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出血性疾病概述

出血性疾病概述
人体血管受到损伤时，血液可自血管外流或渗出。此时，机体将通过一系列生理性反应使出血停止，此即止血。止血过程有多种因素参与，并包含一系列复杂的生理、生化反应。因止血功能缺陷而引起的以自发性或血管损伤后出血不止为特征的疾病，称为出血性疾病。
【正常止血机制】
（一）血管因素
血管收缩是人体对出血最早的生理性反应。当血管受损时，局部血管发生收缩，导致管腔变窄、破损伤口缩小或闭合。血管收缩通过神经反射及多种介质调控完成。
血管内皮细胞受损后在止血过程中有下列作用：①表达并释放血管性血友病因子(vWF)，导致血小板在损伤部位黏附和聚集;②表达并释放组织因子(TF)，启动外源性凝血;③基底胶原暴露，激活因子Ⅻ(FⅫ)，启动内源性凝血;④表达并释放凝血酶调节蛋白(TM)，启动蛋白C(PC)系统。此外，血管内皮细胞尚可通过调节血一氧化氮(NO)浓度影响血小板功能，通过表达及释放内皮素(ET)增强血管收缩。
（二）血小板因素
血管受损时，血小板通过黏附、聚集及释放反应参与止血过程：①血小板膜糖蛋白Ⅰb(GPⅠb)作为受体，通过vWF的桥梁作用，使血小板黏附于受损内皮下的胶原纤维，形成血小板血栓，机械性修复受损血管;②血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa(GPⅡb、Ⅲa)，通过纤维蛋白原互相连接而致血小板聚集；③聚集后的血小板活化，分泌或释放一系列活性物质，如血栓烷A2(TXA2)、血小板第3因子(PF3)等。
（三）凝血因素
上述血管内皮损伤，启动外源及内源性凝血途径，在PF3等的参与下，经过一系列酶解反应形成纤维蛋白血栓。血栓填塞于血管损伤部位，使出血得以停止。同时，凝血过程中形成的凝血酶等还具有多种促进血液凝固及止血的重要作用。
止血机制及各相关因素的作用见图6-14-1。
【凝血机制】
血液凝固是无活性的凝血因子（酶原）被有序地、逐级放大地激活，转变为有蛋白降解活性的凝血因子的系列性酶反应过程。凝血的最终产物是血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白。
（一）凝血因子
目前已知直接参与人体凝血过程的凝血因子有14个，其命名、生成部位、主要生物学特征及正常血浆浓度等见表6-14一1。
（二）凝血过程
1．凝血活酶生成凝血活酶的生成过程一般被分为外源性和内源性两种途径，它们的主要区别在于启动方式及参与的凝血因子不同。近几年，随着该领域内研究的不断深入，人们对凝血过程的认识义有了进一步的补充和发展。尽管在生理性凝血过程中，外源性凝血途径与内源性凝血途径具有同等重要性，但在病理性凝血过程中，更加强调外源性凝血途径的作用和地位。并认为凝血共同途径前移，两条凝血途径并不是完全独立而是相互密切联系的。
(1)外源性凝血途径：血管损伤时，内皮细胞表达TF并释入血流。TF与FⅦ或FⅦa在钙离子(Ca↑(2+))存在的条件下，形成TF/FⅦ或TF/FⅦa复合物，这两种复合物均可激活FX，后者的激活作用远远大于前者，并还有激活FⅨ的作用。
(2)内源性凝血途径：血管损伤时，内皮完整性破坏，内皮下胶原暴露，FⅫ与带负电荷的胶原接触而激活，转变为FⅫa。FⅫa激活FⅪ。在Ca↑(2+)存在的条件下，FⅪa激活FⅨa。FⅨa、FⅧ：C及PF3在Ca↑(2+)的参与下形成复合物，激活FX。
上述两种途径激活FX后，凝血过程即进入共同途径。在Ca↑(2+)存在的条件下，FXa、FV与PF3形成复合物，此即凝血活酶。
2．凝血酶生成血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶形成是凝血连锁反应中的关键，它除参与凝血反应外，还有如下多种作用：①反馈性加速凝血酶原向凝血酶的转变，此种作用远远强于凝血活酶；②诱导血小板的不可逆性聚集，加速其活化及释放反应；③激活因子Ⅻ；④激活因子Ⅻ，加速稳定性纤维蛋白形成;⑤激活纤溶酶原，增强纤维蛋白溶解（简称纤溶）活性。
3．纤维蛋白生成在凝血酶作用下，纤维蛋白原依次裂解，释出肽A、肽B，形成纤维蛋白单体，单体自动聚合，形成不稳定性纤维蛋白，再经FⅫa的作用，形成稳定性交联纤维蛋白。血液凝固过程见图6-14-2。
【抗凝与纤维蛋白溶解机制】
除凝血系统外，人体还存在完善的抗凝及纤溶系统。体内凝血与抗凝、纤维蛋白形成与纤溶维持着动态平衡，以保持血流的通畅。
