术前血清尿酸水平与三尖瓣手术后急性肾损伤的相关性研究.pdf

心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8819DOI:10.3969/j.issn.1007-5062.2023.08.010术前血清尿酸水平与三尖瓣手术后急性肾损伤的相关性研究林晓玲张崇健陈妙云刘远辉罗丹东基金项目：广东省科学技术研究基金项目（A2019316）；广东省中医药局科研项目（20221007）作者单位：510080 广东省人民医院 广东省医学科学院 广东省心血管病研究所 心外重症监护二科（林晓玲 张崇健 陈妙云 罗丹东）；心内科（刘远辉）通信作者：罗丹东，副主任医师，从事心脏重症专业，研究方向：急性肾损伤。E-mail：摘要 目的：探究术前血清尿酸与三尖瓣外科术后急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生的相关性。方法：回顾性分析广东省人民医院 2018 年 1 月至 2019 年 6 月，在体外循环下三尖瓣外科手术患者的临床资料。以术前血清尿酸水平的四分位数进行分组，通过单因素和多因素 Logistic 回归模型结合限制性立方样条模型分析术前尿酸水平与术后 AKI 的相关性及剂量反应曲线关系。结果：研究共纳入 230 例患者，有 43 例（18.7%）患者发生术后 AKI。在校正多种因素的影响后，RCS 分析提示术前血清尿酸水平与术后 AKI 发生呈现线性关系（非线性检验P=0.0778)。多因素 Logistic 回归分析提示，尿酸每增加 10mol/L，术后发生 AKI 的风险增加 5%（OR=1.05，P=0.186）。发生术后AKI的风险，以Q1组患者为参照，Q2组患者是4.6倍（OR=4.62，P=0.0952）；Q3组是8.0倍（OR=8.01，P=0.0147）；Q4 组是 7.9 倍（OR=7.92，P=0.0165）。尿酸浓度分组越大，术后发生 AKI 的风险越高（趋势性检验P=0.0114）。结论：AKI是三尖瓣外科术后常见并发症，术前尿酸是术后AKI发生的危险因素。关键词 急性肾损伤；尿酸；三尖瓣；心脏外科手术中图分类号 R54 文献标志码 A 文章编号 1007-5062（2023）08-819-06The association between the serum uric acid level and acute kidney injury following tricuspid valve surgery LIN Xiaoling,ZHANG Chongjian,CHEN Miaoyun,LIU Yuanhui,LUO Dandong Department of Intensive Care Unit of Cardiovascular Suregery,Guangdong Provincial Peoples Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangdong Cardiovascular Institute,Guangzhou 510080,ChinaAbstractObjective:The aim of this study was to reveal the relationship of preoperative serum uric acid(SUA)levels with the risk of acute kidney injury(AKI)after tricuspid valve surgery.Methods:Preoperative and perioperative data were assessed in the study population.Patients were stratified into statistical quartiles of postoperative SUA.Multivariate Logistic regression and restricted cubic splines(RCS)were used to explore the association and the doseresponse relationship with SUA and postoperative AKI.Results:Of 230 patients enrolled,AKI occurred in 43 patients(18.7%).After