替格瑞洛小剂量给药治疗不稳定型心绞痛的疗效观察.pdf

心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期摘要目的探讨替格瑞洛小剂量给药治疗不稳定型心绞痛的疗效和安全性。方法选择 2019 年 1 月至 2020 年 4月衢州市中医医院收治的不稳定型心绞痛患者 90 例，分为小剂量组和常规剂量组各 45 例，均采取常规基础治疗及应用阿司匹林联合替格瑞洛治疗，其中小剂量组替格瑞洛 60 mg/次，2 次/d，常规剂量组 90 mg/次，2 次/d。连续治疗 1 年后，比较两组患者主要不良心脑血管事件（MACCE）、临床疗效、血小板抑制率、出血事件。结果两组患者 MACCE 发生率（8.89%、6.67%）及总有效率（86.67%、93.33%）比较，差异均无统计学意义（均 P 0.05）。小剂量组血小板反应指数（30.027.23）%高于常规剂量组（27.116.51）%，差异有统计学意义（P0.05）。两组患者花生四烯酸抑制率（71.6412.50）%、（72.3911.65）%、二磷酸腺苷抑制率（64.7616.95）%、（66.4815.38）%及出血事件发生率（4.44%、6.67%）比较，差异均无统计学意义（均 P 0.05）。结论替格瑞洛小剂量给药治疗不稳定型心绞痛与常规剂量比较疗效相当。关键词不稳定型心绞痛；替格瑞洛；剂量Efficacy of low dose ticagrelor in the treatment of unstable angina pectorisSHAO Binbin,LIU JiqingAuthors address:Department of Critical Care Medicine,Quzhou Hospital of TCM,Quzhou 324000,ChinaCorresponding author:SHAO Binbin,E-mail:AbstractObjectiveTo investigate the efficacy and safety of low dose ticagrelor in the treatment of unstableangina pectoris.MethodsA total of 90 patients with unstable angina pectoris admitted to Quzhou Hospital of TCMfrom January 2019 to April 2020 were divided into conventional-dose group(n=45)and low-dose group(n=45).Inaddition to general treatment,patients in the conventional-dose group received aspirin and conventional-dose ticagrelor(90 mg/time,twice/d)and those in the low-dose group received aspirin and low-dose ticagrelor(60 mg/time,twice/d).After 1 year of continuous treatment,the main adverse cardiovascular and cerebrovascular events(MACCE),clinicalefficacy,platelet inhibition rate,bleeding events were compared between the two groups.ResultsThere was nostatistical significance in MACCE(8.89%vs.6.67%)and total effective rate(86.67%vs.93.33%)between the two groups（both P0.05）.Platelet reactivity index was significantly higher in low-dose group(30.027.23)%than in conventional-dose group(27.116.51)%(P0.05).Arachidonic acid inhibition rate(71.6412.50)%vs.(72.3911.65)%,adenosinediphosphate inhibition rate(64.7616.95)%vs.(66.4815.38)%and bleeding events(4.44%vs.6.67%)were not significantlydifferent between the two groups(all P 0.05).ConclusionLow dose ticagrelor in the treatment of unstable anginapectoris can achieve comparable efficacy as conventional dose.Key wordsUnstable angina pectoris;Ticagrelor;Dosage替格瑞洛小剂量给药治疗不稳定型心绞痛的疗效观察邵彬彬刘吉庆荫临床研究DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2023.5.2021-4696作者单位：324000衢州市中医医院重症医学科通信作者：邵彬彬，E-mail：心绞痛是因心脏血液供需失衡引起的一类冠状动脉疾病，以发作性胸痛、胸闷为主要表现，根据疾病发作情况分为稳定型、不稳定型、变异型。不稳定型心绞痛病情更重，疼痛无法预测且持续时间更长，容易发展为急性心肌梗死1。心绞痛的基本病因在于动脉管腔狭窄、心肌缺血缺氧，因此，预防血栓形成、维持血管通畅是治疗关键。