乳腺癌腋窝反向淋巴作图联合术中冰冻切片分析的远期安全性.pdf

收稿日期：2022-10-11作者简介：黄伟斌，副主任医师；陈少斌，通信作者，副主任医师，E-mail：汕头大学医学院学报Journal of Shantou University Medical College第36卷 第2期2023年6月Vol.36 No.2June 2023乳腺癌腋窝反向淋巴作图联合术中冰冻切片分析的远期安全性黄伟斌，陈少斌（汕头大学医学院附属肿瘤医院胸外科，广东汕头515041）摘要 目的：探讨腋窝反向淋巴作图（axillary reverse mapping，ARM）联合术中冰冻切片分析（intraoperative frozensection analysis，IFS）预防腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）术后乳腺癌相关淋巴水肿（breastcancer-related lymphedema，BCRL）的远期安全性。方法：回顾性分析2017年1月2019年6月在揭阳市人民医院住院治疗的103例乳腺癌患者的临床资料，根据乳腺癌改良根治术时腋窝手术方式的不同将患者分为对照组（常规ALND，53例）和实验组（ARM联合IFS，50例）。术后随访时间至2022年6月，比较对照组和实验组远期局部复发率、区域淋巴结复发率、无病生存率、总生存率、BCRL发生率、数字分级评分法疼痛评分等指标，评估ARM联合IFS的远期安全性及疗效。结果：对照组与实验组患者的年龄、体重指数、TNM分期、病理分级和免疫组化分型等差异均无统计学意义（P值均 0.05）。实验组的区域淋巴结复发率和BCRL发生率分别为0和16.0%，低于对照组的11.3%和37.7%（P值均0.05）。实验组的疼痛评分也低于对照组（P0.05）。结论：ARM联合IFS可以降低乳腺癌ALND术后区域淋巴结复发率，减少BCRL的发生风险，减轻术后疼痛，具有较好的安全性。关键词 腋窝淋巴结清扫；腋窝反向淋巴作图；术中冰冻切片分析；乳腺癌相关淋巴水肿中图分类号 R737.9文献标志码 A文章编号 1007-4716(2023)02-0081-06DOI：10.13401/ki.jsumc.2023.02.004Long-term safety of axillary reverse lymphatic mapping combined withintraoperative frozen section analysis in breast cancerHUANG Weibin,CHEN Shaobin(Department of Thoracic Surgery,Cancer Hospital of Shantou University Medical College,Shantou 515041,China)Abstract Objective:To investigate the long-term safety of axillary reverse lymphatic mapping(ARM)combinedwith intraoperative frozen section analysis(IFS)for the prevention of breast cancer-related lymphedema(BCRL)after axillary lymph node dissection(ALND).Methods:The clinical data of 103 breast cancer patients hospitalizedin Jieyang Peoples Hospital from January 2017 to June 2019 were retrospectively analyzed,and the patients weredivided into a control group(conventional ALND,53 cases)and an experimental group(ARM combined with IFS,50 cases)according to the different axillary surgical approaches at the time of modified radical mastectomy forbreast cancer.The postoperative follow-up period was until June 2022,and the long-term local recurrence rate,regional lymph node recurrence rate,disease-free survival rate,overall survival rate,BCRL incidence rate,andpain score by numeral rating scale were compared between the control and experimental groups to evaluate thelong-term safety and efficacy of ARM combined with IFS.Results:There were no