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锶的成骨机制及富锶食品的研发现状.pdf
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1、现代食品科技 Modern Food Science and Technology 2023,Vol.39,No.9 380 锶的成骨机制及富锶食品的研发现状 席雪瑶,高亚男,王加启,郑楠*(中国农业科学院北京畜牧兽医研究所,农业农村部奶及奶制品质量安全控制重点实验室,农业农村部奶产品质量安全风险评估实验室,北京 100193)摘要:锶是人体必需的一种微量元素,广泛分布于人体组织内,骨骼是其最大的“储存库”,约 99%的锶都以离子形式存在于其中。锶可从多方面对骨骼健康产生广泛而深远的影响,在临床上药物雷奈酸锶可以通过影响骨代谢从而为骨骼健康保驾护航已成为一种共识,但其是一种人工合成化学品,安全
2、性远不如天然锶盐类,故而研发富锶食品从而使人们通过日常膳食途径就可以达到呵护骨健康的目的正在逐渐成为研究热点。该研究就常见骨科疾病的发病类型、锶对骨代谢的作用机制及食品型锶制品的现状及开发进行综述,重点探讨了锶可同时调节成骨细胞和破骨细胞的双重成骨机制以及富锶食品现状,为锶在骨科疾病上的应用及富锶食品更好的开发提供理论依据。关键词:锶;骨科疾病;成骨机制;双重作用;富锶食品 文章编号:1673-9078(2023)09-380-392 DOI:10.13982/j.mfst.1673-9078.2023.9.1209 Osteogenic Mechanism of Action of Stro
3、ntium and Research and Development Status of Strontium-rich Foods XI Xueyao,GAO Yanan,WANG Jiaqi,ZHENG Nan*(Institute of Animal Sciences of Chinese Academy of Agricultural Sciences,Key Laboratory of Quality and Safety Control of Milk and Dairy Products,Laboratory of Milk Product Quality and Safety R
4、isk Assessment,the Ministry of Agriculture and Rural Affairs,Beijing 100193,China)Abstract:Strontium is an essential trace element widely distributed in human tissues,with bone being its largest reservoir,in which approximately 99%of strontium is present in the ionic form.Strontium has a considerabl
5、e impact on bone health,and hence there is wide research consensus that the clinical drug strontium ranelate can protect bone health by influencing bone metabolism.However,as it is a synthetic chemical that is less safe than natural strontium salts,the development of strontium-rich foods which will
6、aid individuals to care for their bone health through their daily dietary routine,has garnered increasing research attention.This paper reviews the types of common orthopedic diseases,the mechanism of action of strontium on bone metabolism,and the current status and development of food-based stronti