adjusting for potential confounders,A significant linear association was observed between SUA level and postoperative AKI according to RCS analysis.SUA was associated with an increased risk of developing AKI,with OR of 1.05(per 10mol/L increase,95%CI:1.01-1.10,P=0.0186).The OR(95%CI)between SUA groups and AKI was 4.6(0.8-27.8)for quartile 2 group,8.0(1.5-42.6)for quartile 3,and 7.9(1.5-43.1)for quartile 4,respectively,when 临床论著心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8820compared with the quartile 1 SUA level.Conclusions:Elevated preoperative serum SUA was associated with an increased risk of AKI after alve surgery.Keywords Acute kidney injury;Uric acid;Tricuspid valve;Cardiac surgery急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心脏手术后的一种常见的并发症，对术后死亡率有重要影响1。心脏直视手术后的总死亡率在 2%8%，在发生术后 AKI 的患者中升高到 29%，在需要术后肾脏替代治疗的患者中甚至超过 60%2-3。在不同类型的心脏瓣膜手术患者中，三尖瓣手术是预后差的高危类别之一，跟其他瓣膜手术相比，三尖瓣手术患者术后 AKI 的风险明显增加4。一项纳入了 951 例三尖瓣手术患者的研究发现，术后 AKI 的发生率为 30%（285 例），7.9%（75 例）的患者需要肾脏替代治疗5。尿酸是嘌呤降解的最终产物，并通过肾脏排泄。许多流行病学研究表明，高尿酸血症与高血压，心血管疾病，糖尿病和慢性肾脏疾病的进展有关6-7。在一项纳入了 18 个队列研究的 Meta 分析发现，尿酸水平升高会增加患者发生 AKI 的风险8。目前在三尖瓣手术患者中，探讨尿酸与AKI相关性的研究极少，因此本研究回顾性分析我科三尖瓣手术患者的临床资料，探讨术前尿酸水平与 AKI 的关系，为临床预测 AKI 的发生提供参考。资料与方法1.病例选择 回 顾 性 分 析 2018 年 1 月 至2019 年 6 月期间，在广东省人民医院心外科医院连续接受单纯三尖瓣瓣膜手术患者 230 例的信息。人选标准：年龄 18 周岁，三尖瓣瓣膜手术而未同期实施其他瓣膜手术（二尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣）的患者。排除标准：术前血清尿酸值缺失、术前血清肌酐值缺失、非体外循环手术、术前血清肌酐值 120mol/L。本研究通过广东省人民医院伦理委员会批准，批准号 GDREC2018524H（R1）。2.临床资料收集 围手术期基线资料原始数据均采自医院住院病历系统，基线包括：人口学资料（年龄、性别、身高、体质量），基础疾病（高血压、糖尿病、心房颤动史）、术前检验资料，心脏超声资料（LVEF、肺动脉压），术中资料（体外循环时间、主动脉阻断时间）。本研究主要的临床结局是 AKI，次要研究结局是呼吸机辅助时间和重症监护时间。AKI 的诊断，采用 KDIGO 诊断标准，定义为 48 h 内肌酐水平升高 26.5mol/L；或 7d 内肌酐超过基础值的 1.5 倍及以上9。3.统计学方法 数据采用 medcalc 21 软件和 R 软件（R-4.1.0）进行统计学分析。计量资料数据采用均数 标准差表示，分布呈正态分布时，组间比较采用方差分析，不服从正态分布时，组间比较采用秩和检验。计数资料采用频数和率表示，组间比较采用 2检验。建立单因素和多因素的 Logistic 回归分析模型，将术前尿酸分别以连续性变量和四分组变量的形式带入回归模型中，验证术前尿酸与术后 AKI 的相关性。