statistically significantdifferences in age,body mass index,TNM stage,pathological grading and immunohistochemical typing betweenthe control and experimental groups of patients(all P0.05).The regional lymph node recurrence rate and theincidence of BCRL in the experimental group were 0 and 16.0%,respectively,which were lower than those of11.3%and 37.7%in the control group(both P0.05).The pain scores in the experimental group were also lowerthan those in the control group(P0.05).Conclusion:ARM combined with IFS can reduce the rate of regional lymph node recurrence after82汕头大学医学院学报第36卷ALND for breast cancer,reduce the risk of BCRL,and alleviate postoperative pain,with a better safety profile.Key words axillary lymph node dissection;axillary reverse mapping;intraoperative frozen section analysis;breast cancer-related lymphedema中国乳腺癌发病率已经达到52.81/10万1，严重损害女性的生命安全。随着乳腺癌治疗技术的进步，患者的总生存期有所提高，但治疗的长期后遗症会严重损害生活质量。腋窝手术可导致疼痛、活动范围受限以及乳腺癌相关淋巴水肿（breast cancer-related lymphedema，BCRL）。BCRL可由多种因素和治疗方式导致，包括腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）、放射治疗和较高的体重指数等2。BCRL是淋巴系统损伤导致淋巴管引流障碍，组织间隙中聚集大量淋巴液3，其定义为肢体周长增加2 cm，肢体体积增加200 mL，或肢体与健侧手臂相比体积增加5%10%4。约有60.3%75.4%的患者在ALND术后会出现BCRL5，BCRL大幅度增加了医保系统的成本和患者的经济负担6，也对患者的生活质量产生很大的负面影响7。目前，有几种减少BCRL风险 的 方 法，其 中 染 料 法 腋 窝 反 向 淋 巴 作 图（axillary reverse mapping，ARM）已进行了较为广泛的研究8，通过保留ARM节点能够起到早期预防和减少BCRL的作用。本研究旨在探讨乳腺癌患者行ALND过程中，使用染料法ARM联合术中冰 冻 切 片 分 析（intraoperative frozen sectionanalysis，IFS）预防BCRL的远期安全性和疗效，为临床治疗中减少BCRL提供参考。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2017年1月2019年6月在揭阳市人民医院乳腺外科治疗的103例女性乳腺癌患者的临床资料，根据乳腺癌改良根治术时腋窝手术方式的不同将患者分为对照组（常规 ALND，53例）和实验组（ARM联合IFS，50例）。纳入标准：（1）病理确诊为单发乳腺癌；（2）术前影像学评估腋窝淋巴结分期为N1；（3）术后石蜡病理确诊淋巴结分期为N1；（4）术后随访时间不少于36个月；（5）没有临床资料的脱落。排除标准：（1）无法按计划随访到的患者；（2）随访期间无法同时测量双侧上肢的患者；（3）腋窝放疗。本研究经揭阳市人民医院伦理委员会审查批准，所有患者及家属手术前均签署知情同意书。1.2方法1.2.1术前资料收集收集对照组和实验组术前的体重、身高、年龄、乳腺肿瘤病理诊断和影像学资料。1.2.2术中干预对照组患者行常规ALND，打开患侧胸锁筋膜，在腋窝顶部找到腋静脉，沿其下缘解剖，暴露胸长神经、胸背神经并保护好。清扫第组淋巴结，清除腋窝血管神经周围淋巴脂肪组织（包括外侧群淋巴结）。再打开胸大小肌间隙，清扫第组淋巴结，清除Rotter淋巴结和胸小肌后方的淋巴结。实验组ALND前先行染料法ARM，于患侧上臂内侧肌间沟处行多点皮下注射1 mL经过11稀释的亚甲蓝，注射30 min后行ALND。在ALND过程中留意在腋窝外侧壁和腋静脉周围找到蓝染的ARM淋巴结，穿刺活检行IFS。1.2.3术中病理ARM淋巴结IFS病理结果判定分为阳性（癌转移）、可疑（待石蜡病理确诊）、阴性（未见癌转移）。ARM淋巴结如为阳性或可疑予以切除送石蜡病理同时行标准的ALND，清除腋窝第、组淋巴结；阴性则保留此ARM淋巴结并清扫剩余腋窝淋巴结。1.2.4术后随访术后随访时间至2022年6月，不少于36个月。1.3观察指标比较两组患者的临床资料、IFS诊断准确率。