（一）抗凝系统的组成及作用
1．抗凝血酶(AT)AT是人体内最重要的抗凝物质，约占血浆生理性抗凝活性的75%。AT生成于肝及血管内皮细胞，主要功能是灭活FXa及凝血酶，对其他丝氨酸蛋白酶如FⅨa、Ⅺa、FⅫa等亦有一定灭活作用，其抗凝活性与肝素密切相关。
2．蛋白C系统蛋白C系统PC、PS、TM等组成。PC、PS为维生素K依赖性因子，在肝内合成。TM则主要存在于血管内皮细胞表面，是内皮细胞表面的凝血酶受体。凝血酶与TM以1:1形成复合物，裂解PC，形成活化的PC(APC)，APC以PS为辅助因子，通过灭活FV及FⅧ而发挥抗凝作用。
3．组织因子途径抑制物(TFPI)为一种对热稳定的糖蛋白。内皮细胞可能是其主要生成部位。TFPI的抗凝机制为：①直接对抗FXa；②在Ca↑(2+)存在的条件下，有抗TF/FⅦa复合物的作用。
4．肝素为硫酸粘多糖类物质，主要由肺或肠黏膜肥大细胞合成，抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶。作用与AT密切相关：肝素与AT结合，致AT构型变化，活性中心暴露，变构的AT与因子Xa或凝血酶以1:1结合成复合物，致上述两种丝氨酸蛋白酶灭活。近年研究发现，低分子肝素的抗FXa作用明显强于肝素钠。此外，肝素还有促进内皮细胞释放t-PA、增强纤溶活性等作用。
（二）纤维蛋白溶解系统的组成与激活
1．组成纤溶系统主要由纤溶酶原及其激活剂、纤溶酶激活剂抑制物等组成。
(1)纤溶酶原(PLG)：一种单链糖蛋白，主要在脾、嗜酸性粒细胞及肾等部位生成，血管内皮细胞也有纤溶酶原表达。
(2)组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)：人体内主要的纤溶酶原激活剂，主要在内皮细胞合成。
(3)尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)：最先由尿中分离而得名，亦称尿激酶(UK)。主要存在形式为前尿激酶(pro-UK)和双链尿激酶型纤溶酶原激活剂。
(4)纤溶酶相关抑制物:主要包括α↓2-纤溶酶抑制剂(α↓2-PI)、α↓1-抗胰蛋白酶及α↓2-抗纤溶酶(α↓2-AP)等数种。有抑制t-PA、纤溶酶等作用。
2．纤溶系统激活
(1)内源性途径：这一激活途径与内源性凝血过程密切相关。当FⅫ被激活时，前激肽释放酶经FⅫa作用转化为激肽释放酶，后者使纤溶酶原转变为纤溶酶，致纤溶过程启动。
(2)外源性途径：血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释入血流，裂解纤溶酶原，使之转变为纤溶酶，导致纤溶系统激活。
作为一种丝氨酸蛋白酶，纤溶酶作用于纤维蛋白（原），使之降解为小分子多肽A、B、C及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物(FDP)。纤溶过程见图6-14-3。
【出血性疾病分类】
按病因及发病机制，可分为以下几种主要类型。
（一）血管壁异常
1．先天性或遗传性①遗传性出血性毛细血管扩张症;②家族性单纯性紫癜；③先天性结缔组织病（血管及其支持组织异常）。
2．获得性①感染：如败血症；②过敏：如过敏性紫癜；③化学物质及药物：如药物性紫癜；④营养不良：如维生素C及PP缺乏症；⑤代谢及内分泌障碍：如糖尿病、Cushing病；⑥其他：如结缔组织病、动脉硬化、机械性紫癜、体位性紫癜等。
（二）血小板异常
1．血小板数量异常
(1)血小板减少：①血小板生成减少：如再生障碍性贫血、白血病、放疗及化疗后的骨髓抑制;②血小板破坏过多：发病多与免疫反应等有关，如特发性血小板减少性紫癜(ITP)；③血小板消耗过度：如弥散性血管内凝血(DIC);④血小板分布异常：如脾功能亢进等。
(2)血小板增多：①原发性；原发性出血性血小板增多症；②继发性：如脾切除术后。
2．血小板质量异常
(1)遗传性：血小板无力症，巨大血小板综合征，血小板颗粒性疾病。
(2)获得性：由抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症等引起。获得性血小板质量异常较多见，但未引起临床上重视。
（三）凝血异常
1．先天性或遗传性
(1)血友病A、B及遗传性FⅪ缺乏症。
(2)遗传性凝血酶原、FⅤ、FⅦ、FⅩ缺乏症、遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症、遗传性FⅩⅢ缺乏及减少症。