单因素未调整模型，只纳入术前尿酸这一个变量，未调整其他变量；多因素调整模型在纳入术前尿酸的基础上，调整了性别、年龄、高血压、FBG、心房颤动、术前 HGB、LVEF、体外循环时间、主动脉阻断时间等变量。应用 Logistic 回归模型结合限制性立方样条模型（restricted cubic splines，RCS）分析术前尿酸水平与术后 AKI 的剂量反应曲线关系。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析术前血清尿酸对术后 AKI 发生的预测价值，明确曲线下面积（area under curve，AUC）和最佳切点。以P0.05 表示差异有统计学意义。心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8821（P0.05）。术后 AKI 的发生风险随着术前血清尿图 1 研究人群流程图表 2 研究人群的临床结局 n（%）,M（QR）项目Q1（n=58）Q4（n=58）Q2（n=57）Q3（n=57）U/2值AKI呼吸机时间/h 重症监护时间/h3（5.2）8.5（5.0,17.0）23.0（20.0,44.0）18（31.0）14.5（6.0,23.0）46.5（38.0,70.0）7（12.3）10.0（6.0,20.0）40.0（21.0,65.0）15（26.3）10.0（6.0,21.0）45.0（23.0,70.0）16.511.282.610.0010.2830.001P值结 果1.一般临床资料 如图 1 所示，根据纳入排 除 标 准，本 研 究 共 入 选 230 例 患 者，按 照尿酸水平四分位数进行分组，等分为四组，分 别 为 Q1 组（尿 酸 152.0319.4mmol/L），Q2 组（尿酸 320.0376.2mmol/L），Q3 组（尿 酸 377.0451.0mmol/L）和 Q4 组（尿 酸451.5781.0mmol/L）。如表 1 所示，其中男性患者占 31.3%，年龄平均 43.4 岁，尿酸浓度范围为 152.0781.0mmol/L。尿酸水平分组越高，男性比例越高（P=0.001），术前血红蛋白水平越高（P0.001），术前血清肌酐水平越高（P0.001）。年龄、体质量、体外循环时间和主动脉阻断时间，组间差异有统计学意义。其他变量在四组之间没有明显差异。2.手术情况 共有 43 例（18.7%）患者发生术后 AKI。尿酸浓度分组越高，重症监护时间越长表 1 研究人群的基线资料 s,n（%）,M（QR）项目Q1（n=58）Q4（n=58）Q2（n=57）Q3（n=57）t/2/U值男性 年龄/岁 身高/cm 体重/kg 高血压 糖尿病 心房颤动HGB/（g/L）尿酸/（mol/L）肌酐/（mol/L）血小板/（109/L）白蛋白/（g/L）LVEF/%肺动脉压/mmHg体外循环时间/min主动脉阻断时间/min 11（19.0）42.8 14.8158.8 6.553.9 9.06（10.3）1（1.7）8（13.8）122.3 20.9268.6 35.461.2 12.9238.9 92.838.8 4.660.5 19.247.1 16.6114.2 53.649.0（35.0,70.0）28（48.3）45.7 13.9161.5 8.559.9 11.04（6.9）1（1.7）17（29.3）141.6 28.9536.2 67.778.2 15.2213.9 66.739.3 4.663.1 11.048.6 19.5139.9 79.742.0（27.0,76.0）12（21.1）38.9 13.6158.7 7.453.0 9.12（3.5）1（1.8）10（17.5）132.9 14.8350.2 16.764.0 12.1225.5 73.340.1 3.663.2 6.547.3 22.0114.5 37.548.5（33.0,83.0）21（36.8）46.1 14.0159.9 8.956.9 9.25（8.8）5（8.8）13（22.8）134.7 22.0414.6 19.266.6 16.1208.7 72.339.8 3.460.9 13.446.8 20.1107.3 40.133.5（0.0,49.0）15.473.131.496.12.176.334.777.4451.87161.761.130.570.073.83.450.0010.0270.2180.0010.5370.0970.1890.0010.0010.0010.1560.3380.6330.9750.0110.017P值注：1mmHg=0.133kPa心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8822酸水平的升高而增加（P0.05）。