生长分化因子8在心力衰竭和心肌梗死中的研究进展.pdf
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1、193国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis,July 2023,Vol.50,No.4综述作者单位:154003 佳木斯大学临床医学院(李慧);154007 佳木斯大学附属第一医院老年病科(陈尚君)通信作者:陈尚君,E-mail:生长分化因子8在心力衰竭和心肌梗死中的 研究进展李慧 陈尚君【摘要】生长分化因子 8(GDF8)也称肌肉生长抑制素,是转化生长因子-(TGF-)超家族成员,也是骨骼肌发育的重要调节因子,主要在发育期和成年期表达。研究显示,GDF8 与心血管疾病关系密切,GDF8 水平可以辅助诊断心力衰竭和心肌梗死,判断
2、其严重程度及预后。【关键词】生长分化因子 8;心力衰竭;心肌梗死doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2023.04.001心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末期,发病率高。心肌梗死死亡率高,且在发病 1 h 内发生致死事件的风险极高。生长分化因子(GDF)8 与心力衰竭和心肌梗死有密切联系,可能成为疾病的诊断指标之一。1 GDF8GDF8 也称为肌肉生长抑制素,是转化生长因子-(TGF-)超家族成员。GDF8 主要存在于骨骼肌和心肌。动物模型研究发现,GDF8 是小鼠肌肉生长的关键负调节因子,抑制循环 GDF8 水平可以导致小鼠肌肉质量增加1。GDF8 可能通过TGF-/S
3、mad 信号转导通路调控肌肉质量。TGF-家族可分为 TGF-亚型、骨形态发生蛋白(BMP)、激活素/GDF 等 3 个亚类,GDF8属于激活素/GDF 亚类2。在 TGF-/Smad 通路中,TGF-超家族配体结合 TGF-型受体(TR),TR磷酸化 TGF-型受体(TR),进而促进Samd2 和 Samd3 的 C 末端丝氨酸残基磷酸化,与Samd4 结合形成 Samd 复合物,并进入细胞核中,启动细胞外基质蛋白的基因转录3。肌肉质量的调节过程分为 GDF8 途径和 BMP 途径。GDF8 信号途径为 GDF8 通过激活素型受体(如 ActRA 和ActRB)和激活素型受体 如活化素受体样
4、激酶(ALK)4 和 ALK5 磷酸化反应性 Smad 蛋白(Smad2/3)。在 BMP 途径中,BMP 与 BMP 受体(如 ALK3)结合,进而磷酸化反应性 Smad 蛋白(Smad1/5/8)。在 2 种途径中,磷酸化的 Smad2/3 和Smad1/5/8 均能与 Smad4 形成转录复合物,进而转录目标基因。磷酸化的 Smad2/3 与 Smad4 结合,可促进肌肉萎缩,而磷酸化的 Smad1/5/8 与 Smad4 结合,可促进肌肉肥大,对抗肌肉萎缩。因此,维持肌肉肥大和萎缩的平衡主要看 Smad4 对 GDF8 途径和 BMP 途径的优先募集情况4。研究发现,GDF8 不仅对小
5、鼠肌肉起到调节作用,对牛、羊等的肌肉质量也有一定影响5。因此有研究提出可以利用调控 GDF8 基因来进行动物的选择性育种6。如对山羊 GDF8 基因的多样性与生长性状进行相关分析,可找到未来选择性育种的基因型7-8。还有研究认为,可以通过抑制 GDF8信号转导,促进肌营养不良、年龄相关肌萎缩以及恶病质等患者的肌发生9。GDF8 不仅对骨骼肌生长具有调节作用,还可通过抑制小鼠成骨细胞功能和促进骨吸收,发挥调节骨代谢的作用10。2 GDF8在心力衰竭和心肌梗死中的作用研究发现,在心脏不同的病理条件下(如心肌肥大、心力衰竭和心肌梗死等),GDF8 水平升高,这表明 GDF8 在心脏病理生理学中具有特
6、定作用。2.1 GDF8与心肌肥大心肌肥大是指在心肌细胞数量不变的情况下,单个细胞长度或宽度增加,从而导致心脏质量增加。早期代偿是维持心脏泵功能和降低心室壁张力的适应性反应。随着心肌细胞的增长增宽,适应性反应最终失代偿,心力衰竭风险显著提高,心血194国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis,July 2023,Vol.50,No.4管疾病患者死亡率增加。研究发现,GDF8 对应激诱导的病理性心肌肥大具有抑制作用,可通过阻断 AMP 活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和微小 RNA(miRNA)-128/过
7、氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)/核因子 B(NF-B)信号通路,抑制心肌肥厚表型和过度的心肌自噬11。在心肌受损过程中,心肌肥大从适应性反应发展为病理性肥大,GDF8 水平升高。GDF8 可抑制过度的心肌自噬,从而减轻病理性心肌肥大和心肌功能障碍。2.2 GDF8与心力衰竭GDF8 可以反映心力衰竭的严重程度,判断心力衰竭患者的预后情况。早期实验发现,心力衰竭小鼠 GDF8 水平升高。Chen 等12发现,GDF8 水平升高可提示心力衰竭发生,GDF8 水平与心力衰竭严重程度呈正相关,且血清 GDF8 水平与心力衰竭患者预后密切相关。但 Furihata 等13发现,心力衰竭患者血清
