犬嗅辨人肺癌敏感性和特异性研究.pdf
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1、第 40 卷第 4 期2023 年 8 月实验动物科学LABORATORY ANIMAL SCIENCEVol.40No.4August 2023论著收稿日期:2022-03-09基金项目:湖南省科技厅项目(2021JJ31040)作者简介:高常青(1973),男,副教授,研究方向:基础医学.E-mail:cgao851 犬嗅辨人肺癌敏感性和特异性研究高常青1 陈志恒2 李晶晶1 周 晓3(1.中南大学湘雅医院动物实验中心,长沙410008)(2.中南大学湘雅三医院健康管理中心,长沙410013)(3.湖南省肿瘤医院,长沙410031)摘要:目的证实经过训练的犬嗅辨人类肺癌的敏感性和特异性。方
2、法采集 25 例肺癌患者和 127 例对照组志愿者血液,分离血清后采用双盲实验方法,检测犬嗅辨人类肺癌的敏感性和特异性。结果经计算,犬嗅辨肺癌的敏感性为 100%(95%CI:86.3%100.0%),特异性为 99.2%(95%CI:95.7%99.9%),阳性预测值(犬嗅辨为阳性的临床确诊肺癌患者的比例)为 96.2%(95%CI:78.0%99.4%),阴性预测值(犬嗅辨为阴性的无肺癌参与者的比例)为 100%,准确率为 99.3%。结论犬嗅辨肺癌的准确率达 99%以上,可作为肺癌早期筛查的辅助工具。关键词:犬;嗅辨;肺癌;肿瘤筛查中图分类号:Q95-3文献标志码:A文章编号:1006-
3、6179(2023)04-0023-05DOI:10.3969/j.issn.1006-6179.2023.04.005Study on the Sensitivity and Specificity of Sniffer Dog onDiagnosis of Human Lung CancerGAO Changqing1,CHEN Zhiheng2,LI Jingjing1,ZHOU Xiao3(1.Animal Experiment Center,Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410008,China)(2.He
4、alth Management Center of the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410013,China)(3.Hunan Cancer Hospital,Changsha 410031,China)Abstract:ObjectiveTo evaluate the sensitivity and specificity of sniffer dog on diagnosis of human lung cancer.MethodBlood was collected from 25 patie
5、nts with lung cancer and 127 volunteers in the control group.Serum was used to be identified by sniffer dog under a double-blind setting.Result The sensitivity and specificity of sniffer dog identification of human lung cancer from normal control were 100%(95%CI:86.3%-100.0%),99.2%(95%CI:95.7%-99.9%
6、),respectively.The positive predictive value was 96.2%(95%CI:78.0%-99.4%)and the negative predictive value was 100%.The accuracy of sniffer dog on diagnosis of human lung cancer was 99.3%.ConclusionAccuracy of deteting lung cancer by dog sniffing is over 99%,which can be used as an assistant tool fo
7、r early screening of lung cancer.Key words:dogs;smell discrimination;lung cancer;tumor screening犬能够嗅辨特殊人群或带瘤患者不仅是一个有趣的医学问题,更是一个关乎物种功能的生命科学问题,尽管不乏相关报道,但一直缺乏科学严谨的实验设计,可信度受到质疑。基于此,从典型癌症患者入手,科学、严谨地开展犬嗅辨能力测定,将有助于了解物种功能以及可能的早期癌症预警协助诊断。实验动物科学40 卷恶性肿瘤是目前危害人类健康的主要疾病和掠夺人类生命的头号杀手,在 2020 年全球癌症统计报告解读中,肺癌是全球癌症致死的
8、首位原因,占癌症致死总数的 18%1。早诊断早治疗可明显改变肺癌患者的生存率2,是治疗恶性肿瘤并获得良好预后的最重要手段。由于肿瘤早期基本上没有明显的症状和体征,所以目前大多数肿瘤确诊时都已到了中晚期。目前筛查早期肿瘤的方法尚不完善。例如,用 CT 等影像学方法筛查肺癌,不仅经济上不能承受,而且还会导致患者不必要的暴露于放射线。因此,建立一种新的既敏感又无创伤的筛查肺癌的方法是项极为紧迫的任务。在传统的动物实验中,多是将药物给与实验动物,然后观察比较实验组与对照组动物的区别,或者通过转基因等手段造模后再在动物体内实验。但是,动物还有许多生物学功能没有充分开发利用,本研究的目的是通过检测经过训练
