乳腺癌新辅助治疗病理反应的标准化.pdf

，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：网络出版时间：网络出版地址：专家论坛乳腺癌新辅助治疗病理反应的标准化赵萌，步宏关键词：乳腺肿瘤；新辅助治疗；病理反应评估；标准化中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：新辅助治疗（，）是主要针对局部晚期或不可切除的乳腺癌，提高保乳手术机会的治疗方法 。目前，除了作为局部晚期乳腺癌的一线治疗方案，还可用于监测治疗反应、高效评估药物疗效 。因此，美国食品药物管理局（，）将病理完全缓解（，）作为评估乳腺癌新辅助试验的终点，并提供了依据 。是一种潜在的临床试验设计，适用于将 作为无瘤生存期（，）和总生存期（，）替代终点的疗效评估 。此外，两项临床试验 和 结果表明，基于术后残留癌灶的病理反应评估制定的辅助治疗可改善三阴型乳腺癌（，）和 阳性乳腺癌患者的 。随着乳腺癌精准诊疗的发展，临床医师逐渐认识到不同的分子特征有不同的治疗反应，结合肿瘤的分子特征选择最适合的 方案具有重要意义。目前，关于 和病理反应评估仍缺乏明确的标准 。因此，年月美国临床肿瘤学会（，）发布了新接受日期：作者单位：河北医科大学第四医院 河北省肿瘤医院病理科，石家庄 四川大学华西医院病理科，成都 作者简介：赵萌，女，硕士，主治医师。：步宏，男，博士，主任医师，通讯作者。：辅助疗效终点的标准化定义（，），指导了新辅助试验中 后病理评估的应用，并探讨了结合乳腺癌分子亚型、治疗方案、淋巴结分期、双侧和多灶性病变等情况的评估标准 。本文将围绕 定义的 标准以及病理反应评估系统进行系统性阐述，以增加病理医师在新辅助试验方案和评估中的共识。后 病理评估的标准化 后达到 者与残留癌灶的患者相比，通常有较好的长期预后。因此，通常被用作为 阳性乳腺癌和 新辅助临床试验的主要终点 。然而，临床试验中 后病理反应评估和 尚缺乏统一的标准（表 ），使临床试验结论具有挑战性，因此优化 定义和病理反应评估势在必行。汇总常用的 定义 ：（）（）定义为完成新辅助全身治疗后，对完整切除的乳腺标本和区域淋巴结系统取材行 切片病理评估，均未观察到残留浸润性癌灶；（）且无导管原位癌（，）（）残留定义为在新辅助全身治疗后，对完整切除的乳腺标本和区域淋巴结系统取材行 切片病理评估，均未见残留的浸润性癌灶和 。两种定义的不同之处在于是否考虑残留 。一项来自 安德森癌症中心的大规模临床研究（）回顾性分析表明，经 后 患者和 残留 患者之间的 和 差异无统计学意义 。当乳腺原发灶中不存在残留浸润性癌灶时，受累腋窝淋巴结的数量与生存率呈负相关。反之，治疗后转为淋巴结阴性的患者，即使原发灶瘤床处存在残留癌灶，也具有良好的生存率 。因此基于以上结论，工作组推荐 首选定义为完成新辅助全身治疗后，对完整切除的乳腺标本和区域淋巴结系统取材行 切片病理评估，均未观察到残留浸润性癌灶（分期临床与实验病理学杂志 ；（）为 ），并强调在特定临床试验设计下可考虑使用 （）的定义。例如针对赦免局部治疗的临床试验，对试验结果具有重要的参考价值。同时，工作组强调在这种情况下需要预先说明该定义，并保持在试验过程中 病理评估的一致性。表 临床试验中使用的新辅助治疗后病理评估系统序号 评估系统评估标准 级（）：浸润癌细胞无改变或仅个别癌细胞发生改变，癌细胞数量总体未减少级（）：浸润癌细胞轻度减少，但总数量仍较高，癌细胞减少不超过 级（）：浸润癌细胞减少 级（）：浸润癌细胞显著减少超过 ，仅残存散在的小簇状或单个癌细胞级（）：原肿瘤瘤床部位无浸润癌细胞，可存在导管原位癌 瘤床：完全或接近完全治疗反应 ：可见 治疗反应，但低于完全或接近完全治疗反应 ：可见 治疗反应，但反应明显 ：无治疗反应腋窝淋巴结：可见治疗反应，但无转移性癌灶 ：不存在转移性癌灶和治疗反应 ：可见治疗反应，且存在转移性癌灶 ：存在转移性癌灶，且无治疗反应 级：宏观或微观评估中所有肿瘤消失级：原发灶瘤床处存在 ，无浸润性癌灶，淋巴结未发现转移灶级：存在浸润性癌灶并伴间质改变（如硬化或纤维化）级：肿瘤未观察到或仅观察到轻微改变 癌症中心病理完全缓解：乳腺内无浸润性癌良好的部分缓解：二维肿瘤范围减小 轻微或无反应：二维肿瘤范围减少 安德森癌症中心 ：无组织病理学证据表明乳腺或腋窝淋巴结中存在任何残留的浸润性癌灶（）：肿瘤少量残余 ：肿瘤中等量残余 ：肿瘤广泛残余 针对乳腺癌特定的临床和分子特征指导 定义在临床试验中的应用将 作为主要终点的新辅助试验中，存在以下特定情况应归为非 ：（）经 的患者被监测到正在进行的治疗方案缺乏病理反应时，需调整治疗方案，无论最终治疗后手术病理结果如何，均应视为未获得 ，并应在研究设计中指定试验终点为无事件生存（，）。（）经 患者的手术后病理评估不充分或未进行手术均应归类为非 。（）后腋窝淋巴结中存在孤立肿瘤细胞和微转移应归类为非 。有研究证实，与治疗后淋巴结阴性状态患者相比，存在孤立肿瘤细胞和微转移患者的预后更差，尤其是浸润性小叶癌 ，。同时工作组建议，涉及到淋巴结孤立肿瘤细胞和微转移的临床试验，应在非 患者中预先定义，并保持病理评估报告的一致性。另外，需要注意的是，前不应进行前哨淋巴结活检（，）和（或）淋巴结清扫术，以避免手术后淋巴结反应评估的数据缺失。鉴于乳腺癌患者临床生物学行为和治疗方案的复杂性，特殊情况下需酌情考虑是否纳入 作为临床试验的主要或共同主要终点的临床试验。由于可能无法对 乳腺癌患者所有癌灶部位进行病理评估，因此该类患者应谨慎纳入 作为临床试验的主要或共同主要终点。对于激素受体（，）阳性乳腺癌患者，鉴于其 率较低，工作组不建议新辅助内分泌治疗试验设立 为主要终点。新辅助免疫疗法联合化疗可改善 非 患者的长期生存 。同时，基于 评估系统测量的残留肿瘤负荷可预测非 患者免疫治疗的生存获益。因此，工作组建议对于接受免疫治疗的患者，可考虑将 设立为试验终点，强调了 和 作为 试验终点的重要性 。对于炎性乳腺癌（，）患者，虽然国际多机构共识推荐 作为治疗标准 ，但关于 患者的疗效数据有限，需谨慎考虑 作为临床试验终点。达到 的 患者可获得较好的生存率，但获益程度小于非 患者。同时，乳腺改良根治性切除术仍然是 患者的标准手术方式，患者接受保留乳腺手术方式的几率较低。患者诊断时通常伴 ，临床医师常因顾虑 转移灶无法切除而谨慎地将 设立为试验终点。对于多灶性乳腺癌患者，应单独评估瘤床处每个癌灶的病理反应，预先明确如何定义试验终点和如何病理评估。另外，双侧乳腺癌发生率占乳腺癌的 ，由于其组织学类型和 或 受体状态可能不一致，给乳腺癌分子亚型特异性的临床试验带来挑战 ，基于不同分子特征的同时双侧乳腺癌患者复发或转移性病变的起源可能难以确定，患者术后全身治疗可能包括不同的治疗方案。因此，工作组建议在临床试验中应排除这些患者。系统对新辅助试验中残余肿瘤负荷（，）应用等级的建议对于未获得 的乳腺癌患者，前肿瘤基线特征和 后手术样本病理评估在预后和制定辅助治疗决策方面具有重要意义。后残留癌灶的评估具有挑战，目前对于如何最好地评估残留癌灶尚未达成共识。国际癌症报告合作组织（，）建议使用美国癌症联合委员会（，）和国际抗癌联盟（，）联合 共 同 制 定 的 肿 瘤 淋 巴 结 转 移（，）分期系统来定义乳腺癌的临床和病理分期，同时建议采用 分期系统定义 后的临床与实验病理学杂志 ；（）病理评估以预测预后。除此之外，中国乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（版）（以下简称“中国新辅助治疗病理诊断共识”）详细介绍了另两种病理评估系统：评估系统和 评估系统 。评估系统是我国乳腺病理应用最广泛的 后病理评估系统，该系统将治疗前空芯针穿刺标本与治疗后的手术标本进行比较，主要针对 后乳腺原发灶残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估（表 ），缺乏对预后具有重要价值的淋巴结情况评估。