食管癌N分期临床应用研究进展.pdf

国际医学放射学杂志 23 Jul鸦46穴4雪：447-452食管癌N分期临床应用研究进展杜竞赛，王昭琦，高兴军，曲金荣2*【摘要】食管癌淋巴结转移率高且预后差，准确分期有助于精准治疗及改善预后。国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合会（AJCC）将食管癌N分期具体分为临床N分期、病理N分期和新辅助治疗后病理N分期。其中基于影像学检查的临床N分期可指导临床方案制定，而后两者是评估预后的重要依据。目前日本食管协会（JES）与UICC/AJCC最新版的N分期尚不统一，并有研究者提出淋巴结转移率等多种新的分期方法。就近年有关食管癌N分期临床应用相关的研究进展及热点问题进行综述。【关键词】食管癌；淋巴结；转移；N分期中图分类号：R735.1；R445文献标志码：AResearch progress on clinical application of N staging of esophageal cancerDU Jingsai1,2,WANG Zhaoqi2,GAOXingjun1,QU Jinrong2.1 Department of Radiology,Xinyang Central Hospital,Xinyang 464000,China;2 Department ofRadiology,The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University and Henan Cancer Hospital.Corresponding author:QUJinrong,E-mail:【Abstract】Esophageal cancer has high lymph node metastasis rate and poor prognosis.Accurate staging is helpful forprecise treatment and improved prognosis.The Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer(UICC/AJCC)divides N staging of esophageal cancer into clinical N staging,pathological N staging,and post-neoadjuvantpathologic N staging.Clinical N staging,mainly based on imaging examinations,can guide the design of clinical treatmentstrategies,and the latter two are important basis for assessing prognosis.At present,the N staging of the latest version ofJapan Esophageal Society(JES)and UICC/AJCC are not uniform,and some researchers have proposed a variety of newstaging methods such as lymph node metastasis rate.The recent research progress and hot issues related to the clinicalapplication of N staging of esophageal cancer are reviewed.【Keywords】Esophageal cancer;Lymph node;Metastasis;N Staging ，23，46（4）：447-452作者单位：1信阳市中心医院影像科，信阳464000；2郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）放射科通信作者：曲金荣，E-mail:*审校者基金项目：国家自然科学基金面上项目（82271979，81972802）；河南省重点研发与推广专项（科技攻关）（212102310133）；河南省中青年卫生健康科技创新领军人才培养项目（YXKC2020011）；河南省医学科技攻关计划省部共建重点项目（SBGJ202002021）DOI:10.19300/j.2023.Z20510综述腹部放射学食管癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤的前列，其发病率存在地区和性别的差异，东亚地区发病率最高，且男性发病率高于女性。食管癌的主要病理类型为鳞癌和腺癌，在我国约90%的病理类型为鳞癌1-2。