目前，双联抗血小板是治疗心绞痛的权威方案，即阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂。替格瑞洛是目前效果良好的 P2Y12 受体抑制剂，预防血栓性事件比氯吡格雷更加有效，目前临床指南推荐 90 mg 标准剂量用于临床2-3。有研究发481心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期现，亚洲人群对替格瑞洛的生物利用度高于欧美人群，60mg 小剂量即可满足治疗需求4-5。鉴于目前国内相关研究较少，小剂量替格瑞洛的有效性和安全性尚未明确。本研究探讨替格瑞洛小剂量给药治疗不稳定型心绞痛的疗效和安全性，现将结果报道如下。1对象和方法1.1对象选择 2019 年 1 月至 2020 年 4 月衢州市中医医院收治的不稳定型心绞痛患者 90 例，男48 例，女 42 例，年龄 3789（63.9913.11）岁。按照随机数字表法分为小剂量组和常规剂量组各 45 例，两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P0.05）。见表 1。纳入标准：符合 内科学 中不稳定型心绞痛诊断标准6；肝肾功能正常。排除标准：既往行血运重建；既往接受阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷等抗血小板治疗；存在抗凝药物禁忌证；合并活动性病理性出血、颅内出血病史；患有免疫系统障碍、恶性肿瘤；合并心脏瓣膜病、严重心律失常、心力衰竭、心肌病等其他心脏系统疾病；同时服用利托那韦、阿扎那韦、酮康唑、克拉霉素等影响替格瑞洛代谢的药物；阿司匹林、替格瑞洛等药物过敏；治疗依从性低（经常漏服、错服）；未严格按照研究要求用药（擅自改变药物和剂量）；失访患者；因药效不佳更换治疗方案。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2022-07-144），两组患者均知情同意。1.2治疗方法两组患者均接受降脂、抗心肌缺血等常规基础治疗，常规剂量组在常规基础治疗上加用阿司匹林联合替格瑞洛常规剂量，阿司匹林肠溶片（规格：100 mg/片，国药准字：J20171021，拜耳医药保健有限公司）100 mg 口服，1 次/d，替格瑞洛片（规格：90 mg/片，国药准字：H20120486，阿斯利康制药有限公司）首次负荷剂量 180mg，随后 90mg/次，2 次/d。小剂量组在常规基础治疗上加用阿司匹林联合替格瑞洛小剂量治疗，阿司匹林用法、用量同常规剂量组，替格瑞洛片（规格：60 mg/片，国药准字：H20171037，阿斯利康制药有限公司）首次负荷剂量120 mg，随后 60 mg/次，2 次/d。两组患者均连续治疗 1 年。1.3观察指标（1）主要不良心脑血管事件（mainadverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）：统计两组患者治疗期间的 MACCE 发生率，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建、脑卒中。（2）临床疗效评价：连续用药 1 年后评估两组患者治疗效果。显效：心电图恢复正常，无心绞痛症状出现；有效：心电图达到有效标准，心绞痛症状明显改善；无效：心电图和心绞痛无改善甚至加重。总有效率=（显效+有效）/总例数100%。（3）血小板抑制率、缺血和出血风险评估：采用美国 MOD-EL700 血小板聚集分析仪进行检测，用药 7 d 后检测两组患者血小板反应指数（platelet reactivity index，PRI），PRI16%提示出血风险高，PRI50%提示缺血风险高；用药前、用药 7 d 后检测两组患者花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制率，ADP 抑制率30%、AA 抑制率50%说明药物起效，ADP 抑制率30%说明存在替格瑞洛抵抗，AA 抑制率50%说明存在阿司匹林抵抗，应更换治疗方案；（4）出血事件：记录两组患者治疗期间发生的皮下出血、牙龈出血等出血事件情况。1.4统计学处理采用 SPSS 19.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；计数资料组间比较采用 字2检验。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者 MACCE 发生率比较两组患者MACCE 发生率比较，差异无统计学意义（P0.05）。见表 2。组别小剂量组常规剂量组t/字2值P值注：ACEI 为血管紧张素转化酶抑制剂；CCB 为钙通道阻滞剂表 1两组患者一般资料比较n4545性别（男/女，n）23/2225/200.1790.05年龄（岁）63.6112.3764.3710.29-0.3170.05高血压31（68.89）29（64.44）0.2000.05糖尿病18（40.00）20（44.44）0.1820.05血脂异常13（28.89）14（31.11）0.0530.05合并基础疾病n（%）ACEI39（86.67）41（91.11）0.4500.05 受体阻滞剂40（88.89）39（86.67）0.1040.05他汀类41（91.11）42（93.33）0.1550.05CCB9（20.00）8（17.78）0.0730.05利尿剂3（6.67）4（8.89）0.1550.05药物应用史n（%）482心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期2.2两组患者临床疗效比较两组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P0.05）。见表 3。