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微生物菌群与抗肿瘤药物疗效及不良反应相关性研究进展.pdf
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1、协 和 医 学 杂 志 ,基金项目:中央高水平医院临床科研专项()引用本文:王娜,韩晓红 微生物菌群与抗肿瘤药物疗效及不良反应相关性研究进展 协和医学杂志,():专家论坛微生物菌群与抗肿瘤药物疗效及不良反应相关性研究进展王 娜,韩晓红,中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心 国家药监局药物临床研究与评价重点实验室创新药物临床 北京市重点实验室疑难重症及罕见病国家重点实验室,北京 通信作者:韩晓红,:【摘要】抗肿瘤药物不断推陈出新,但药物响应率有限及药物不良反应问题严重限制了其临床应用。近年来,“药物微生物组学”概念兴起,越来越多的研究表明,人体微生物菌群在抗肿瘤药物治疗中发挥重要作用。本文
2、从化疗药物、分子靶向药物、免疫治疗药物三方面综述微生物菌群与抗肿瘤药物的相互作用,机制涉及免疫调节、激素水平调节、代谢物水平调节、药物生物转化及跨膜转运调节等,并对可改善抗肿瘤药物疗效及不良反应的微生物菌群调控策略进行概述,以期为临床抗肿瘤药物个体化治疗提供参考。【关键词】药物微生物组学;微生物菌群;抗肿瘤药物;药物疗效;药物不良反应【中图分类号】;【文献标志码】【文章编号】():,:,:【】,“”,【】;:(),():微生物菌群与抗肿瘤药物疗效及不良反应相关性研究进展 年癌症统计报告显示,全球新增确诊癌症病例约 万,癌症死亡病例约 万,其中我国癌症死亡人数约 万,位居全球第一。近 年来,抗肿
3、瘤药物发展迅速,从化疗药物到各类新型抗肿瘤药物,包括分子靶向药物和免疫治疗药物层出不穷,然而抗肿瘤药物响应率仍然有限,获得性耐药频发及不良反应问题严重限制了其临床应用。随着高通量测序和其他“组学”的发展,“药物微生物组学”概念兴起,同时越来越多的研究表明人体微生物菌群,特别是肠道菌群在抗肿瘤药物疗效中发挥重要作用。本文就微生物菌群与化疗药物、分子靶向药物、免疫治疗药物的疗效及不良反应相关性研究进行综述,以期为临床抗肿瘤药物个体化治疗提供参考。微生物菌群对化疗药物疗效及不良反应的影响 根据微生物菌群调节化疗药物疗效的机制,等将其调节作用归纳为菌群转运()、免疫调节()、菌群代谢物()、药物代谢酶
4、()及菌群多样性降低(),即“”框架。微生物菌群与化疗药物相互作用机制亦可概括为免疫调节、激素水平调节、代谢物水平调节、药物生物转化及跨膜转运调节(表)。调节机体免疫应答影响化疗药物疗效及不良反应 年,及 提出肠道微生物菌群通过调节宿主免疫系统,影响抗肿瘤药物疗效。研究发现,环磷酰胺可促进部分肠道革兰阳性菌(约氏乳杆菌、海氏肠球菌)向次级淋巴器官转移,增加肿瘤内细胞毒性 细胞 调节性 细胞比例,同时革兰阴性杆菌肠道巴恩斯氏菌可促进 细胞肿瘤浸润,从而增强环磷酰胺疗效。等也发现肠道菌群如粪球菌属、及瘤胃球菌属可引起乳腺癌患者外周血及肿瘤组织中 细胞水平升高,从而增强环磷酰胺、顺铂、卡铂药物疗效。
5、微生物菌群可通过调节机体固有免疫参与化疗药物耐药途径,导致药物疗效降低。样受体(表 微生物菌群对化疗药物疗效及不良反应的影响及其作用机制机制分类微生物菌群化疗药物微生物菌群影响药物疗效及不良反应免疫调节约氏乳杆菌、海氏肠球菌环磷酰胺增加肿瘤内细胞毒性 细胞 调节性 细胞比例,增强疗效肠道巴恩斯氏菌环磷酰胺促进 细胞肿瘤浸润,增强疗效粪球菌属、及瘤胃球菌属环磷酰胺、顺铂、卡铂诱导 细胞水平升高,增强疗效具核梭杆菌奥沙利铂、激活 通路,导致机体耐药大肠杆菌、嗜黏蛋白阿克曼菌等吉西他滨、伊立替康、奥沙利铂激活 信号通路,导致黏膜炎不良反应鼠李糖乳酸杆菌、奥沙利铂恢复厚壁菌门 拟杆菌门丰度比,缓解黏膜
