双酚A及其替代物对肠-脑调节的潜在影响及相关机制研究进展.pdf
《双酚A及其替代物对肠-脑调节的潜在影响及相关机制研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《双酚A及其替代物对肠-脑调节的潜在影响及相关机制研究进展.pdf(16页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第 18 卷 第 3 期 2023 年 6 月Vol.18,No.3 Jun.2023 基金项目:国家自然科学基金面上项目(22076220);中国农业科学院青年创新专项(Y2022QC18)第一作者:刘再腾(1998),男,硕士研究生,研究方向为生态毒理学,E-mail: *通信作者(Corresponding author),E-mail:#共同通信作者(Co-corresponding author),E-mail:DOI:10.7524/AJE.1673-5897.20221226002刘再腾,赵小余,张义宁,等.
2、双酚 A 及其替代物对肠-脑调节的潜在影响及相关机制研究进展J.生态毒理学报,2023,18(3):159-174Liu Z T,Zhao X Y,Zhang Y N,et al.Advances in potential impacts of bisphenol A and its alternatives on gut-brain regulation and involved mechanismsJ.Asian Journal of Ecotoxicology,2023,18(3):159-174(in Chinese)双酚 A 及其替代物对肠-脑调节的潜在影响及相关机制研究进展刘再腾1
3、,2,3,赵小余1,张义宁1,李亚梦1,邱静1,穆希岩1,2,*,姜敬哲2,3,#,钱永忠11.中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所农业农村部农产品质量安全重点实验室,北京 1000812.上海海洋大学海洋生态与环境学院,上海 2013063.中国水产科学研究院南海水产研究所/农业农村部南海渔业资源开发利用重点实验室,广州 510300收稿日期:2022-12-26 录用日期:2023-03-13摘要:双酚 A 及其典型替代物(双酚 F、双酚 S 和双酚 AF 等)是重要的环氧树脂与聚碳酸酯原材料,被广泛应用于各类工业生产当中,同时也引起了环境健康危害。代谢异常和神经行为影响是双酚类内分
4、泌干扰物的 2 类重要健康效应,但 2 种效应之间的关联和机制尚未明确。为此,本文探讨了肠道和大脑之间的双向交流,总结出神经系统、免疫系统、代谢系统和内分泌系统等主要肠-脑调节途径,这些途径通过独立和相互作用,共同维持肠-脑轴正常功能。重点总结了近年来双酚类污染物对中枢神经系统、代谢效应和肠道功能等方面影响的研究进展。此外,根据双酚类污染物对肠道菌群、神经递质和激素等已知肠-脑调节因子的影响,提出该类污染物干扰肠-脑调控的潜在能力。本文将为双酚类等内分泌干扰物的毒性机制,以及相关效应的靶向防治手段等研究提供参考思路。关键词:双酚类污染物;肠-脑轴;调节机制;肠道代谢干扰效应;神经行为影响文章编
5、号:1673-5897(2023)3-159-16 中图分类号:X171.5 文献标识码:AAdvances in Potential Impacts of Bisphenol A and Its Alternatives on Gut-Brain Regulation and Involved MechanismsLiu Zaiteng1,2,3,Zhao Xiaoyu1,Zhang Yining1,Li Yameng1,Qiu Jing1,Mu Xiyan1,2,*,Jiang Jingzhe2,3,#,Qian Yongzhong11.Key Laboratory of Agrofood
6、 Safety and Quality,Ministry of Agriculture and Rural Affairs,Institute of Quality Standards and TestingTechnology for Agroproducts,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100081,China2.College of Marine Ecology and Environment,Shanghai Ocean University,Shanghai 201306,China3.South China Se