8、GDF8 水平降低,该研究认为这与心力衰竭患者进行运动训练有关,运动训练可以降低GDF8 水平,对 GDF8 水平检测产生一定影响。心力衰竭患者 GDF8 水平升高的可能原因主要有:(1)心力衰竭时,心肌细胞拉伸,心肌细胞压力增加,心肌 GDF8 表达和释放增加。(2)应激导致心力衰竭患者心肌 GDF8 表达和释放增加,进而使循环 GDF8 水平升高。GDF8 水平影响心力衰竭患者严重程度及预后的可能机制主要有:(1)GDF8影响骨骼肌细胞能量代谢和线粒体功能,从而导致心力衰竭患者肌肉萎缩14。肌肉萎缩导致交感神经激活、血管收缩和内皮功能障碍,最终导致左室功能恶化15。(2)GDF8 水平增加
9、促进间质纤维化。研究发现,小鼠心肌细胞中 GDF8 表达增加时,可通过激活转化生长因子激酶 1-MAPK激酶 3/6-p38(TAK1-MKK3/6-p38)信号通路导致间质纤维化,损害老年小鼠的心脏功能16。(3)身体消瘦被认为是心力衰竭患者死亡的重要独立危险因素,高 GDF8 的心力衰竭患者死亡率可能高于GDF8 水平正常患者17。GDF8 有望成为心力衰竭患者的潜在治疗靶 点18。有研究发现,牛 MSTN 基因突变缺失会使牛脂肪酸 氧化和糖酵解过程中许多关键酶的活性增加,从而导致牛心脏糖酵解增加19-20。其机制可能为 MSTN 基因突变激活磷酸二酯酶 5A-环磷鸟苷酸-蛋白激酶 G(P
10、DE5A-cGMP-PKG)信号通路,同时增加磷酸果糖激酶(PFK)的磷酸化,从而促进牛心脏的糖酵解,这在一定程度上有助于减轻心肌应激反应和病理性肥大,防止缺血损伤,并增加细胞存活率。在心力衰竭小鼠模型中,抑制 GDF8可改善心脏葡萄糖代谢,从而保护心肌细胞。2.3 GDF8与急性心肌梗死研究表明,GDF8 水平与心肌梗死关系密切。冠状动脉缺血几分钟内 GDF8 表达迅速上调21。Castillero 等22发现,小鼠急性心肌梗死 10 min 后循环 GDF8 水平升高,梗死 1224 h 其上升速度最快,1 周后 GDF8 的上升趋于稳定,2 个月后略有下降。循环肌钙蛋白水平是辅助诊断急性
11、心肌梗死的常用临床指标,肌钙蛋白水平还可以预测心肌梗死时心肌损伤的严重程度。有研究对心肌梗死患者血浆 GDF8 水平与肌钙蛋白水平进行相关性分析,结果发现心肌梗死患者的 GDF8 水平较未发生心肌梗死的患者高,且心肌梗死患者 GDF8 水平与肌钙蛋白水平呈正相关,推断 GDF8 水平可提示心肌梗死时心肌损伤的严重程度,且与心肌梗死的不良预后关系密切23。研究发现,抑制 GDF8 可以改善小鼠心肌梗死后的心功能,其机制可能是成纤维细胞通过各种细胞因子和生长因子(包括 TGF-)促使胶原蛋白过度沉积或抑制梗死心肌降解。在心肌梗死时,梗死部位的瘢痕组织和胶原蛋白过度沉积会对心肌重构产生不利影响,从而
12、影响心肌存活率;抑制GDF8 能通过 Smad2/3 途径限制成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白的表达24,从而减少心肌纤维化程度,提高心肌细胞的存活率25。GDF8 的升高还可能与骨骼肌泛素蛋白酶体系统激活、蛋白质降解有关,在心肌梗死后阻断 GDF8 有助于防止心功能障碍和心脏壁变薄22。因此,GDF8 拮抗剂可能对心肌梗死后的心脏具有保护作用26。GDF8 最显著的作用是抑制骨骼肌生长,但与肌肉质量和强度的相关性尚不确定27。Oliveira 等28研究发现,血清 GDF8 水平与肌肉质量和强度呈正相关,GDF8 水平的升高与 ST 段抬高型心肌梗死患者的住院死亡率降低有关。然而,目前仅有少
13、量研究评估了 GDF8 水平与心肌梗死患者死亡率的相关性,且早期有研究提出 GDF8 水平的增加与骨骼肌质量和强度的降低有关29,这与 Oliveira等28的结论存在矛盾。GDF8 水平与肌肉质量和195国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis,July 2023,Vol.50,No.4强度的具体相关性及机制尚不明确,GDF8 水平是否影响心肌梗死患者死亡率,还需进一步探讨。3 小结GDF8 水平可以提示心力衰竭和心肌梗死的发生,还可反映其严重程度,判断心力衰竭患者的预后,但对于心肌梗死患者死亡率的影响尚不明确。在心力衰竭或心肌梗
14、死时,调控 GDF8 水平可抑制心肌过度肥大和心肌纤维化,起到保护心肌的作用。此外,当合并肌营养不良时,调控 GDF8 水平可阻止肌肉萎缩,改善患者生活质量。参 考 文 献1 Sung DK,Kim H,Park SE,et al.A new method of myostatin inhibition in mice via oral administration of lactobacillus casei expressing modified myostatin protein,BLS-M22J.Int J Mol Sci,2022,23(16):9059.2 Olsen OE,Hel
15、la H,Elsaadi S,et al.Activins as dual specificity TGF-family molecules:SMAD-activation via activin-and BMP-type 1 receptorsJ.Biomolecules,2020,10(4):519.3 Subramanian U,Ramasamy C,Ramachandran S,et al.Genetic disruption of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor-A triggers differential cardiac
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