比较远处转移率、胸壁局部复发率和区域淋巴结复发率，比较两组患者无病生存率、总生存率，评估本手术方式的安全性。比较两组患者BCRL发生率，评估本手术方式的疗效。用数字分级评分法（numeral rating scale，NRS）评估两组患者术后长期疼痛程度。比较实验组内保留和切除ARM淋巴结的患者BCRL的发生情况。1.4统计学分析应用SPSS 23.0统计软件进行分析，计数资料以频数或百分比表示，组间比较用2检验或Fisher确切概率法。生存分析采用 Kaplan-Meier 法和log-rank检验。均为双侧检验，检验水准=0.05。83黄伟斌，等乳腺癌腋窝反向淋巴作图联合术中冰冻切片分析的远期安全性第 2期2结果2.1两组临床病理资料比较本研究纳入的 103 例患者均按计划完成随访，无被排除病例。两组患者年龄、体重指数、肿瘤TNM分期、病理分级、免疫组化分型、随访时间等差异均无统计学意义（P0.05）。结果见表1。2.2IFS诊断准确率比较实验组的50例患者中，ARM淋巴结IFS诊断为阳性、可疑、阴性的患者分别为8、2、40例。进一步分析其结果，IFS诊断为阳性的8例患者的淋巴结经石蜡病理诊断均为阳性；IFS结果可疑的2例患者术后石蜡病理诊断为阴性；IFS诊断为阴性的40例患者术后石蜡病理结果均证实为阴性。IFS与术后石蜡病理符合率为96%。2.3两组患者远期安全性指标比较与对照组相比，实验组区域淋巴结复发率降低，差异有统计学意义（P0.05）。结果见表2。对照组6例患者出现肿瘤复发或转移，1例患者死亡；实验组2例出现肿瘤复发或转移，2例患者死亡。实验组5年无病生存率为95.69%，对照组 81.03%，差异无统计学意义（P=0.135）。实 验 组 的 5 年 总 生 存 率 为 96.55%，对 照 组98.28%，差异无统计学意义（P=0.514）。结果见图1。2.4BCRL发生情况比较实验组BCRL发生率比对照组降低，差异有统计学意义（P0.05）。结果见表3。2.5两组患者疼痛程度比较与对照组相比，实验组NRS疼痛评分降低，差异有统计学意义（P405050606070708080体重指数/（kg/m2）18.518.524.024.034455对照组（n=53）2（3.8）11（20.8）15（28.3）17（32.1）5（9.4）3（5.7）3（5.7）21（39.6）26（49.1）3（5.7）10（18.9）35（66.1）4（7.5）4（7.5）3（5.7）48（90.6）2（3.8）20（37.7）9（17.0）6（11.3）8（15.1）10（18.9）3（5.7）38（71.7）6（11.3）6（11.3）实验组（n=50）3（6）10（20）19（38）14（28）4（8）0（0）3（6）27（54）13（26）7（14）3（6）40（80）4（8）3（6）1（2）45（90）4（8）13（26）15（30）8（16）11（22）3（6）2（3）29（58）10（20）9（18）P值0.6151）0.0861）0.2461）0.4721）0.1150.3981）1）Fisher确切概率法。指标远处转移有无胸壁局部复发有无区域淋巴结复发有无对照组（n=53）2（3.8）51（96.2）2（3.8）51（96.2）6（11.3）47（88.7）实验组（n=50）2（4.0）48（96.0）0（0）50（100）0（0）50（100）P值1）1.0000.4960.027A：两组患者无病生存率比较；B：两组患者总生存率比较。图1两组患者无病生存率与总生存率比较84汕头大学医学院学报第36卷2.6实验组BCRL发生率在实验组中，保留ARM淋巴结的患者BCRL发生率为7.5%（3/40），低于切除ARM淋巴结的患者 50%（5/10），差异有统计学意义（P0.05）。3讨论在乳腺癌精准医疗时代，如何在保证生存获益的前提下做出个体化治疗方案，避免BCRL，提高患者的生活质量，一直受到广泛关注9-10。ARM是指通过示踪剂使腋窝中引流上肢淋巴液的淋巴结显影，其示踪剂流向腋窝的途径和乳腺引流向腋窝的方向相反，故称为腋窝反向淋巴作图11。孙井军等12在一项早期乳腺癌患者中保留ARM淋巴结的研究中随访至3个月，实验组BCRL发生率9.1%（2/22），低于对照组38.5%（10/26）。本研究实验组内保留ARM淋巴结的患者BCRL发生率7.5%，明显低于切除ARM淋巴结的患者（50%）（P0.05），与以往研究结论相符，再次证实了ARM 淋巴结是上肢淋巴回流的关键节点，保留ARM淋巴结能有效降低BCRL的发生率。早期Boneti等13的小样本研究中切除的乳腺癌患者的 ARM 淋巴结均未发生癌转移，支持在ALND中安全保留ARM淋巴结的理论。但是后期更多独立的研究发现ARM淋巴结也可发生转移，并且肿瘤原发灶越靠近腋窝，腋窝淋巴结转移数量越多，ARM淋巴结转移风险逐渐增加14-15。本研究实验组ARM淋巴结转移率16%（8/50），与张建等16的Meta 分析结果18%（95%CI 13%23%）相似。造成这一现象的解剖学原因是上肢淋巴引流和乳腺淋巴引流虽然是相对独立的，但并不是绝对的。例如在中央组淋巴结癌转移或淋巴管阻塞等造成淋巴管内压力增大，癌细胞可能逆流至ARM淋巴结。