神经敏化在慢性神经病理性疼痛发病机制中的研究进展.pdf
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1、834DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2023.55.07.015内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期神经敏化在慢性神经病理性疼痛发病机制中的研究进展崔彩霞1,刘宏宇1,越娜1,都义日2,澈力木格3,于建设2(1.内蒙古医科大学,呼和浩特0 10 110;2.内蒙古医科大学附属医院麻醉科,呼和浩特(3.内蒙古医科大学民族医药创新中心,呼和浩特摘要 慢性神经病理性疼痛(Chronic neuropathic pain,CNP)是一种严重影响患者身心健康的慢性难治性疾病,该疾病的发病率逐年上升,已经成为全球公共卫生问题之一。CNP发病机
2、制尚不清楚,但已有研究证明神经敏化在CNP发生发展中的作用不可小觀。在此背景下,本文对神经敏化在CNP发病机制中的研究进展进行综述,以期为CNP的治疗提供理论依据。关键词 慢性神经病理性疼痛;神经敏化;中枢敏化;外周敏化【中图分类号】R741【文献标识码】A【文章编号】10 0 4-0 951(2 0 2 3)0 7-0 8 34-0 3国际疼痛研究协会(International Association ofthe Studyof Pain,IASP)将CNP定义为由于躯体感觉系统的病理变化或疾病而导致的持续三个月以上的疼痛1。患者常以自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和异常感觉为主要症状。CN
3、P作为一种慢性难治性疾病,不仅给患者带来难以忍受的疼痛体验,还会影响患者的心理健康,从而影响患者的生活质量。该疾病在世界人口中的发病率为6.9%10%,现已被认为是一种全球性疾病2 。由于 CNP发病机制的复杂性和多样性导致该疾病的治疗仍然是一个全球性的难题。现有研究认为,神经敏化(包括中枢敏化和外周敏化)可能是该疾病的主要发生机制3。神经敏化是指神经的过敏化和敏感化。机体的神经系统是一个庞大而复杂的网络,有学说认为在一连串的神经元中,如果其中有一个神经元被破坏,在孤立的结构或结构群里,神经支配直接失调的那部分对化学剂刺激的敏感性作用最大。也就是说当神经的功能受损时,它会变得敏感并且可能伴有反
4、常行为,比如异常的疼痛感觉、酸胀感以及交感神经相关症状等。*【基金项目 2 0 2 2 年高等学校青年科技英才支持计划(编号:NJYT22020);2 0 2 2 年内蒙古自治区卫生健康科技计划项目(编号:2 0 2 2 0 12 44)一在读硕士研究生通信作者 E-mail:D010050;010110)1外周敏化外周敏化是指当机体受到伤害性刺激时激活伤害性感受器导致伤害性神经元对传入信号的敏感性增强,并表现为兴奋性和敏感性提高,对伤害性刺激作出反应的阈值降低。很多研究表明外周敏化的产生与炎症反应、细胞因子的释放以及离子通道的激活有关。CHABAN通过实验表明,炎症通过导致ATP激活电流增加
5、数倍而显著改变P2X受体的电压依赖性,并增强了P2X受体的表达,从而增加了神经元的超敏反应4。炎症过程产生了许多介质,通过与配体门控离子通道相互作用或通过敏化初级传入来激活伤害性感受器从而介导疼痛。1.1炎症反应炎症反应是机体对组织损伤或刺激作出的多系统反应,组织损伤后会导致血管通透性增加、白细胞渗透、胶质细胞激活和炎症介质的释放等一系列病理生理改变。炎症反应发生时,机体会释放IL-1、I L-6、T NF-等促炎细胞因子和IL-4、I L-10 等抗炎细胞因子从而调节炎症过程。许多证据表明疼痛感觉的产生与炎症有关,这些炎症相关因子的释放参与了 CNP 的发生和发展5,6 。YANG et a
6、l 研究表明,CCI诱导的大鼠 CNP与内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期TNF-、I L6 和IL-1的表达水平上调密切相关7 。值得一提的是炎症反应不仅在外周敏化的过程中发挥着重要作用,同时也参与了中枢敏化的发生和发展。1.2细胞因子释放组织损伤或伤害性刺激可以诱导局部组织中非神经细胞和初级传入末梢释放大量化学物质,参与伤害性感受器的激活和敏化,包括花生四烯酸代谢物、5羟色胺(5HT)、缓激肽等8-10 。伤害性感受器释放这些外周物质不仅有助于炎症过程,而且通过与感觉神经末梢上的受体或离子通道相互作用,参与伤害相关的疼痛,从而导致初级伤害性神经元对刺