2.3两组患者血小板抑制率、缺血和出血风险比较小剂量组 PRI 高于常规剂量组，差异有统计学意义（P0.05）。两组 AA 抑制率、ADP 抑制率比较，差异均无统计学意义（均 P0.05）。见表 4。2.4两组患者出血事件比较小剂量组患者发生出血事件 2 例（4.44%），包括牙龈出血 2 例；常规剂量组患者发生出血事件 3 例（6.67%），包括皮下出血 2 例、牙龈出血 1 例。两组患者出血事件发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.212，P0.05）。3讨论心绞痛的根本原因是心肌缺血，除了扩张血管、减慢心率之外，抑制血小板聚集和血栓形成也是治疗基石。阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛双联抗血小板是治疗心绞痛的关键。氯吡格雷是目前应用较广泛的抗血小板药物，但是需要经肝脏细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶活化后方能发挥药效，不同患者的 CYP450 酶活性存在明显个体差异，慢代谢型者的氯吡格雷活化代谢率下降，抑制血小板聚集的能力减弱，往往达不到预期的抗血小板作用，无法有效降低 MACCE 风险7。而超快代谢型患者的抗血小板效应显著增强，易增加出血风险。相比之下，替格瑞洛不会因代谢酶活性差异而影响血小板的抑制作用，抗血小板作用迅速且强效，相较于氯吡格雷更有优势，也因此逐渐得到了临床重视8。目前，国内外指南均推荐替格瑞洛 90 mg 标准剂量用于临床，然而近年来不断有研究显示，45 mg、60 mg 小剂量也能够发挥良好的抗血小板效应9。研究显示，亚洲人对替格瑞洛的生物利用度高于欧美人群，45 mg 小剂量给药的血小板抑制率稍低于90 mg 标准剂量，但仍然高于氯吡格雷，且血药浓度变异性较小10。PEGASUS TIMI 大型临床研究显示，60 mg 替格瑞洛治疗冠心病的疗效与 90 mg 常规剂量相当，均可将血小板抑制率维持在合理范围内5。抗血小板治疗是非血运重建冠心病患者治疗的基石，应至少持续 1 年。本研究进行了长达 1 年的研究，结果显示，两组患者用药期间 MACCE 发生率比较差异无统计学意义，说明 60 mg 替格瑞洛的抗血小板效应与 90 mg 常规剂量相当，证实了小剂量替格瑞洛的有效性。传统理念下，抗血小板的目的在于降低缺血性事件风险，然而长期使用抗血小板药物会增加出血风险，出血事件是增加病死率的重要原因，也是停用血小板药物和增加缺血事件风险的因素。因此，抗血小板治疗不应该只考虑抗血小板效应，应充分权衡出血和缺血风险，将抗血小板效能控制在合理范围内11。PRI 是用来评估缺血、出血风险的指标，PRI50%说明存在较高的血栓风险，PRI16%说明存在较高的出血风险。本研究结果显示，小剂量组 PRI高于常规剂量组，差异有统计学意义，常规剂量组PRI 更接近出血风险的边界值，说明常规剂量组患者的出血风险稍高。但在出血事件随访统计中，两组别小剂量组常规剂量组字2值P值注：MACCE 为主要不良心脑血管事件表 2两组患者 MACCE 发生率比较例（%）n4545全因死亡1（2.22）0-非致死性心肌梗死2（4.44）1（2.22）-靶血管重建1（2.22）1（2.22）-脑卒中01（2.22）-合计4（8.89）3（6.67）0.1550.05组别小剂量组常规剂量组字2值P值表 3两组患者临床疗效比较例（%）n4545显效12（26.67）14（31.1）-有效27（60.00）28（62.22）-无效6（13.33）3（6.67）-总有效率39（86.67）42（93.33）1.1110.05组别小剂量组常规剂量组t 值P值注：PRI 为血小板反应指数；AA 为花生四烯酸；ADP 为二磷酸腺苷表 4两组患者血小板抑制率、缺血和出血风险比较n4545PRI（%）30.027.2327.116.512.0060.05AA 抑制率（%）71.6412.5072.3911.65-0.2940.05ADP 抑制率（%）64.7616.9566.4815.38-0.5040.05483心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期南 更新解读J.临床心血管病杂志,2020,36(11):975-977.DOI:10.13201/j.issn.1001-1439.2020.11.001.8林明宽.左心耳与心房颤动的关系J.心血管病学进展,2022,43(4):362-364.DOI:10.16806/ki.issn.1004-3934.2022.04.018.9魏志梁,胡浩,赵锋,等.左心耳分叶数、形态与非瓣膜性心房颤动患者脑卒中的相关性分析J.中国循证心血管医学杂志,2022,14(3):359-362,364.DOI:10.3969/j.issn.1674-4055.2022.03.25.10郭力群,刘昕.经食管实时三维超声心动图及斑点追踪技术评价房心颤动患者左心耳结构与功能J.中华超声影像学杂志,2021,30(8):674-679.DOI:10.3760/131148-20210227-00134.11崔蕾,雒尧,许岭平.经食管超声心动图对非瓣膜性房颤患者左心耳大小、分叶、形态及功能分析中的应用价值J.医学影像学杂志,2019,29(3):500-504.12杨洋,周微微,王祖禄,等.实时三维经食管超声心动图在左心耳封堵术围术期的应用价值J.中国超声医学杂志,2021,37(4):406-409.DOI:10.3969/j.issn.1002-0101.2021.04.014.13梁重霄,石鑫,徐卉,等.经食管超声心动图诊断先天性左心耳缺如 1 例J.中华超声影像学杂志,2022,31(1):82-83.DOI:10.3760/131148-20210718-00483.14王宝震,张越,郝晓一,等.