3.AKI 的单因素和多因素的 Logistic 回归分析 将术前血清尿酸分别按照连续性变量和四分组变量的形式纳入 Logistic 回归方程，以评估术前血清尿酸水平是否与术后发生 AKI 相关。在单因素未调整模型中，回归模型未调整其他变量。在多因素调整模型中，调整了性别、年龄、高血压、糖尿病、心房颤动、术前 HGB、LVEF、体外循环时间、主动脉阻断时间等变量。多因素 Logistic 回归分析提示，尿酸每增加 10mol/L，则术后发生AKI 的 风 险 增 加 5%（OR=1.05，P=0.186）。Q2组患者发生术后 AKI 的风险是 Q1 组患者的 4.62倍（OR=4.62，P=0.0952）；Q3 组患者发生术后AKI 的风险是 Q1 组患者的 8.01 倍（OR=8.01，P=0.0147）；Q4 组患者发生术后 AKI 的风险是Q1 组患者的 7.92 倍（OR=7.92，P=0.0165）。尿酸浓度分组越大，术后发生 AKI 的风险越高（趋势性检验P=0.0114），详见表 3。4.血清尿酸对术后 AKI 的预测价值 血清尿酸预测术后 AKI 的 ROC 曲线分析显示，在总人群，曲线下面积 0.706，敏感度 88.37%，特异度53.48%。在男性人群，曲线下面积 0.637，敏感度60.87%，特异度 69.39%。在女性人群，曲线下面积0.71，敏感度 85%，特异度 60.87%。提示术前血清尿酸水平对术后AKI的发生，具有较好的预测价值，尤其是在女性人群，预测价值更高，详见表 4。讨 论我们的主要发现可以概括如下：首先，术前血清尿酸水平与术后发生 AKI 之间存在相关性。其次，较高的术前血清尿酸水平与术后发生 AKI表 3 AKI 的单因素和多因素的 Logistic 回归分析结果变量单因素多因素95%CI95%CI尿酸(每 10mol/L)尿酸四分组 Q1 Q2 Q3 Q4 趋势性检验 P 值1.031.090.6310.471.78-24.102.2729.921.011.100.7727.831.5142.601.4643.050.00030.18870.00470.00130.00010.01860.09520.01470.01650.01141.06参考2.576.558.251.05参考4.628.017.92P值P值OROR图 2 血清尿酸与术后急性肾损伤的限制性立方样条曲线关系 A:未调整模型；B：多因素调整模型术前血清尿酸水平/（mol/L）术前血清尿酸水平/（mol/L）AKI OR（95%CI）AKI OR（95%CI）AB心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8823的风险增加有关。第三，在调整潜在的混杂因素后，血清尿酸水平被确定术后发生 AKI 的独立预测因素。第四，术前血清尿酸水平能预测术后 AKI 的发生，尤其是对女性患者，预测价值更高。尿酸是嘌呤代谢的终产物，内源性尿酸主要来源于坏死或损伤的细胞及细胞核的降解，而外源性尿酸主要来源于饮食摄入。尿酸可直接或间接损害肾脏结构和功能。尿酸引起肾脏损害的机制是通过尿酸排尿过饱和导致小管内晶体沉积，然后结合通过 Toll 样受体激活管状细胞，启动固有免疫反应，并激活炎性体和局部炎症反应10。其机制可能涉及血管平滑肌细胞增殖、降低一氧化氮的生物利用度、内皮功能障碍、和肾素血管紧张素系统的激活，导致组织和细胞局部氧化应激和炎症有关8，11。三尖瓣疾病是常见的心脏瓣膜疾病，其中三尖瓣反流占绝大多数12。既往认为三尖瓣反流是左心系统疾病的继发性损伤引起的，因此并未过多关注三尖瓣的治疗13。过去的几十年里，人们发现三尖瓣疾病对预后是有影响的，因此开始逐渐重视三尖瓣的相关研究14。然而，三尖瓣外科术后 AKI 的临床研究较少，美国一项包含 951 例接受三尖瓣手术的患者的回顾性病例对照研究发现，术后 AKI 发生率 30%，AKI 的危险因素有年龄，男性，既往心脏手术，三尖瓣置换术，体外循环时间，术前血红蛋白水平，术前尿酸并未纳入进行研究5。香港一项包含 406 例接受三尖瓣成形术的患者的回顾性病例对照研究发现，单因素分析提示年龄、性别、高血压、糖尿病、同期搭桥手术是 AKI 的危险因素，此项研究未纳入术前尿酸进行分析15。