经神经保护保护剂治剂治疗疗及时使用神经保护剂能够尽可能修复神经病理变化，减轻PN损伤程度。供选择药物包括：B族维生素（B1、B6、B12、甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸）神经妥乐平、神经生长因子、神经节苷脂等促进神经修复药物谷胱甘肽抗氧化剂（-硫辛酸）等对症对症治疗治疗治疗治疗疼痛疼痛症状症状对于神经疼痛的处理，在神经保护剂治疗的基础上，建议采用以下顺序治疗：一线用药：抗惊厥药卡马西平或普瑞巴林，三环类抗忧郁药物如阿米替林或丙米嗪等；二线用药：盐酸曲马多或阿片类止痛药物，对于急性重度疼痛者也可作为一线用药；三线用药：抗癫痫药或氯胺酮，特殊情况下也可作为二线用药。中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.总总 结结nMM治疗目标治疗目标是追求更深缓解，未来是追求更深缓解，未来MM可能实现可能实现治愈治愈n硼替佐米为基础的治疗方案对移植及非移植患者硼替佐米为基础的治疗方案对移植及非移植患者均能达到均能达到更深缓解更深缓解n硼替佐米更长硼替佐米更长疗程疗程/更高更高累计剂量累计剂量可获得更大获益，可获得更大获益，延长生存时间延长生存时间n中、高危患者应推荐以硼替佐米为基础的中、高危患者应推荐以硼替佐米为基础的维持治维持治疗疗方案方案n硼替佐米治疗硼替佐米治疗耐受性良好耐受性良好，不良反应可预见、可，不良反应可预见、可控制控制预防是药源性PNPN最有效的措施，调整药物剂量、给药时间及给药方式是目前降低药物治疗相关PNPN的发生率及严重程度的最好方法n应当重视应当重视神经病变神经病变的诊治，进一步提高老年患者的诊治，进一步提高老年患者的治疗效果的治疗效果