9、的犬嗅辨人类肺癌的敏感性和特异性,尝试开发实验动物新的用途,达到充分利用实验动物生物学特性的目的。1对象和方法1.1参与对象临床病理确诊为肺癌的患者 25 例,健康志愿者127 例,作为实验对照。经签署知情同意书后,每人空腹抽血 5 毫升。收集的血样静置 2 h 后取血清冻存至-80 保存。1.2方法1.2.1犬的训练:比利时牧羊犬 2 只,一雄一雌,自2 月龄开始训练,饲养于中南大学实验动物学部,环境温度控制在 2026 ,湿度控制在 40%70%,采用 12 h 12 h 昼夜间断照明。犬自由饮食,每天户外自由活动 1 h 以上。在犬 0 3 岁期间,实验人员A 用食物刺激法与响片训练法进
10、行严格训练,使得嗅辨犬具有良好的服从性,随后进行不同阶段的嗅辨训练。1.2.2嗅认强化训练:在空旷安静且地面平坦的环境下,地面摆放形状大小一致且分别编码的嗅辨罐,嗅辨罐放置不同内容物(食物或玩具),实验人员 A引导犬进行逐一嗅认,让犬养成自如的嗅认能力,犬每当嗅到一个目标物品时,给予响片刺激,并根据指令让犬完成规定动作,给予食物奖励。此过程需至少完成 100 次,且嗅辨准确性达到 90%以上,进行下一阶段训练。1.2.3气味鉴别训练:在犬嗅认嗅源后,让犬嗅认随机摆放的鉴别罐,正确时响片标记。此过程需至少完成 100 次,嗅辨准确率达到 90%以上,进行下一阶段训练。1.2.4单盲实验训练:每组
11、设置 6 个嗅辨罐,其中1 个为目标气味罐(肺癌患者血液样本),其余为阴性对照气味罐(健康志愿者血液样本),由实验人员B 随机安排摆放位置并做好记录,实验人员 A 让犬依次逐个嗅认鉴别罐,当犬对某一嗅辨罐发出示警行为时,实验人员 B 给出正确与否示意,实验人员 A根据示意给予响片确认。此过程需至少完成 100次,且嗅辨准确率达到 90%以上,进 行下一阶段实验。1.2.5双盲实验:采用双盲法对犬的嗅辨准确性和特异性进行评价。实验人员 C 将匹配好的 6 个塑料袋密封标本(1 个肺癌样本和 5 个健康志愿者样本)置于桌上并做好记录,用随机数字重新编号设盲。实验人员 C 将所有实验组记录信息保密,
12、直到研究结束。实验人员 B 在对实验样本信息不知情的情况下,将随机编号的样本分别放进嗅辨罐中,并排成一条直线,由实验人员 A 示意犬依次嗅辨。当犬卧在某一罐前面即表明犬提示此罐中有阳性样本,由实验人员 B 记录结果。整个双盲实验过程中,实验人员 A 与实验人员 B 对阳性样本位置与编号均不知情。待所有实验完成后,由实验人员 C 将实验人员 B 记录的实验结果与设盲前的记录信息进行比较,计算出犬嗅辨的敏感性和特异性。敏感性超过 90%的犬方可用于实验。1.3统计学分析只有当 2 只犬都示警的标本才考虑为阳性标本,单只犬示警则仍记为阴性标本。敏感性=犬正确识别的肺癌患者样本数量/(犬正确识别的肺癌
13、患者样本数量+犬误判为肺癌的健康志愿者样本数量)。特异性=犬正确识别的健康志愿者样本数量/(犬正确识别的健康志愿者样本数量+犬识别为肺癌的健康志愿者数量)。敏感性和特异性及阳性预测值和阴性预测值用 MedCalc 19 计算。2结果2.1参与者人口学资料 2014 年 5 月至 2015 年 12 月,有 200 名肺癌患42第 4 期高常青等:犬嗅辨人肺癌敏感性和特异性研究 者,平均年龄(54.18 1.50)岁;1 000 名健康志愿者,平均年龄(56.001.59)岁,贡献他们血液用于犬的训练。2016 年 1 月采集 127 名健康志愿者血液进行双盲研究,平均年龄(55.101.44)
14、岁,性别与肺癌患者匹配,经过 5 年的追踪未发现他们当时患有任何肿瘤。同时间段内,采集 25 名自愿者参与本研究的晚期肺癌患者血液,患者平均年龄(56.781.65)岁,肺癌分类如表 1。表 1肺癌患者临床资料分析Table 1Analysis of clinical data of lung cancer patients病理分型小细胞肺癌大细胞神经内分泌癌肺鳞癌训练用肺癌人数(n=100)11549双盲实验肺癌人数(n=25)31122.2犬嗅辨双盲实验结果 25 例肺癌患者全部嗅出,另有 1 名志愿者被 2条嗅辨犬示警为阳性。经计算,犬嗅辨肺癌的敏感性为 100%(95%CI:86.3%
15、100.0%);127 名健康志愿者中 126 名准确嗅辨为阴性,特异性为 99.2%(95%CI:95.7%99.9%),阳性预测值(犬嗅辨为阳性 的 肺 癌 患 者 的 比 例)为 96.2%(95%CI:78.0%99.4%),阴性预测值(犬嗅辨为阴性的无肺癌参与者的比例)为 100%,准确率 99.3%。3讨论研究表明,犬的嗅觉系统的特殊构造决定了其具有嗅辨人类癌症的潜能。与人类大约 10 cm2的嗅觉上皮相比,犬的嗅觉上皮为 170 cm2,是人类的17 倍;犬的嗅觉受体超过 2 亿,是人类的 40 倍。犬的嗅觉受体受到更丰富的神经支配,加上鼻子的特殊构造,极便于它分辨吸进的气味3。
16、本研究发现经过训练 的犬,的确 能够嗅辨肺 癌,且准确率 达99%以上。国外自 2004 年开始系统研究犬嗅辨人类膀胱癌4,近年陆续有报道用犬嗅辨人类疾病,如乳腺癌5,宫颈癌6以及新冠病毒7等。本实验室从2011 年开始训练犬嗅辨肺癌,经过多年努力,犬的工作性能已经稳定。本研究结果是训练 3 年的犬检测结果,与上述国外实验室的研究结果接近。多项研究证明,参与者吸烟与否对犬嗅辨没有影响。近期有国内实验人员研究了犬嗅辨肺癌的影响因素8,发现吸烟对犬嗅辨的结果没有显著影响。作者采用口罩采集参与者呼出气体,分别在病房环境和非病房环境采集样本,研究采样环境对结果的影响,发现与空白测试条件相比,医院环境能
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