前列腺癌Gleason分级系统新进展.pdf

新疆医学第 53 卷文献综述前列腺癌 Gleason 分级系统新进展张丽平，吴亚珊，阮立文，王鹏，李巧新*（新疆医科大学第一附属医院病理科，乌鲁木齐 830054）中图分类号：R737.25文献标识码：A文章编号：10015183（2023）0446404第 53 卷第 4 期2023 年 4 月新疆医学XINJIANG MEDICAL JOURNALVol.53No.4April.2023前列腺癌是一个全球性的健康问题，是全球第二大常见的肿瘤，也是男性肿瘤死亡的第五大原因。据估计，2020 年东亚地区前列腺癌的发病率为 16.8/10 万，死亡率 4.7/10 万1-3，而全球前列腺癌新发病例则达到了 1 414 259 例，死亡病例达到 375 304 例1。随着经济发展、预期寿命延长以及生活方式西方化，中国前列腺癌的发病率正在迅速上升，2015 年我国新发男性前列腺癌病例约为 10.2/10 万，死亡病例约为 4.4/10 万，位于目前中国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤发病第一位，高于膀胱癌4。Gleason 分级系统一直是预测前列腺癌患者最佳的组织学分级系统，近年来，针对Gleason 系统中高级别模式比例的意义、导管内癌是否纳入分级、多癌灶的分级等问题有了新的专家意见，故本文据此做一介绍。1 前列腺癌分级史最初，前列腺癌组织学分级使用的是 1926 年的 Broders 四层分级系统，该分级借鉴其他上皮源性恶性肿瘤（癌）的分级系统，以不同分化程度的肿瘤细胞所占的比例为分级依据。但前列腺肿瘤细胞异型性较小且具有较高的异质性，导致 Broders 分级系统难以在实际工作中有效运用。1966 年，Donald Gleason 通过区分五种基本的形态结构，为前列腺癌制定了一种新的组织学分级系统，即Gleason 分级系统。1980 年 WHO 采纳的 Mostofi 分级系统，则以腺体结构、肿瘤分化最差区域的胞核异型性以及腺体分化百分比作为评分标准。而同一时期的 MD Anderson 四级分级系统，则完全基于腺体分化百分比，但筛状结构被专门划入“2 级”。直到 2000 年，几个分级系统都在同时使用，这使得前列腺癌的标准化评估和治疗难以施行。鉴于 Glea-son 分级系统具有较强的可操作性，不同的级别与预后有较强的相关性，Gleason 分级系统慢慢得到了全世界的认可，目前仍然是前列腺癌的推荐分级系统。随着人们对前列腺癌研究的深入，Gleason 评分（Gleason score，GS）标准也在不断地变化，见表1。最初，Gleason 并未对腺腔结构不完整的腺体进行描述并明确分级，ISUP2005 共识会议第一次将腺腔结构不完整的腺体及大筛状腺体纳入 Gleason4 级，Gleason 3 级则只包括轮廓清楚的癌性腺体及小筛状腺体。2014 年 ISUP 又重新对筛状腺体进行了分类，并将所有筛状腺体及肾小球样腺体都归为Gleason 4 级。至此，Gleason 4 级被明确定义为腺腔结构不完整的腺体、筛状腺体、肾小球样腺体以及融合腺体。基金项目：国家自然科学基金（项目编号：81460513）；新疆医科大学研究生创新创业训练项目（项目编号：CXCY2022021）。作者简介：张丽平，女，在读硕士，研究方向：男性泌尿生殖系统疾病。通信作者：李巧新，男，博士，主任医师，研究方向：男性泌尿生殖系统疾病。E-mail：。表 1 Gleason 评分标准的演变Gleason分级ISUP 20145 级实性细胞巢、单个或条索状细胞、伴明确坏死的筛状腺体；1966ISUP 2005实性肿块或弥漫性生长，几乎不分化；实性细胞巢、单个或条索状细胞、伴明确坏死的筛状腺体；4 级弥 漫 生 长 的 大 细胞，呈肾小球样；腺体部分分化；大筛状腺体、肾小球样腺体、腺腔融合的腺体以及腺腔结 构 不 完 整 的 腺体；筛状腺体、肾小球样腺体、腺腔融合的腺体以及腺腔结构不完整的腺体；3 级腺体的大小和形状不规则，腺体分化明显；轮廓和腺腔都清楚的癌性腺体、小筛状腺体；单个的癌性腺体、可有分支状腺体、腺腔轮廓完整；第 4 期在前列腺癌的分级系统中，低于 Gleason 6 分的肿瘤预后相当好，尚未发现转移的报道，临床可予以随诊观察。一些研究小组指出，不同级别肿瘤（4 级，5 级）所占比例可能比 Gleason 评分本身更具有预后价值5。