7、um products,focusing on the dual osteogenic mechanism of strontium regulating both osteoblasts and osteoclasts and the current situation of strontium-rich foods.The findings of this study providea theoretical basis for the application of strontium in orthopedic diseases and the improved development
8、of strontium-rich foods.Key words:strontium;orthopedic disease;osteogenesis mechanism;dual action;strontium-rich food 引文格式:席雪瑶,高亚男,王加启,等.锶的成骨机制及富锶食品的研发现状J.现代食品科技,2023,39(9):380-392 XI Xueyao,GAO Yanan,WANG Jiaqi,et al.Osteogenic mechanism of action of strontium and research and development status of
9、 strontium-rich foods J.Modern Food Science and Technology,2023,39(9):380-392 收稿日期:2022-09-23 基金项目:财政部和农业农村部国家现代农业产业技术体系资助(CARS36);中国农业科学院科技创新工程(ASTIP-IAS12)作者简介:席雪瑶(1998-),女,硕士研究生,研究方向:奶产品营养功能评价,E-mail: 通讯作者:郑楠(1980-),女,博士,研究员,研究方向:牛奶营养品质,E-mail: 国家卫健委 2018 年发布的 中国居民骨质疏松症流行病学调查报告显示,我国低骨量人群庞大,4049 岁
10、人群低骨量率达到 34.0%,50 岁以上人群低骨量率为57.4%,针对骨质流失问题,在 2021 年 1 月 和 2 月分别召开的世界神经外科学会联合会(WFNS)脊柱委员会会议上均达成这样的共识,即口服钙(Calcium,Ca)是预防骨质流失的有力干预措施1。现代食品科技 Modern Food Science and Technology 2023,Vol.39,No.9 381 Ca 能够影响骨骼健康是广为人知的,但是锶(Strontium,Sr)作为一种同样重要的元素,其对骨骼健康的重要性却一直未被充分认识。现有研究已证实 Sr 和 Ca 具有高度相似性,故 Sr 在各种细胞内过程中
11、常常可以取代 Ca2。Sr 在人体内以 Sr 离子形式存在,含量约 320 g,99%存在人体硬组织如骨骼中,在人体内质量分数不低于0.05%,为人体的必需元素3,4。已有研究证实 Sr 具有双重成骨作用,即同时具有刺激成骨细胞和抑制破骨细胞活性的成骨潜力5。除此以外,近年来的研究还表明 Sr 还在抗炎、抗菌、抗癌、镇痛等方面具有活性效果。20世纪70 年代的报道显示有研究者将Sr的毒性定义为主要的关注点,结果显示 Sr 摄入过量可能导致低血钙症和佝偻病的发生6,7,但 Sr 作为一种对人体的健康功效具有深远意义的微量元素其每日摄入是不可或缺的,然而当前我国对 Sr 的限量摄入标准尚不明确,那
12、么在 Sr 的摄入方面要达到安全性好、副作用小的目的无疑是通过饮食这一途径,含锶食品在日常生活中较含锶药物具有接触频率更高,原料更易获得的优点。根据美国地质调查局(USGS)的数据显示,全球 Sr 已探明储量最少在 6 230 万 t 以上,其中中国的产量排名位于全球前三,这表明我国拥有较为丰富的 Sr 资源,富锶产品的研发极具前景。本文将对高发骨科疾病进行简介,聚焦 Sr 于骨骼的作用机制以及富锶食品的研发现状进行综述,以期为未来向民众科普锶于骨骼的健康知识,富锶食品的研发以及应用提供更多参考依据。1 常见骨科疾病发病类型 在门诊患者中,骨科损伤很常见8,骨科疾病如骨关节炎、骨肿瘤、骨质疏松
13、症、慢性炎症等不仅会导致运动障碍、其他软组织和器官失去保护或造血功能障碍、影响矿物质稳态,甚至还会使其他功能发生失调9,这对人体健康的影响是巨大的。对此,国内外对常见高发骨科疾病做了大量的研究。1.1 关节炎 关节炎(Arthritis)是一种以炎性滑膜炎为主的系统性疾病,常伴有关节疼痛、肿胀僵硬、活动受限等症状,其患病率随着年龄的增加而增加,严重影响患者的健康和日常生活10,11。常见关节炎包括骨关节炎(Osteoarthritis,OA)、类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)、银屑病关节炎(Psoriatic Arthritis,PsA)和强直性脊柱炎(Anky