早期食管癌因无明显临床症状而难以发现，病人往往因进行性吞咽困难及体质量下降就诊，此时疾病多处于中晚期，该病易发生淋巴结转移，预后差且病死率高。近年来其5年生存率较前有所提高但仍处于较低水平3。新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）能够提高病人的总生存期，nCRT后手术切除已经成为局部进展期食管癌的标准治疗方式4。TNM分期无疑是贯穿治疗全过程的重要临床决策依据，特别是N分期对食管癌病人治疗策略的选择及预后影响显著，故对N分期的研究意义重大。目前食管癌TNM分期系统主要有2个：一个是于2016年10月由国际抗癌联盟（Unionfor International Cancer Control，UICC）和美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJC）共同发布的第8版食管癌分期手册，于2018年1月1日开始使用5。该版与第7版相比，关于N分期主要有以下更新：在病理分期（pTNM分期）的基础上，增加了临床分期（cTNM分期）和新辅助治疗后病理分447国际医学放射学杂志 23 Jul鸦46穴4雪期（ypTNM分期）；删除了仅属于肺的引流淋巴结（第11-14组），并对部分淋巴结进行重新命名。另一个是日本食管协会（Japan Esophagus Society，JES）于2017年1月发布的第11版日本食管癌分期6。上述2版TNM分期均已在临床上应用了56年，目前T分期和M分期比较成熟，但两者N分期存在较多差异，本文就近年来食管癌N分期临床应用相关的研究进展及热点问题进行综述。1食管癌临床 N 分期（cN 分期）食管癌的cTNM分期是UICC/AJCC第8版食管癌分期手册新增的内容，是在获得病理学证据之前主要基于各种临床检查资料进行的分期，其直接影响病人治疗方案的制定，有着重要的临床意义。目前用于食管癌cN分期的主要检查手段有CT、超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、正电子发射计算机体层成像（）/CT以及MRI等。胸腹部增强CT目前是食管癌的一线检查方法，其对病灶本身、瘤周情况及远处转移均有较高的敏感性和特异性，但软组织分辨力有限，在病灶与邻近淋巴结融合时鉴别困难。一般认为淋巴结短径1 cm时考虑转移7，但需要注意的是，术后病理证实转移淋巴结中有相当大比例的淋巴结短径均1 cm，7个），无论原发肿瘤位置如何。第11版日本食管癌分类则根据原发肿瘤的位置（颈段、胸上段、胸中段、胸下段、腹段）把淋巴结进行分站，不同节段肿瘤有其对应的淋巴结分站，按照转移淋巴结累及范围进行N分期：N0（无淋巴结转移）、N1（第1站淋巴结转移）、N2（第2站淋巴结转移，无论第1站淋巴结是否累及）、N3（第3站淋巴结转移，无论第1或2站淋巴结是否累及）、N4（N1-N3之外的远处淋巴结转移，无论其他站淋巴结是否累及）。2个分期存在较大差异，可能与纳入研究对象不同有一定关系。AJCC纳入全球多中心数据，病理类型以腺癌为主；JES基于本国数据，90%以上为鳞癌。目前多数国家包括我国主要采用UICC/AJCC分期，随着临床实践的深入，有研究者18提出了一些新的食管癌pN分期方法，主要包括：（1）依据淋巴结转移率（metastatic lymph noderatio，LNR）分期，LNR指转移淋巴结个数与所切除淋巴结总数（removed lymph node count，RLN）的比值，该概念提出已久，并用于多种肿瘤性疾病，研究证实LNR能够良好地预测生存预后，且受RLN总数的影响较小。（2）另一种分期依据是阳性淋巴结对数比（log odds of positive lymph nodes，LODDS），其计算公式为Log（阳性淋巴结数+0.5）/（阴性淋巴结数+）。Cao等19研究发现LODDS优于转移淋巴结个数及LNR，尤其对于淋巴结切除数量不足的病人，其准确度更高。Wen等20进行了一项关于转移淋巴结个数、LNR和LODDS准确度对比的大型真实世界多中心研究，结果发现LODDS的区分能力和预测准确度最高，表明基于LODDS的列线图和N分期有望成为辅助临床评估个体生存时间、改善预后更448国际医学放射学杂志 23 Jul鸦46穴4雪加精准的评价工具。（3）Mo等21研究通过单独计算阴性淋巴结的个数来评估预后，结果发现阴性淋巴结个数与总生存期存在正相关。（4）Zhou等22同时评估了阳性及阴性淋巴结的个数，结果显示其能够更好地评估预后，有3个以上阴性淋巴结的病人预后较好，尤其在阳性淋巴结个数为12个或36个的情况下。（5）Xiao等23采用阴性淋巴结与阳性淋巴结的比值（ratio between negative and positive lymphnodes，RNP）预测总生存期，将RNP分为3期：RNP1（RNP6.3）、RNP2（2.2RNP6）、RNP3（0RNP2.2）；结果表明与UICC/AJCC N分期相比，RNP分期有着更高的线性趋势2评分和似然比2评分，以及更小的赤池信息量准则（Akaike information criterion，AIC）值。