7、激表现出的增强反应或兴奋性11。KASWANet al 研究表明色氨酸能系统参与药物诱导的CCI致小鼠神经病理性疼痛模型的抗痛觉过敏和抗异源动力学作用12 。1.3离子通道激活伤害性刺激的转导还依赖于许多电压门控通道,包括钠、钾和钙等通道。由去极化引起伤害性感受器电导的变化表明,刺激转导可能涉及钾通道的关闭13。此外,去极化还会在痛觉感受器中产生静息膜电位。钠离子被认为是伤害性信号的传递者,它调节神经元的兴奋性和动作电位去极化相的形成。这一点已经得到实验验证,大鼠感觉神经元上电压门控钠通道的丧失可以降低疼痛敏感性14。此外,钙通道在背根神经节中有少量表达,但在神经损伤后表达显著增加,从而证明对
8、于辅助电压门控性钙通道,其亚基往往与异常疼痛密切相关15,16 2中枢敏化中枢敏化是指中枢神经系统的一种过度兴奋状态,当伤害性刺激增强了中枢神经系统内伤害性感受器对正常阅下传入信息的反应能力时,就会发生中枢敏化,CNP的发展受中枢敏化过程的影响,这也是许多慢性疼痛患者的一个重要特征17,18 。研究表明中枢敏化介导的疼痛与NMDA受体激活、神经可塑性改变以及下行调节系统功能受损有关。2.1NMDA受体激活中枢敏化的主要底物是可以激活谷氨酸的 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。正常情况下NMDA受体通道被镁离子阻断和激活,而镁离子的阻断作用会被伤害性刺激传入引起的膜去极化所消除,激活NMD
9、A受体可提高突触效率,引起钙离子内流,从而激活细胞内信号通路,最终启动和维持中枢敏化19,2 0 。O2.2神经可塑性改变疾病状态下,与疼痛相关的中枢和外周神经网络显示出极大的可塑性,神经可塑性是神经损伤后发生的适应神经元功能的代偿性835改变,对维持正常的生理功能具有重要意义。中枢敏化可导致膜兴奋性、突触可塑性和神经元抑制的改变,它还可以增加神经元功能,同时在疼痛传递途径中产生环路,从而导致疼痛。除了受损区域外,中枢敏化还会进一步导致受损组织周围区域对无害刺激产生反应从而引起疼痛2 1。2.3下行调节系统功能受损大脑协调着疼痛调制系统,该系统可以促进或抑制来自外周的伤害性感受。CNP可能与下
10、行伤害性感受调制系统的失调有关,下行调节系统的平衡失调激活下行促进系统可能促进和维持慢性疼痛;下行抑制系统的功能障碍是决定疼痛是否成为慢性疼痛的重要因素2 。下行调节系统的抗伤害性作用主要通过脊髓水平的下行5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素能投射纤维12,2 3。中枢和外周神经系统,特别是杏仁核、前额叶皮质和丘脑等参与疼痛处理的区域,其特点是高表达和肾上腺素能受体,介导去甲肾上腺素的作用,当伤害性刺激激活内源性下行调节系统时,5-HT作为该系统中的主要神经递质,在脊髓的背角释放从而下调疼痛水平2 4,2 5。3总结与展望CNP是由神经系统损伤或疾病引起的一种机制非常复杂的慢性难治性疾病。目前
11、还没有特别有效的治疗方法,给患者生活带来诸多不良影响,并且增加了社会医疗压力。本文综述神经敏化在CNP发病机制中的研究进展,强调该疾病是一个多机制共同作用的结果。研究表明与外周敏化有关的炎症反应、各种细胞因子的释放、离子通道的改变与中枢敏化有关的炎症反应、NMDA受体的激活、神经可塑性的改变,以及下行调节系统功能受损均在CNP的发生和发展过程中发挥了重要作用。阐明其发病机制有助于挖掘新的治疗靶点,开发新的治疗方法,提高患者的治愈率和出院率。参考文献1 NICHOLAS M,VLAEYEN J W S,RIEF W,et al.The IASPClassification of Chronic
12、Pain for ICD-11:Chronic Primary PainJ.Pain,2019,160(1):2837.2 VOS T,ABAJOBIR A A,ABATE K H,et al.Global,Region-al,and National inCidence,Prevalence,and Years Lived withDisability for 328 Diseases and Injuries for 195 Countries,1990-2016:A Systematic Analysis for the Global Burden of DiseaseStudy 201
13、6J.The Lancet,2017,390(10 100):12111259.3 SSUN L,PENG C,JOOSTEN E,et al.Spinal Cord Stimulationand Treatment of Peripheral or Central Neuropathic Pain:Mecha-nisms and Clinical ApplicationJ.Neural Plast,2021,2021:5607898.8364CHABAN V V.Peripheral Sensitization of Sensory NeuronsJ.Ethn Dis,2010,20(1 S
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