6、炎不良反应激素水平调节大肠杆菌降低宿主糖皮质激素水平,加剧黏膜炎不良反应瘤胃球菌属、拟杆菌属比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙将雄激素前体转化为活性雄激素,降低雄激素剥夺疗法疗效代谢水平调节丁酸盐产生菌、吉西他滨、奥沙利铂促进肿瘤细胞凋亡,增强疗效丁酸梭状芽孢杆菌顺铂、吉西他滨上调丁酸盐产生菌丰度,缓解肠道黏膜炎不良反应药物生物转化及跨膜转运调节大肠杆菌通过核糖核苷酸代谢途径及细菌维生素 和 作用,增强疗效葡萄糖醛酸酶产生菌伊立替康将 代谢为,导致肠道损伤不良反应引起索利夫定与 间药物相互作用,导致严重不良反应植生拉乌尔菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌多柔比星促进药物代谢,减少不良反应假单胞菌甲氨蝶呤产生
7、羧肽酶 促进药物代谢,减少不良反应:样受体;:髓样分化因子;:核因子;:氟尿嘧啶;:葡萄糖醛酸苷;:乙基羟基喜树碱协 和 医 学 杂 志 ,)髓样分化因子 (,)核因子 (,)是具核梭杆菌感染的固有免疫信号通路,该通路激活可促进自噬相关蛋白表达,上调凋亡抑制蛋白 (,),导致结直肠癌(,)患者对奥沙利铂及 氟尿嘧啶(,)产生耐药性,提示肿瘤组织中具核梭杆菌丰度可能是预测 耐药及患者预后的方法之一。微生物菌群激活机体固有免疫不仅参与化疗药物耐药途径,还与化疗药物诱导的黏膜炎不良反应相关。固有免疫细胞表达的 及 样受体识别病原体相关模式分子可进一步激活 信号通路,导致肿瘤坏死因子(,)、白细胞介素
8、(,)和 上调引起黏膜损伤。多柔比星引起细菌内毒素水平升高,吉西他滨诱导肠道中大肠杆菌及嗜黏蛋白阿克曼菌丰度上升,、伊立替康、奥沙利铂也可导致肠道菌群紊乱,涉及双歧杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼菌等 个菌属,从而激活 信号通路导致肠道损伤不良反应。调节机体激素水平影响化疗药物不良反应研究显示,接受雄激素轴靶向治疗(比卡鲁胺、恩杂鲁胺或阿比特龙)的前列腺癌患者肠道中,能够进行类固醇激素生物合成的细菌丰度更高,等也证实与激素敏感性前列腺癌患者相比,去势抵抗性前列腺癌患者肠道中瘤胃球菌属及拟杆菌属丰度较高,其可将雄激素前体转化为活性雄激素,降低雄激素剥夺疗法的疗效。糖皮质激素通过促进膜联蛋白、的合成等发挥抗
9、炎作用,而研究发现小鼠肠道中大肠杆菌可降低宿主糖皮质激素水平,阻断糖皮质激素受体,加剧 化疗诱导的黏膜炎。调节机体代谢水平影响化疗药物疗效及不良反应肠道菌群可代谢产生短链脂肪酸,包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等,其中丁酸盐具有抗炎、调节黏膜免疫 微生物群落及抑制多种致癌信号通路等功能。在抗癌活性方面,丁酸盐联合、吉西他滨、奥沙利铂,通过抑制 蛋白偶联受体 蛋白激酶 信号通路、促进 诱导的 细胞活化通路等机制,促进肿瘤细胞凋亡、降低小鼠肿瘤负荷。同时,与对奥沙利铂无应答的肿瘤患者相比,应答者血浆丁酸盐水平更高,提示丁酸盐可增强化疗药物药效。在缓解化疗药物不良反应方面,丁酸梭状芽孢杆菌可促进双歧杆菌、
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