14、losing Spondylitis,AS)12,13,其中骨关节炎(OA)是各种肌肉骨骼疾病中最常见的膝关节疾病14,多发于髋、膝等关节,会为患者带来巨大的疾病负担,目前已成为全球排名第二位的致残疾病15,也是成人致残的主要原因之一16-18。软骨细胞自噬功能障碍常被认为是骨关节炎中软骨降解的关键发病机理19,但因骨关节炎病理机制复杂,其发病机制尚不完全清楚,一般认为与衰老、肥胖、创伤和机械负荷等常见风险因素相关。一项 2020 年公布的流行病学结果提示,目前我国65 岁人群关节炎整体发病率已达到惊人的 8.1%,且随着人口结构的转变,老龄化的增加,患病人数很可能呈现出继续增加的趋势20。1
15、.2 骨肿瘤 骨肿瘤(Bone Tumours)是发生于骨骼或其附属组织(血管、神经、骨髓等)中的一种肿瘤。骨肿瘤有良性,恶性之分,良性骨肿瘤容易治愈,预后良好,恶性骨肿瘤发展迅速,预后不佳,死亡率高21。已知的恶性骨肿瘤包括骨肉瘤(Osteosarcoma,OS)、尤文肉瘤(Ewing Sarcoma,ES)、软骨肉瘤(Chondrosarcoma)和脊索瘤(Chordoma)等22。需要引起注意的是,原发性恶性骨肿瘤虽然仅占所有人类癌症的不到 1%23,但恶性程度较高,易致残,患病类型以骨肉瘤最为常见,其次是尤文肉瘤和软骨肉瘤24,骨肉瘤常好发于儿童和年轻人25,其发病机制较为复杂,前期研
16、究表明其最关键的途径有 Notch 通路,经典 Wnt 通路,NF-B(Nuclear Factor Kappa-B)通路等26。为了有效区分骨肉瘤与其他原发性骨肿瘤,Barger 等27对免疫组织化学标记物如碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)、骨 连 接 蛋 白(Osteonectin,ON)、骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)等的能力进行了评估,结果显示这几种抗体都对骨肉瘤的检测表达高度敏感。早些年间骨肉瘤的治疗方法通常是多种药物强化治疗和手术切除联合治疗,但近几年来随着研究的深入,该方案已被证明具有显著的药物毒性以及复发率,可能导致患者二次遭受疾病的折
17、磨,故而探索恶性骨肿瘤的发病机制为防癌治癌提供科学支撑,从而减轻患者痛苦是迫在眉睫的28,29。1.3 骨质疏松 骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一种以骨量减少和骨骼松质微结构改变为主要特征,伴随着退化性骨质流失,继而可能导致骨折的疾病30,31。OP主要分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松,现代食品科技 Modern Food Science and Technology 2023,Vol.39,No.9 382 其中与绝经和衰老相关的原发性骨质疏松症是最常见的代谢性骨病32。目前,大约有 900 万美国成年人患有OP,预计到2030年,这些数字将增加到1 190万33,且随着年
18、龄的增加该病的发生率也会越来越高,绝经后的女性发生率尤其较高,故而女性被建议从 65 岁开始筛查 OP34,35。OP 常常引发诸多不良后果如肌肉力量下降、脆性骨折率升高等,据预测 2040 年我国年脆性骨折患病率将增加 135%,到 2050 年我国因 OP 引起的骨折人数将近 600 万,相应的医疗费用可高达 1 745 亿元36,37。OP 作为一项全球公共卫生问题,如果其发病率和医疗保健费用继续呈现增加趋势,有可能会在未来给世界经济带来严重负担38。Iwamoto 等39提示当前 OP 的治疗仍是以药物治疗和功能锻炼为主,抑制破骨细胞分化和促进成骨细胞增殖是其主要思路。当前用于骨质疏松
19、的药物主要关注点在骨吸收的抑制或者骨形成的促进的单方面作用40,因此,寻找一种能够发挥双重成骨作用的药物至关重要。1.4 其他 除上述疾病外,近些年来骨科疾病方面同样聚焦了其他的大量研究。Sposen 等41发现肾功能衰竭患者常伴随肾性骨病如甲状旁腺骨病等,而在选择透析治疗的患者中该病的患病率可能达到 63%,且骨骼状态往往会随着血液透析时间的推移而恶化;Lou 等42以1 566 名女性和 1 382 名男性作为样本,通过磁共振成像技术(MRI)来对腰椎间盘退变进行评估,发现绝经后妇女椎间盘退变趋势明显;Mokhtari 等43认为软骨发育不全是基于 FGFR3 基因突变的罕见遗传疾病,一项