Wu等24全面分析并比较了LODDS、pN、LNR、切除淋巴结总数和阴性淋巴结个数的预测能力，结果显示LODDS有更好的区分度、统一性、同质性及预后分层能力。综上，准确的pN分期需要确保手术切除足够数量的淋巴结并进行准确的病理诊断。有研究25报道细胞角蛋白免疫组化技术能够发现常规HE染色无法识别的单个或小簇状肿瘤细胞，从而提高微转移淋巴结的检出率。该技术能够降低假阴性比例，提高诊断敏感度及阴性预测值，改善目前分期不足或微转移漏诊的情况。3食管癌新辅助治疗后病理 N 分期（ypN 分期）ypTNM分期也是UICC/AJCC第8版食管癌分期手册新增的内容，ypN分期依然是根据阳性淋巴结个数来划分，食管鳞癌与腺癌共用一个标准，其为接受新辅助治疗的病人提供了更加准确的分期策略和预后分析。Robb等26进行了一项nCRT后手术及单纯手术治疗食管癌的期临床对照研究，结果表明nCRT可使转移淋巴结及RLN总数减少，导致N分期降级。LNR和LODDS同样可以用来预测nCRT的效果，一项来自国家癌症中心数据库的研究27支持LNR作为nCRT治疗后食管切除病人的独立预后因素，其表现良好并弥补了放化疗后淋巴结数量减少相关的UICC/AJCC ypN分期的潜在不足。这种基于LNR的修订版分期系统r-ypN0（LNR=0%）、r-ypN1（0%LNR10%）、r-ypN2（10%LNR20%）和r-ypN3（20%LNR100%）可以为接受nCRT的病人提供更加精确的分期。Ye等28对比分析了转移淋巴结个数、LNR及LODDS对nCRT治疗后病人生存的评估能力，结果显示其AUC分别为0.626、0.635及0.666，LODDS的区分度和拟合优度最佳，且更适用于淋巴结总数15的情况。Wong等29在将肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）和UICC/AJCC ypN分期进行融合的研究中，构建了新型的TRG-N分期系统（TRG采用Becker 4级分法）；研究中采用多因素Cox回归分析，结果显示无论对于训练集还是验证集，TRG-N分期均是独立预后因素，基于TRG-N分期的各期病人5年生存率均高于UICC/AJCC ypTNM组，表明TRG-N分期对食管鳞癌病人的治疗反应和肿瘤生物学特性有良好的预测效能，优于UICC/AJCC ypTNM分期。Oshikiri等30则将UICC/AJCC ypTNM分期与JES JPN-CT-pTNM分期相结合，提出了修订版分期AJCC-CT-pTNM第8版，其有2点创新：一是把UICC/AJCC划分的yp期（ypT3N0）和ypA期（ypT0-2N1）合并，统一归为新分期的yp期；ypB期划分为yp期。二是把UICC/AJCC认为是远处转移的锁骨上淋巴结视为区域淋巴结，从ypM划分到ypN；结果显示新分期的生存预测能力优于合并之前的任一分期（新分期：AIC=1 054.24，贝叶斯信息准则（BayesianInformation Criterions，BIC）=1 067.88；UICC/AJCC第8版：AIC=1 070.74，BIC=1 087.76；JPN第11版：AIC=1 086.15，BIC=1 103.16）。4目前存在争议的热点问题4.1UICC/AJCC第8版食管癌N分期与JES第11版食管癌N分期的比较阳性淋巴结的数量固然是非常重要的生存预测指标，但UICC/AJCC仅以数量进行N分期，而不考虑肿瘤所在位置以及转移淋巴结的分布情况可能欠妥当；同时切除淋巴结总数及阴性淋巴结的数量也非常重要，不应浪费其中可能蕴藏的数学信息及生物学信息。JES则更重视转移淋巴结的分布情况，根据原发肿瘤所在位置的不同将转移淋巴结进行具体分站，使得分期更加精细。有日本研究者31将这2个分期进行了对比研究，结果显示UICC/AJCC第8版食管癌N分期对生存估计更加精确，尤其对于胸下段食管癌而言。Anderegg等32分析了食管远端及食管-胃结合部腺癌病人淋巴结分布与无病生存的关系，结果发现淋巴结转移部位是预后的独立预测因素，距肿瘤相对较远的淋巴结转移组预后更差。究竟哪个分期策略更加准确，由于各研究的背景、纳入病人情况及适用人群等诸多因素的差异，很难下定论。目前UICC/AJCC食管癌分期手册应用更为广泛，但鉴于日本449国际医学放射学杂志 23 Jul鸦46穴4雪研究者在食管癌领域独到的认识与经验及其在淋巴结分站方面的大量工作，JES的N分期方法非常值得思考和借鉴。近年出现的新分期策略如LNR、LODDS等加入了更多的量化指标，可能是目前分期很好的补充，当然这需要更加深入的研究。UICC/AJCC第7版 胃癌分期手册 与日本胃癌协会（JGCA）第14版 胃癌处理规约 已于2010年实现了统一标准，期待下一版的食管癌分期。