7、a Fisheries Research Institute,Chinese Academy of Fishery Sciences/Key Laboratory of South China Sea Fishery Re-sources Exploitation&Utilization,Ministry of Agriculture and Rural Affairs,Guangzhou 510300,ChinaReceived 26 December 2022 accepted 13 March 2023Abstract:Bisphenol A and its typical altern
8、atives(bisphenol F,bisphenol S and bisphenol AF,etc.)are importantraw materials of epoxy resin and polycarbonate,which are widely used in various industrial production,and induce160 生态毒理学报第 18 卷risk toward environmental health.Metabolic abnormalities and neurobehavioral impacts are two important neg
9、ativebiological effects of bisphenol analogues,however their correlation and involved mechanism remain unclear.Thus,this paper discusses the bidirectional communication between gut and brain,and summarize that nervous system,im-mune system,metabolic system and endocrine system are major gut-brain re
10、gulation pathways.These approachesmaintain the normal function of the gut-brain axis jointly through independent regulation and interactive interactions.Further,we review and highlight the recent progress in the investigation of negative effects of bisphenol analogues onthe central nervous system,me
11、tabolic effects and intestinal function.Besides,based on their influences on known gut-brain regulatory factors such as intestinal flora,neurotransmitters and hormones,we propose the potential ability ofbisphenol analogues to interfere with gut-brain regulation.This article would provide reference f
12、or the research inmechanism and targeted treatment of toxic effects of endocrine disrupting chemicals such as bisphenol analogues.Keywords:bisphenol analogues;gut-brain axis;regulatory mechanism;intestinal metabolic disrupting effects;neu-ral behavioral impacts 双酚类(bisphenol analogues,BPs)是一类具有双酚骨架的
13、多种化合物统称,是聚碳酸酯、环氧树脂的重要原材料,用于塑料制品、医疗设备、罐头涂料、环氧胶、热敏纸、染料、油漆、添加剂和交联剂等1-3。双酚 A 作为使用量最大的双酚类化合物,已经被证明具有类雌激素效应2-3,并能诱导多种人类疾病发生,如肥胖和生殖疾病等4。自 2010 年起,加拿大、欧盟等多个国家和组织相继颁布了对双酚 A 的使用限令5。与此同时,双酚 F、双酚 S 和双酚 AF 等作为双酚 A 的替代物,在工业中的使用呈现出上升趋势6。目前在母婴产品、个人护理用品、热敏纸和罐装食饮品中均可检出双酚 A 替代物的存在4-5。随着用量的增加,双酚类污染物以多种途径排放到环境中,广泛的分布于空气