20、以 1 374 名患者(48.8%为女性)为原发性软骨发育不全队列的回顾性研究发现,该病除表现为身材矮小骨骼发育不良外,还可能导致心血管疾病、疼痛、体重过重和睡眠呼吸暂停等不良健康后果。由此可见,骨科疾病对人体的危害不仅仅表现在疾病本身,其可能带来的潜在威胁患者生活的并发症也不容小觑。骨骼健康取决于骨骼形成和吸收之间的平衡,在这种代谢平衡中破骨细胞和成骨细胞起到重要作 用44,该平衡一经打破,各种骨骼疾病极有可能接踵而至45。应该引起重视的是,大量的临床和实验研究已经证实饮食摄入,体育锻炼,日晒,肥胖和生活方式如酗酒和吸烟等(图 1)都可能对骨骼产生影 响46-49,而这些因素往往为人们所忽视
21、,现实情况是当骨缺乏症状被诊断出时,最好的治疗机会通常已经消逝50。因此,深入研究骨代谢的机理并向民众及时科普骨骼健康知识对于优化青少年时期的骨骼发育和规避晚年骨科疾病可能导致的可怕后果至关重要。图 1 综合因素对骨骼的影响及可能病变 Fig.1 Effects of combined factors on bone and possible lesions 2 Sr 对骨代谢的作用机制 必需营养素 Ca 在骨骼健康方面能够发挥重要作用已经成为共识51,但和 Ca 同属于第A主族的 Sr的机理研究却长期为人们所忽视。直到 1870 年,Sr首次被观察到可以自然地融入到喂食小剂量 Sr 盐的动物
22、的骨骼中52,这种特殊的碱土金属才引起了人们的重视,伴随研究的深入人们逐渐认识到 Sr 是一种像Ca 这样的亲骨元素,其不仅表现在加入骨骼的速率与Ca 非常相似,而且在人体内的代谢情况也与 Ca 极其相似53。图 2 Sr 对成骨细胞和破骨细胞的分子机制 Fig.2 Molecular mechanism of strontium on osteoblasts and osteoclasts Sr 与 Ca 的浓度在影响骨再生方面存在双重性,种种研究结果表明Ca/Sr的比率而不是Sr的绝对水平在促进骨形成和抑制骨吸收过程中起调节作用。一项体外实验结果显示在Ca浓度为1.8 mmol/L的情况下
23、,Sr 可能通过降低碱性磷酸酶的活性和抑制骨钙素的吸收来抑制成骨细胞的功能;相反,高 Ca 浓度 (9 mmol/L)会增强骨再生效果。这一结果与模拟骨组织中的高钙浓度微环境和皮下部分的低钙浓度的体内动物模型的结果也是相吻合的,即 Sr 在用低剂量Ca 处理时会抑制骨再生,但高剂量 Ca 处理时却能促现代食品科技 Modern Food Science and Technology 2023,Vol.39,No.9 383 进骨再生54。Morohashi 等55发现当大鼠接受每天 87.5 mol 的 Sr 时,骨骼中的 Ca 含量会显著增加,但Sr剂量高达10倍时则会导致骨Ca含量的降低和
24、低钙血症,这与另一项静脉注射高剂量 Sr2+的研究结果也是相一致的56,发生这些情况的原因可能与肠道和肾小管中的Sr与Ca的竞争吸收/重吸收所导致的钙稳态的紊乱有关57。以上的证据都表明,Sr 和 Ca 于骨骼健康都可以发挥重要作用,但只有当 Sr 和 Ca 的比例在生物体内处于稳态或在某狭窄范围内波动时,才能对骨骼发挥有益的生物学功效。前期研究已经证实 Sr 是一种通过协调成骨细胞和破骨细胞间的平衡以调节骨转换、维持骨骼稳态的关键生物活性元素14,58,59。综合前人研究,下面主要针对 Sr 对骨骼的双重作用机制(图 2)进行讨论。2.1 钙感应受体 Sr 在体外发挥刺激成骨细胞功能的同时也
25、能抑制破骨细胞功能,研究最多的指导这种反应的细胞机制涉及 G 蛋白偶联受体钙敏感受体,又名钙感应受体(Calcium-Sensing Receptor,CaSR)53。CaSR 属于G 蛋白偶联受体家族(GPCR),它的结构包括 1 个胞外(n 端)结构域(配体结合位点),7 个跨膜结构域和 1 个胞内(c 端)结构域60。CaSR 可以维持我们体内适当的 Ca 离子稳态,其机制发生主要是通过参与甲状旁腺控制甲状旁腺激素的分泌和调节肾小管中Ca 离子的重吸收61。CaSR 已被证明可以控制关键的细胞功能,以响应部分二价阳离子的结合,如 Ca2+、Sr2+等62。Borciani等63,64基于
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