4.2锁骨上淋巴结的划分UICC/AJCC第8版食管癌分期手册把锁骨上淋巴结阳性归为食管癌远处转移（M1），而JES则认为锁骨上淋巴结是颈段及胸上段、中段食管癌的第2站淋巴结（N2），是胸下段食管癌的第3站淋巴结（N3）。这是2个分期系统差异较大之处。关于锁骨上淋巴结转移是否有特殊的预后意义以及该如何划分的问题，Numata等33收集了颈段食管癌病人的资料并将其分为无淋巴结转移组、淋巴结转移不伴锁骨上淋巴结转移组、淋巴结转移伴锁骨上淋巴结转移组，3组的5年生存率分别为58.4%、46.2%、7.8%，由此得出锁骨上淋巴结转移是显著的预后不良因子。该研究还表明尽管锁骨上淋巴结距离颈段食管很近，按照JES分期属于颈段食管癌的第2站区域淋巴结，但淋巴结转移伴锁骨上淋巴结转移组的5年生存率相较不伴锁骨上淋巴结转移组明显降低，故以此推测，锁骨上淋巴结转移可能提示肿瘤的高度侵袭性，是重要的预后不良因素，应将其视为区域外淋巴结。4.3目前常用检查手段诊断食管癌淋巴结转移的准确性近年来随着影像设备及技术的不断提高，多种检查方法可用于食管癌及其淋巴结转移的诊断与评估。CT和EUS应用最为广泛，其诊断淋巴结转移的敏感度、特异度及整体精确度分别为33%、75%、51%与68%、58%、64%，EUS的整体精确度高于CT34。PET/CT诊断淋巴结转移的特异度高但敏感度较低，其在发现远处转移和疗效评估方面更具优势。MRI相较EUS无操作困难、操作者依赖等局限性，并具有多参数成像的优势13，DWI序列不仅在食管癌的诊断、疗效评估方面具有较高的临床应用价值，在诊断淋巴结转移方面，其与PET/CT相比敏感度（67%和32%，P15个）37。Rizk等38采用随机森林多变量回归以确定最佳的淋巴结切除数量，为了最大程度地提高5年生存率，最终建议T1期肿瘤至少切除10个淋巴结，T2期至少切除20个淋巴结，T3/T4期切除30个或更多的淋巴结。而Lagergren等39研究表明，扩大淋巴结切除并没有提高食管癌病人术后的生存，推断可能原因是转移淋巴结代表着肿瘤的播散（切除是有必要的），而非转移性淋巴结不必切除。nCRT可诱导肿瘤及淋巴结缩小或数量减少，可能会使TNM降期26。关于nCRT后手术应该切除多少数量的淋巴结以及扩大的淋巴结清扫是否还有必要，如何达到准确的ypN分期及治疗获益，Bao等40建议对于接受nCRT的食管癌病人切除淋巴结数量应该大于16个。Koen Talsma等41研究结果却表明，nCRT后切除淋巴结的数量与病人的生存无关。由于个体对nCRT的反应不一，且具体的nCRT方案可能也不同，该问题尚需大规模的临床试验进一步研究。5小结与展望食管癌N分期历经探索与更新，目前已经比较全面，作为最重要、最有价值的分期策略之一，cN、pN及ypN分期在食管癌诊疗的各个阶段均发挥着重要作用。尽管UICC/AJCC与JES关于N分期存在一定差异，但共同目的是使分期更加准确，更好地指导临床决策，从而使病人最大程度获益。当然，关于食管癌的N分期还需要做更多的工作：（1）加强食管癌淋巴结转移的基础研究以使对N分期的认识更加深入、准确。（2）进一步挖掘影像学在食管癌cN分期中的应用价值，发现更加敏感、无创的检查方法，无疑会提高cN分期的准确性。（3）恰当的淋巴结切除及准确病理诊断是准确的pN和ypN分期的前提。参考文献：1AJANI J A,DAMICO T A,BENTREM D J,et al.Esophageal andesophagogastric junction cancers,version 2.2023,NCCN clinical450国际医学放射学杂志 23 Jul鸦46穴4雪practice guidelines in oncology J.J Natl Compr Canc Netw,2023,21:393-422.DOI:10.6004/jnccn.2023.0019.2SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN etimates of incidence and mortality worldwidefor 36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2021,71:209-249.DOI:10.3322/caac.21660.3LAGERGREN J,SMYTH E,CUNNINGHAM D,et al.Oesophagealcancer J.Lancet,2017,390:2383-2396.DOI:10.1016/S0140-6736(17)31462-9.4YANG H,LIU H,CHEN Y,et al.Neoadjuvant 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