Stark 等人将 Gleason 7 分患者群详细区分为 Gleason 3 级为主的亚组即 7（3+4）分 和 Gleason 4 级为主的亚组 即 7（4+3）分，使Gleason 分级系统更能反映疾病的临床预后特点6。2013年，Epstein 和 Partin 按照 Gleason 6 分，7（3+4）分，7（4+3）分，8 分和 9 分-10 分进一步对前列腺癌进行分级分组（grade group，GG）。这种 5 层“预后分级分组”随后在 2014 年得到 ISUP 的认可，并得到 WHO 和美国癌症联合会（AJCC）的推荐：Gleason评分6 分被定义为预后最好的 ISUP 1 组（GG1），Gleason 评分 9 分-10 分被归为预后最差的 ISUP 5组（GG5），而 Gleason 7 分，即 7（3+4）分和 7（4+3）分，则被定义为 ISUP 2 组（GG2）和 3 组（GG3），Gleason 8 分被定义为 ISUP 4 组（GG4），并不再运用 WHO 前列腺癌分级系统，见表 2。该系统的临床预后效果在历史数据集中也得到了验证7。2 Gleason 分级系统的主要进展2.1 高级别 Gleason 模式的比例Gleason 评分和 ISUP 分级分组是标准的预后指标，但高 Gleason 级别如 4 级和 5 级的数量亦会影响患者的预后，并可能影响治疗策略。最近的一项研究指出，在 GS 3+4=7 的活检标本中，如果Gleason 4 级的数量小于肿瘤体积的 5%，其根治切除术结果和生化无复发生存率与 GS 3+3=6 的标本相似8。如果不考虑其他临床指标，一些含少量Gleason 4 级的 GS 3+4=7（GG2）患者将符合积极监测的条件9。在根治切除标本中，高比例 Gleason4 级肿瘤或少量 Gleason 5 级肿瘤均与生化复发率增加有关10。2016 年 WHO 分类建议在活检和根治切除标本中报告 GS 7 中 4 级肿瘤的比例，但目前还没有确定精确的实施方法11。报告 Gleason 5 级的比例暂无必要。如何在报告中体现高级别成分并有效地制定治疗策略，尚需大宗病例的研究数据。2.2 第三种肿瘤成分与预后前列腺癌的组织学结构具有一定的异质性。在前列腺癌的送检标本中，往往可见到多于两种以上的组织结构，活检和根治切除标本中第三种肿瘤成分的评估需按不同的策略进行。对于活检组织，建议将任意比例的最高级别成分纳入分级。比如，60%Gleason 4 级、36%3 级和 4%5 级的活检评分报告应为 GS 4+5=9 分（GG5）。根治切除标本中出现的 Gleason 4 级或 5 级则必须占到肿瘤的 5%，才能被列为 GS 的次多模式。因此，在根治切除标本中，60%Gleason 3 级、37%Gleason 4 级和 3%Glea-son 5 级被报告为 GS 3+4=7 分（GG2）伴 Gleason 5级，而 60%Gleason 3 级，30%Gleason 4 级和 10%Gleason 5 级将被报告为 GS 3+5=8（GG4）。而这有时会导致活检及根治标本 Gleason 评分结果的不一致（根治标本的评分低于活检标本的评分）。在临床工作中，穿刺组织的病理结果主要是确定疾病的性质以及初步地进行组织学分级，而随后根治标本的病理结果将对治疗策略的制定具有更准确的指导意义。2.3 将导管内癌合并浸润性癌纳入 Gleason 分级前列腺导管内癌（intraductal carcinoma of theprostate，IDC-P）易被误解为前列腺原位癌，并易与高级别前列腺上皮内瘤变（high-grade prostatic in-traepithelial neoplasia，HGPIN）混淆。首先，前列腺肿瘤病理诊断没有原位癌的概念，而 IDC-P 是高级别肿瘤累及前列腺导管所致，与 HGPIN 的区别在于 IDC-P 具有侵袭性以及独特的临床病理学特点，组织学表现为导管和腺泡恶性分泌细胞膨胀性生长，细胞具有明显异型性。Guo 和 Epstein 总结IDC-P 的 4 种组织学类型：实体型、致密筛状型、疏松筛状型和微乳头型12。ISUP 2014 会议建议对单独出现的 IDC-P 进行报告，但是不将其纳入 Gleason 分级13。