14、、水、土壤、沉积物、灰尘等介质中4-6。此外,双酚 A 及其替代物可通过食入、皮肤接触和环境介质暴露等途径进入人体,在人类血清、尿液、胎盘和母乳中都能检出7。基于哺乳动物、斑马鱼等模型的活体和离体试验均证实双酚A 替代物具有与双酚 A 接近甚至更强的毒性和内分泌干扰效应。肠道是生物暴露于环境化学物质的主要场所,肠道中产生的响应信号及衍生物会传递到各主要器官2。因此,肠道响应与生物异常表征之间存在着密切关联。近年来的毒理学研究已经发现神经行为影响和代谢异常是双酚类污染物的 2 类重要毒性表征,但二者之间的关联尚不清楚,尤其是双酚类污染物对生物肠-脑调节的影响有待阐明。为此,本文着重梳理了肠-脑调
15、节的主要途径和机制,同时总结了双酚类污染物引起的神经毒性和肠道代谢影响研究进展,综合探讨了双酚类污染物对肠-脑轴的潜在影响。1 肠-脑轴的主要作用途径(Pathways of action ofthe gut-brain axis)早在 19 世纪中叶美国陆军外科医生威廉 博蒙特(William Beaumont)就已经记录了消化系统与疾病和情绪的双向联系。早期关于肠脑沟通的大部分研究都集中在消化功能和饱腹感上8,而后得益于脑成像技术的出现和发展,研究者们对肠-脑轴的认识逐步加深,越来越关注肠-脑轴对高阶认知和心理的影响9-10。肠道以及其中生存的微生物将食物分解代谢为碳水化合物、脂肪酸、单酰
16、基甘油、次级胆汁酸、支链氨基酸、神经递质类等,而肠上皮细胞在被刺激后会分泌黏液、激素、促炎细胞因子等,这些物质通过神经、免疫、代谢和内分泌等途径自下而上的传递信号,在肠-脑通讯中发挥重要作用。上述信号在被大脑感知处理后通过迷走神经、交感神经和神经内分泌等反馈调节肠道理化环境和各项活动。这些调节途径环环相扣,组成了一个复杂且完整的系统(图 1)。1.1 神经途径(Neural pathway)肠道和大脑之间有着复杂的神经网络进行信息交流,肠神经系统可独立于中枢神经系统发挥作用,控制肠道运动、跨黏膜液体运动和神经信号传导,并对中枢神经系统产生反应,迷走神经被认为是连接中枢神经系统和肠神经系统的神经
17、纽带11。交感神经也可以调节肠黏液层的大小和质量,而黏膜免疫系统调节、微生物组成和行为改变也已经被研究观察到12。肠道微生物和宿主细胞产生的神经递质,包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、氨基丁酸和多巴胺以及色氨酸前体和代谢物、组胺等13,它们可以激活迷第 3 期刘再腾等:双酚 A 及其替代物对肠-脑调节的潜在影响及相关机制研究进展161 走神经和肠神经系统上种类繁多的受体,直接将肠道信号传递到大脑。例如,5-羟色胺可以通过 5-羟色胺受体 HTR3A 激活迷走神经14;空肠弯曲杆菌接种小鼠,将导致迷走神经感觉神经节和迷走神经的初级感觉接力核,即延髓中的孤束核(NTS)中神经元激活标志物 c-Fos
18、的激活15。双歧杆菌和短乳杆菌可以分泌产生氨基丁酸16,有研究也已经证明肠道菌群可能通过细菌衍生的代谢物调节果蝇的运动活性17。乙酰胆碱、5-羟色胺、一氧化氮等通过 Ca2+依赖性间接调控中枢神经,是人胃肠道中关键的生理过程18。此外,肠神经也参与肠道的局部调节以及作为肠脑信号传递的中枢11。上述报道表明,肠道分泌细胞和肠道微生物的分泌代谢物可以刺激神经系统将信号直接传递到大脑。1.2 免疫途径(Immune pathway)肠道和大脑中均存在大量免疫细胞。肠道免疫细胞可被细菌脂蛋白(BLP)和脂多糖(lipopolysaccha-ride,LPS)通过黏液层和上皮的分子交换激活,刺激肿瘤坏死
19、因子(tumor necrosis factor,TNF-)和白细胞介素(interleukin,IL)IL-1、IL-6 的分泌;而脑中的小胶质细胞、白细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞表面存在 Toll 样受体 TLRs 可与微生物相关的分子 MAMPs 结合,激活细胞释放促炎细胞因子;这些细胞因子可作用于大脑,影响大脑活动和行为12,18。例如肠道中产生的 TNF-和 IL-6 能够侵入并破坏血管内皮细胞,改变血脑屏障通透性,进而激活小胶质细胞诱发免疫反应12。肠道微生物可通过调节免疫过程中干扰素-(interferon-gamma,IFN-)和白细胞介素 IL-17A 水平,引发实验