经食管实时三维超声对心房颤动患者左心耳功能与血栓形成的研究J.中国超声医学杂志,2019,35(5):419-422.DOI:10.3969/j.issn.1002-0101.2019.05.012.15Fukuhara E,Mine T,Kishima H,et al.Predictors for reduced flowvelocity in left atrial appendage during sinus rhythm in patientswith atrial fibrillationJ.Heart Vessels,2021,36(3):393-400.DOI:10.1007/s00380-020-01702-0.16Rashid HN,Layland J.Modification of the left atrial appendageand its role in stroke risk reduction with non-valvular atrial fibri-llationJ.Int J Cardiol Heart Vasc,2020,32(5):100688.DOI:10.1016/j.ijcha.2020.100688.17李珺,邓华钊.经食道超声心动图结合组织速度成像技术对持续房颤左心房和左心耳功能的诊断价值J.中国超声医学杂志,2018,34(11):1004-1007.DOI:10.3969/j.issn.1002-0101.2018.11.015.18陈银凤,刘楠楠,王祖禄,等.超声评价左心耳血栓形成的影响因素J.中国超声医学杂志,2020,36(9):799-801.DOI:10.3969/j.issn.1002-0101.2020.09.009.（收稿日期：2022-11-09）（本文编辑：陈丹）（上接第 480 页）组患者出血事件发生率比较差异无统计学意义，这可能与随访时间较短、出血风险尚未完全体现有关。从研究结果来看，两种给药剂量的安全性相当。综上所述，小剂量替格瑞洛和常规剂量治疗不稳定型心绞痛的效果相当，均能够较好地控制MACCE 风险，前者用量小，且出血风险更低，更具经济适用性。参考文献1林璨璨,郭成军,赵林,等.替格瑞洛、氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛疗效与安全性的比较研究J.中西医结合心脑血管病杂志,2020,18(2):219-222.DOI:10.12102/j.issn.1672-1349.2020.02.007.2韩雅玲.替格瑞洛临床应用中国专家共识 J.中华心血管病杂志,2016,44(2):112-120.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.02.007.3Vogel B,Baber U.Antiplatelet treatments:recent evidence fromrandomized controlled trialJ.Curr Opin Cardiol,2017,32(4):356-362.DOI:10.1097/HCO.0000000000000416.4李宁,马满玲.低剂量替格瑞洛应用于亚洲人群的临床研究进展J.中南药学,2017,15(9):1262-1265.DOI:10.7539/j.issn.1672-2981.2017.09.020.5Bonaca MP,Bhatt DL,Cohen M,et al.Long-term use of ticagrelorin patients with prior myocardial infarctionJ.N Engl J Med,2015,372(19):1791-1800.DOI:10.1056/NEJMoa1500857.6陆再英,钟南山.内科学M.7 版.北京:人民卫生出版社,2008.7Ford NF.The metabolism of clopidogrel:CYP2C19 is a minorpathwayJ.J ClinPharmacol,2016,56(12):1474-1483.DOI:10.1002/jcph.769.8刘滴,吴辉,杨俊,等.替格瑞洛对比氯吡格雷治疗东亚 ACS 患者有效性和安全性的 Meta 分析J.中国药房,2020,31(10):1260-1265.DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.19.9Xue HJ,Shi J,Liu B,et al.Comparison of half-and standard-doseticagrelor in Chinese patients with NSTE-ACSJ.Platelets,2016,27(5):440-445.DOI:10.3109/09537104.2015.1135890.10Hiasa Y,Teng R,Emanuelsson H.Pharmacodynamics,pharma-cokinetics and safety of ticagrelor in Asian patients with stablecoronary artery diseaseJ.Cardiovasc Interv Ther,2014,29(4):324-333.DOI:10.1007/s12928-014-0277-1.11Storey RF,Angiolillo DJ,Bonaca MP,et al.Platelet inhibitionwith ticagrelor 60 mg versus 90 mg twice daily in the PEGASUS-TIMI 54 TrialJ.J Am Coll Cardiol,2016,67(10):1145-1154.DOI:10.1016/j.jacc.2015.12.062.（收稿日期：2021-10-14）（本文编辑：杨丽）484