但是，过去关于 Gleason 分级的研究数据都是基于形态学，而依据形态学区分 IDC-P 与浸润性癌并不准确，有研究指出 59%的病理医生会无意识地将 IDC-P混杂进 Gleason 分级14，所以一定程度上 IDC-P 已表 2 WHO 分级和 ISUP 分级分组对比Gleason 评分ISUP 分级分组（GG）1 分-4 分 5 分-6 分7 分GG1GG1GG2、GG3WHO 分级高分化中分化中分化8 分GG4低分化9 分-10 分低分化GG5张丽平，等；前列腺癌 Gleason 分级系统新进展465新疆医学第 53 卷经纳入 Gleason 分级。鉴于 IDC-P 的独立预后价值，越来越多的临床医生将 IDC-P 与浸润性筛状癌一起纳入治疗决策，这就需要病理医生在报告中提示 IDC-P 成分的存在。因此，ISUP 2019 推荐将筛状型 IDC-P 伴浸润性癌纳入 Gleason 4 级，将实性 IDC-P 以及伴有粉刺样坏死的 IDC-P 纳入Gleason 5 级，而不伴浸润性癌的 IDC-P 不分级。总的来讲，如何对 IDC-P 进行量化评估以及 IDC-P在前列腺癌治疗策略中的运用价值仍将是今后前列腺癌研究的方向。2.4 根治切除标本中多癌灶的分级有研究显示，68%-87%的根治性切除标本存在多个肿瘤病灶15。Wise 等测量了多癌灶标本中小癌灶的体积，发现绝大多数 0.5 mL，而且这些小癌灶并不意味着预后差16。Huang 等分析了 201 例根治性切除术中各癌灶与 Gleason 分级、pT 分期的关系，认为肿瘤的体积同 Gleason 分级、分期成正相关，且肿瘤的行为主要由最大癌灶决定17。但当最大肿瘤体积、最高临床分期及分级不定位于同一瘤块时，Gleason 评分需针对各个癌灶分别报告。前列腺癌 AJCC 病理分期第七版根据癌灶的分布范围进一步分为 T2a（肿瘤累及单叶或更少）、T2b（肿瘤累及单叶的一半以上但未累及双叶）和 T2c（肿瘤累及双叶）。AJCC 第八版病理分期将前列腺内的肿瘤统归为 T2，不再进一步细分，但 AJCC 第八版临床分期仍沿用以往的分期对 T2 细分。在实际前列腺癌病理诊断工作中，手术切除前列腺组织经固定后全部取材，大体往往看不到明确的肿瘤病灶，无法对每一个癌灶进行描述；而大多数病理诊断医师也仅在镜下对前列腺内所有肿瘤病灶统一进行评分，无法做到多发病灶分别评估，从而导致实际前列腺评分评估的误差。2.5 活检标本中多癌灶的分级目前，活检组织中多癌灶的 Gleason 评分标准仍存在争议。而疾病风险分层和治疗策略要么基于活检中最高 Gleason 评分，要么综合所有阳性活检组织中 Gleason 各级别数量的整体评分。大部分泌尿外科医生倾向使用最高 Gleason 评分，他们认为最高分更具代表性18。Tolonen 等发现采用激素治疗的患者中，最高 Gleason 评分与综合 Gleason 评分对患者生化复发具有相同的预测作用19。当前活检标本 Gleason 分级的关键问题是缺乏影像信息的整合。随着多参数 MRI（multiparametricmagnetic resonance imaging，mpMRI）的广泛应用，临床实践正在迅速改变。PRECISION 试验表明，基于mpMRI 的活组织检查在癌症检出率方面优于经直肠超声引导的活组织检查20。目前，越来越多的患者要求先行 mpMRI 检查，甚至当 mpMRI 的 PI-RADS评分2（指出现有临床意义前列腺癌的可能性低）时，临床医生将建议取消活检。在未行活检或既往活检阴性患者群体中，mpMRI 靶向活检在 ISUPGG2 检出率上优于传统活检术21，22。Gordetsky23等人认为相比传统活检术，mpMRI 活检给出的综合GS 和肿瘤范围能更好地预测肿瘤体积和腺体外浸润。Zhao24等人发现 mpMRI 活检给出的 Gleason 评分与根治切除标本的 Gleason 评分一致性较好。但mpMRI 出现的假阳性结果，会增加患者的焦虑，而假阴性结果则可能导致患者错过早期治疗的时机25。以往有经验指出，mpMRI 可能将炎症和肉芽肿误诊为前列腺癌，积极报告 mpMRI 上的非肿瘤性病变有助于减少这样的误诊误判。3 总结与展望细读前列腺癌分级史，可以发现肿瘤分级始终与预后联系紧密，并随着肿瘤研究的日益深入而不断完善。Gleason 分级系统最新进展包括将前列腺导管内癌纳入分级，并强调高级别 Gleason 模式的比例在肿瘤预后方面的预测效果。前列腺癌的病理诊断是一个强度很高的工作，且 Gleason 评分在病理医生之间存在较大的不一致性，这不利于给患者制定合理的治疗策略。