20、性自身免疫性脑脊髓炎的发生19。研究发现 2,4,6-三硝基苯磺酸处理后小鼠肠道大肠杆菌丰度增加,同时约翰逊乳杆菌丰度降低,并引起肠道炎症和记忆障碍,而约翰逊乳杆菌靶向处理可以减轻以上症状,说明了肠道微生物和肠道炎症,对记忆能力的调节作用20-21。微生物来源的短链脂肪酸(short chain fat acid,SC-FAs)可以通过修复肠道和下调免疫炎症过程对肠道环境产生多种有益作用,SCFAs 还能够跨越血脑屏障并降低小胶质细胞的活性,从而限制局部神经炎症过程22。肠道微生物与中枢神经系统之间的相互作用,除了调节神经炎症外,还在离子稳态、神经递质清除、糖原储存、血脑屏障的维持和神经信号传
21、递等方面起作用,微生物代谢物还可以通过调控星形细胞型干扰素信号通路激活芳香烃受体(AHR)来减轻炎症23。图 1 肠-脑通讯示意图注:IL-1 表示白细胞介素,TNF-表示肿瘤坏死因子,GLP-1 表示胰高血糖素样肽-1,CCK 表示胆囊收缩素,GABA 表示-氨基丁酸。Fig.1 Gut-brain axis communication networkNote:IL-1 stands for interleukin;TNF stands for tumor necrosis factor;GLP-1 stands for glucagon-like peptide-1;CCK stands
22、for cholecystokinin;GABA stands for aminobutyric acid;ENS stands for enteric nervous system;EECs stands for enteroendocrine cells;SCFAs stands for short chain fat acid.162 生态毒理学报第 18 卷1.3 内分泌途径(Endocrine pathway)肠道上皮有大量的内分泌细胞,它们能够感知外源刺激、分泌特定激素,进而调控中枢神经。肠内分泌 L 细胞上有许多受体以感受肠道内的各类物质刺激,如游离脂肪酸受体 FFAR1 和 F
23、FAR4 感知长链脂肪酸24;FFAR2 感知 SCFAs25;钠偶联葡萄糖转运蛋白 SLC5A1 感知碳水化合物26;GPR119 受体感知单酰基甘油26;G 蛋白偶联的胆汁酸受体 TGR5 感知次级胆汁酸;这些都会促进胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和酪酪肽的分泌,吲哚和 LPS也被证明可以增强 GLP-1 分泌;这些厌食激素的受体在脑干和下丘脑等中枢神经区域表达,GLP-1 和酪酪肽直接作用于食欲控制的下丘脑中心刺激饱腹感并抑制进食27。研究发现果蝇肠道在缺乏营养情况下,会通过分泌 CNMa 激素,促进对必需氨基酸的食欲;而果蝇肠道分泌的神
24、经肽激素 Dh31 能够激发脑中产生特异性神经元,调节果蝇的进食-求爱行为的相互转换28-29。肠嗜铬细胞(enterochromaffin cell,EC)上也存在 TGR5 受体可以感知脱氧胆酸,梭状芽胞杆菌类群可以上调结肠 5-HT 限速酶 TPH1 的表达,SCFAs 也能调控 TPH1,这些都能促进 5-HT 的分泌30。有研究表明克罗恩病患者的 EC 可以被 LPS通过 Toll 样受体 TLR4 激活增加 5-HT 分泌,但在正常 EC 中没有观察到该现象31。5-HT 不能通过血脑屏障,而其前体物质色氨酸可以通过血脑屏障,而后经过色氨酸羟化酶 TPH2 羟化为五羟色氨酸,再由芳
25、香族氨基酸脱羧酶脱去羧基生成 5-HT,EC 也直接产生五羟色氨酸通过血脑屏障32。1.4 代谢途径(Metabolic pathway)肠道中的分解代谢产物会通过体液循环进入中枢神经,并干扰神经行为。氨基酸的异常代谢是肠道作用于中枢神经的重要途径之一。肠道组织中的吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)可被过量的炎性因子激活,影响色氨酸的代谢,同时肠道微生物群也可以影响色氨酸可用性,干扰犬尿氨酸代谢通路,进而造成抑郁症等精神疾病33-34。除氨基酸外,肠道产生的一些特定代谢产物也参与肠-脑轴的调节。研究发现,肠道微生物产生的代谢物 4-乙基苯硫酸盐可以诱导小鼠的焦虑样行为35。肠道中的胞壁肽进入小
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 双酚 及其 替代 调节 潜在 影响 相关 机制 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。