一项包含 268 例经导管三尖瓣边缘到边缘修复术患者的回顾性病例对照研究发现，术后 AKI 发生于 42 例（15.7%）患者。年龄、男性、肾小球滤过率、手术操作不成功与 AKI 的发生有关。此项研究亦未纳入术前尿酸进行 AKI 的危险因素的研究16。本研究 AKI 发生率 18.6%，与上述研究 AKI 的发生率相似。近年来，越来越多的研究表明尿酸是多种原因所致 AKI 的危险因素，但目前术前尿酸水平与心脏外科手术后 AKI 之间的研究较少17-19。韩国一项包含 1 019 例成人心脏外科手术患者的回顾性病例对照研究发现，基于 AKIN 标准的AKI 定义，43.9%的患者发生 AKI，采用单因素和多因素 Logistic 回归分析进行评价术前尿酸与术后 AKI 的关系。术前尿酸升高（6.5mg/dL）与 心 血 管 手 术 后 AKI 相 关（OR=1.46；95%CI:1.042.06，P=0.030）。术 前 尿 酸 升 高（6.5mg/dL）也与 ICU 和住院时间的延长有关20。德国一项包含 247 例择期冠状动脉旁路移植术的患者的回顾性队列研究发现，30 例（12.1%）患者出现 AKI，其中 24 例（80%）术前尿液水平 高 于 中 位 数（373mol/L）（OR=4.680，95%CI:1.84011.904，P=0.001）。在多因素分析中，SUA 水平高于中位数（OR=5.497，95%CI:1.772；17.054，P=0.003）和 术 前 血 清 肌 酐 水 平 升 高（OR=1.015，95%CI:1.0011.029，P=0.04）与术后 AKI 独立相关21。国内一项包含 567 例接受体外循环的心脏手术的成年患者的回顾性病例对照研究发现，与非高尿酸血症组相比，高尿酸血症组患者的重症监护病房体形循环滞留天数及住院天数均延长（均P0.05）。多因素 Logistic回归分析显示术前高尿酸血症是体形循环心脏手术后发生 AKI 的独立危险因素（OR=1.912，95%CI:1.2702.879，P=0.002）22。上述研究与表 4 血清尿酸对术后 AKI 的预测价值变量AUC95%CI截取值敏感度/%特异度/%总人群男性女性0.7060.6370.710.643 0.7640.515 0.7470.633 0.780367.844436888.3760.878553.4869.3960.870.00010.04850.0001P值心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8824本研究的结果相似，较高水平的术前尿酸水平与术后 AKI 发生率增加有关，但上述研究并未进行曲线关系的探讨。美国一项包含 190 例成人心脏外科手术患者的回顾性队列研究发现，将术前尿酸进行 10 分位分组。SUA 分组越高，AKI 的发生率越高，呈现了一个 J 形曲线，表明低尿酸血症和高尿酸血症都有较高的 AKI 发生率23。这与本研究的结果不同，本研究发现术前尿酸水平无论是否进行多因素校正，都与 AKI 的发生危险呈现线性正相关关系，并未发现低尿酸水平与较高的 AKI 发生率相关，这可能是因为两项研究纳入的人群种族和手术方式不同所导致。本研究存在一定的局限性。首先，由于其回顾性和观察性设计，只能证明其相关性，但术前尿酸与术后 AKI 之间的因果关系尚未能明确确定。第二，由于这是一个单中心观察研究，选择偏差是不可避免的。第三，本研究未收集可能影响肾功能和尿酸代谢的肾毒性药物使用记录。第四，受限于样本量，我们没有对 AKI 进行分期，所以我们无法探讨尿酸水平与 AKI 分期之间的关系。我们的研究发现，术前尿酸是术后 AKI 的预测指标，并与术后重症监护时间和住院时间延长有关。应该更多地关注三尖瓣患者手术治疗前的尿酸水平，术前尿酸可以作为术后AKI的风险评估指标。参考文献1Milne B,Gilbey T,Kunst G.Perioperative management of thepatient at high-risk for cardiac surgery-associated acute kidney injury.J Cardiothorac Vasc Anesth,2022,36(12):4460-4482.2Rodrigues AJ,Evora PR,Bassetto S,et 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