评估系统由 安德森癌症中心定义，充分结合综合性风险评估，涵盖原发肿瘤瘤床范围、瘤床处残余肿瘤细胞密度和腋窝淋巴结转移灶肿瘤负荷等。随后的临床试验证实，评估系统作为连续变量和分类变量均具有较强的预后作用 。因此，关于乳腺癌新辅助临床试验通用术语的提案中建议 临床试验可使用 分期评估残留癌灶，同时遵照 评估系统来明确手术后病理评估。鉴于 评分作为连续变量的临床实用性需要进一步验证 ，系统建议在条件允许的情况下将 （评分和类别）纳入新辅助试验的次要终点，这将有利于未来评估其效用。基于 系统的病理实践问题 系统 后 标准定义更加强调 后标本病理评估中充分取样的重要性。后瘤床的取材对病理医师具有挑战性。瘤床形态的多变、治疗相关的纤维化、炎症反应以及残余肿瘤病灶多灶分布等，导致肿瘤大体表现与未经治疗的肿瘤不同，可表现为明确肿块，或呈边界不清的纤维化区域，甚至难以识别。中国新辅助治疗病理诊断共识进行系统性指导 ，但实践中病理医师对瘤床的辨别取样仍存在困惑。为了缓解这一难题带来的影响，刘月平教授团队开发了基于白光成像原理的辅助取材系统：高动态双模态白光成像系统（），该系统利用可见光将瘤床的切面呈现为两种模式的图像，高清反射光图像（消除反光）与优化合成不同曝光度的透射光图像，其可辅助辨识瘤床中癌、纤维、脂肪组织。与传统的宏观观察法、线成像观察法相比，其具有较高的特异性、敏感性，即具有较为准确的瘤床识别能力。现阶段关于 后前哨淋巴结取样也是一项具有挑战的问题。一项基于全国乳腺癌前哨淋巴结病理处理实践现状调查研究显示：的医院采用术中冷冻切片进行前哨淋巴结检测，但不同地区及等级医院的临床病理在取材和制片方面会有不同的处理方式 ，导致术中冷冻切片存在一定的采样误差，且实际工作中通常有时间限制。有研究报道采用 通过定量检测 和 基因表达来确定前哨淋巴结的状态 。检测不仅可以快速评估乳腺癌患者手术中的前哨淋巴结状态，而且其准确性也接近免疫组化检测，可指导临床正确判断是否进行腋窝淋巴结清扫，提高患者存活率。另外，活检方案和 评估的规范和标准化至关重要。组织的切除可能会影响 作为主要终点的试验结果（如非常小的肿瘤进行多次核心活检可能会消除残留癌灶）。病理医师应接受有关 评估的实践培训或网络会议指导，这也将有助于全国各机构的流程标准化并提高其适用性。总之，推出的 系统有助于为严格评估新辅助试验终点提供指导。支持使用新辅助试验作为一种加快高风险早期乳腺癌药物开发的手段，并推荐使用 作为该类研究的主要病理终点。鉴于对治疗后标本进行充分的总体评估、取样和报告以确定肿瘤反应的重要性，强调临床实践中应遵循常规指南和规范推荐的原则，有必要进一步探索更精准的辅助技术。参考文献：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，：，（）：，临床与实验病理学杂志 ；（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（版）编写组乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（版）中华病理学杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：徐嘉雯，张原媛，许霞，等中国乳腺癌前哨淋巴结病理处理实践现状调查研究 中华病理学杂志，（）：，（）：简讯警惕虚假网站假冒本刊名义征稿收费近期，本刊编辑部接到作者举报和投诉，有不法分子利用虚假网站（如 ：等）冒充 临床与实验病理学杂志 征稿并收取高额审稿费或版面费，其行为已触犯我国有关法律法规。我们提醒广大投稿作者提高警惕，注意甄别虚假网站，谨防上当受骗。为此，临床与实验病理学杂志 编辑部严正声明：编辑部从未委托任何单位（网站）为本刊征集论文，也未设立任何个人账户收取相关费用。本刊唯一电邮地址：，唯一官方网站：。本刊联系方式如下：咨询电话：联系地址：安徽省合肥市梅山路 号安徽医科大学校内，邮编 帐户名称：安徽东南医学科技发展有限责任公司账号：开户行：中国建设银行股份有限公司合肥贵池路支行临床与实验病理学杂志 ；（）