另外，乳腺癌的淋巴结转移并不是严格遵守逐站迁徙，也有跳跃转移的存在，因此盲目保留ARM淋巴结就存在复发转移的风险，不保留ARM淋巴结又失去了手术探查的意义，因此需要一种能在术中快速识别ARM淋巴结是否癌转移的技术。IFS病理诊断只需术者在手术过程中切除或穿刺得到标本，无需加固定液即可送检，全程大概30 min即可获得病理报告。IFS在乳腺癌中的准确率较高，根据陈贤翔等17和胡永波等18的报道可达96.92%（126/130）和82.22%（37/45）。本研究实验组IFS与术后石蜡病理符合率为96%，与既往研究结果相符，表明IFS是一种比较可靠的术中决定是否切除ARM淋巴结的鉴别方法。Yuan等19的研究表明，研究组（保留未转移的ARM 淋巴结）的区域淋巴结复发率与对照组（常规 ALND）的差异无统计学意义（1.4%和1.2%，P=0.392）。但该研究随访时间仅30个月，且缺乏无病生存率和总生存率等关键指标，因此评估远期安全性的证据不足。本研究最长随访66个月，平均随访（47.41.1）个月，能够更准确地评估远期安全性和有效性。两组患者均未行腋窝放疗，排除了放疗对BCRL的影响20。本研究对照组患者区域淋巴结复发率为11.3%，与赵旭冉等21一项乳腺癌ALND后N1期未行腋窝放疗的回顾性研究结果 区域复发率12.3%（233/1 898）相似，而实验组的区域淋巴结复发率为 0，较对照组显著降低（P0.05）。ARM淋巴结解剖位置多变，虽然有研究表明最常出现的位置在第2肋间臂神经以上、胸背静脉以外、腋静脉以下区域，可达57.1%（68/119）22至65.3%（327/501）14，但仍有很多ARM淋巴结不表3两组患者BCRL发生情况的比较例（%）1）Fisher确切概率法。指标上肢水肿有无上肢淋巴水肿分级1级2级3级4级对照组（n=53）20（37.7）33（62.3）15（75.0）5（25.0）0（0）0（0）实验组（n=50）8（16.0）42（84.0）8（100）0（0）0（0）0（0）2值6.14P值0.0130.2811）1）与对照组相比，P0.05。图2对照组与实验组NRS疼痛评分的比较85黄伟斌，等乳腺癌腋窝反向淋巴作图联合术中冰冻切片分析的远期安全性第 2期在此区域。不进行染料或核素淋巴示踪，单纯靠解剖标记的检出率低。这就造成对照组部分较隐蔽的上肢引流淋巴结未被发现和切除，而这些淋巴结又存在一定的转移风险。实验组利用ARM技术能够把上肢引流淋巴结显影，同时联合IFS及时诊断，切除存在转移的淋巴结，从而降低区域淋巴结转移风险。据中国临床肿瘤学会统计，2012年至2015年中国乳腺癌5年总生存率82.0%23。本研究实验组的5年总生存率为96.55%，对照组98.28%，实验组5年无病生存率为95.69%，对照组81.03%。实验组IFS诊断为阴性的ARM淋巴结术后石蜡病理结果均证实为阴性，假阴性率为0，即所有保留的ARM淋巴结均未转移，因此不会对肿瘤安全性构成威胁。因为乳腺癌综合治疗技术的进步，且本研究未入组晚期患者、样本量较小，所以两组生存率均高于总的平均水平。总体而言ARM 联合IFS远期安全性较好。BCRL不能完全治愈、且伴不同程度的疼痛，严重影响乳腺癌患者的正常生活，是降低乳腺癌患者综合治疗后生活质量的重要原因24-25。本研究实验组BCRL发生率16%，比对照组37.7%明显降低，且实验组所发生BCRL的水肿分级均为1级，与对照组相比程度较轻，说明ARM联合IFS不仅能够降低BCRL的发生风险，还能减轻水肿的严重程度。而且实验组疼痛NRS评分中，0分、1分明显较对照组增加，2 分以上的人数明显减少，NRS评分越低表明疼痛越轻微，说明实验组生活质量较高。普通的淋巴结切除活检切断了淋巴液循环通路，而本研究实验组ARM淋巴结活检采用空心针穿刺活检，在得到足够的组织样本量的同时损伤较小，若 IFS 结果未见癌转移，保留的ARM淋巴结仍能发挥淋巴循环中转的作用，从而降低BCRL发生率和减轻水肿程度。而患侧肢体疼痛是因为BCRL造成皮肤张力增大、间质代谢物蓄积、慢性炎症等引起，所以保留ARM淋巴结也能间接缓解肢体疼痛。总体而言在预防BCRL、减轻疼痛、提高生存质量方面，ARM联合IFS的远期疗效得到肯定。N1N3期乳腺癌患者患BCRL的风险逐渐增加26，本研究仅入组N1期乳腺癌患者，未来需要进一步验证在 N2、N3 期患者中预防 BCRL 的效果。另外，本研究实验组有2例ARM淋巴结因IFS结果可疑而被切除，今后需继续优化IFS，提高诊断准确率。综上所述，ARM 联合 IFS 可以降低乳腺癌ALND术后区域淋巴结复发率，减少BCRL的发生风险，减轻术后疼痛的严重程度，同时对术后淋巴结的远处转移率、胸壁局部复发率、无病生存率、总生存率无影响，未导致淋巴结转移增加和生存期缩短等不良事件，具有较好的安全性。参考文献1刘雪薇,王媛,韦丹梅,等.19902019年中国女性乳腺癌发病及死亡趋势的年龄-时期-队列模型分析J.中国全科医学,2023,26(1):34-41.2DISIPIO T,RYE S,NEWMAN B,et al.Incidence ofunilateral arm lymphoedema after breast cancer:asystematic review and meta-analysisJ.Lancet 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