不久的将来，人工智能或许能够通过减少病理医生工作量，降低不同病理医师间的不一致性，来促进患者的安全与健康。参考文献1Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018：GLOBO-CAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185countriesJ.CA Cancer J Clin，2020，70（4）：313-313.2Liu Z,Jiang Y,Fang Q,et al.Future of cancer incidence in Shanghai,China：Predicting the burden upon the ageing populationJ.Cancer Epidemiol，2019，60：8-15.3Shin S,Saito E,Sawada N,et al.Dietary patterns and prostate cancer risk inJapanese：the Japan Public Health Center-based Prospective Study（JPHCStudy）J.Cancer Causes Control，2018，29（6）：589-600.4郑荣寿，孙可欣，张思维，等.2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析J.中华466第 4 期张丽平，等；前列腺癌 Gleason 分级系统新进展肿瘤杂志，2019，41（1）：19-28.5Cheng L,Davidson DD,Lin H,et al.Percentage of Gleason pattern 4 and 5 pre-dicts survival after radical prostatectomyJ.Cancer，2007，110（9）：1967-1972.6Stark JR,Perner S,Stampfer MJ,et al.Gleason Score and Lethal Prostate Can-cer：Does 3+4=4+3?J.J Clin Oncol，2009，27（21）：3459-3464.7Egevad L,Delahunt B,Kristiansen G,et al.Contemporary prognostic indicatorsfor prostate cancer incorporating International Society of Urological PathologyrecommendationsJ.Pathology，2018，50（1）：60-73.8Pierorazio PM,Walsh PC,Partin AW,et al.Prognostic Gleason grade group-ing：data based on the modified Gleason scoring systemJ.BJU 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纹理分析技术鉴别良恶性孤立性肺结节J.中国医学影像技术，2018，34（8）：1211-1215.3Ma J.Zhao J.Automatic lung nodule classification with radiomics approachJ.SpieMedical Imaging，2016，9789：9789064余烨，吴华伟.影像组学在肺癌中的应用进展J.国际医学放射学杂志，2018，41（6）：646-649.5玛依拉 卡米力江，张德莲，周玲，等.塔什库尔干县塔吉克族 50 岁及以上中老年人群高血压流行病学调查J.新疆医学，2018，04：357-359.6安大勇.新起点，新希望喀什地区第一人民医院迎来 80 年华诞J.中国卫生经济，2014，33（11）：1.7邱杰，张源明，温浩，等.新疆少数民族地区远程医学会诊及远程医学教育的实施和研究J.中国数字医学，2008，3（10）：36-38.8李宏彬，赫光中，程莉莉，等.基于 CART 决策树的 B 超影像肝纤维化纹理识别研究J.中国数字医学，2017，12（11）：44-47.9邓旭军.无创正压通气在急性心源性肺水肿患者中的应用J.新疆医学，2014，02：39-40.收稿日期：2021-10-31（本文编辑：木日扎提）!（上接第 456 页）467