2．获得性①肝病性凝血障碍；②维生紊K缺乏症；③抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成；④尿毒症性凝血异常等。
（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常
主要为获得性疾病：①肝素使用过量；②香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒;③免疫相关性抗凝物增多；④蛇咬伤、水蛭咬伤；⑤溶栓药物过量。
（五）复合性止血机制异常
1．先天性或遗传性血管性血友病(vWD)。
2．获得性弥散性血管内凝血(DIC)。
【出血性疾病诊断】
（一）病史
1．出血特征包括出血发生的年龄、部位、持续时间、出血量、有否出生时脐带出血及迟发性出血、有否同一部位反复出血等。一般认为，皮肤、黏膜出血点、紫癜等多为血管、血小板异常所致，而深部血肿、关节出血等则提示可能与凝血障碍等有关。
2．出血诱因是否为自发性，与手术、创伤及接触或使用药物的关系等。
3．基础疾病如肝病、肾病、消化系统疾病、糖尿病、免疫性疾病及某些特殊感染等。
4．家族史父系、母系及近亲家族有否类似疾病或出血病史。
5．其他饮食、营养状况、职业及环境等。
（二）体格检查
1．出血体征出血范围、部位，有无血肿等深部出血、伤口渗血，分布是否对称等。
2．相关疾病体征贫血，肝、脾、淋巴结肿大，黄疽，蜘蛛痣，腹水，水肿等。关节畸形、皮肤异常扩张的毛细血管团等。
3．一般体征如心率、呼吸、血压、末梢循环状况等。
病史及体检对出血性疾病的诊断意义见表6-14-2。
（三）实验室检查
应根据筛选、确诊及特殊试验的顺序进行。
1．筛选试验
(1)血管异常：出血时间(BT)，毛细血管脆性试验。
(2)血小板异常：血小板计数，血块收缩试验，毛细血管脆性试验及BT。
(3)凝血异常：凝血时间(CT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)，凝血酶原时间(PT)，凝血酶原消耗时间(PCT)，凝血酶时间(TT)等。
2．确诊试验
(1)血管异常；毛细血管镜，血vWF、内皮素-1(ET-1)及TM测定等。
(2)血小板异常：血小板数量、形态，平均体积，血小板黏附、聚集功能，PF3有效性测定，网织血小板、血小板α颗粒膜蛋白（P选择素）、直接血小板抗原(GPⅡb／Ⅲa和Ⅰb／Ⅸ)单克隆抗体固相(MAIPA)检测及血栓烷B2测定等。
(3)凝血异常：
1)凝血第一阶段：测定FⅫ、Ⅺ、X、Ⅸ、Ⅷ、Ⅶ、V及TF等抗原及活性。
2)凝血第二阶段：凝血酶原抗原及活性，凝血酶原碎片1-4-2(F1+2)测定。
3)凝血第三阶段：纤维蛋白原、异常纤维蛋白原、纤维蛋白单体、血（尿）纤维蛋白肽A(FPA)、FⅩⅢ抗原及活性测定等。
(4)抗凝异常：①AT抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)测定；②PC、PS及TM测定；③FⅧ：C抗体测定;④狼疮抗凝物或心磷脂类抗体测定。
(5)纤溶异常：①鱼精蛋白副凝(3P)试验;②血、尿FDP测定；③D-二聚体测定;④纤溶酶原测定；⑤t-PA、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)及纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PIC)等测定。
某些特殊、少见的出血性疾病，可能还需要进行一些特殊检查，始能确定诊断。如蛋白质结构分析、氨基酸测序及免疫病理学检查等。近年来，分子生物学研究在出血性疾病的诊断上取得了巨大进展，许多遗传性出血性疾病具有基因的异常改变，如血友病A的FⅧ、血友病B的FⅨ、血管性血友病的vWF、血小板无力症的GPⅡb-Ⅲa等，基因检测将成为遗传性出血性疾病的重要诊断手段。目前，限制性片断长度多态性(RFLPs)与可变数目串联重复序列(VNTR)分析等基因多态性检测已经用于血友病A、血友病B的间接诊断，并可检出携带者，用于产前诊断和遗传咨询。
一些常用的出、凝血试验在出血性疾病诊断中的意义见表6-14-3。
（四）诊断步骤
按照先常见病、后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则，逐层深入进行程序性诊断。①确定是否属出血性疾病范畴;②大致区分是血管、血小板异常，抑或为凝血障碍或其他疾病；③判断是数量异常或质量缺陷；④通过病史、家系调查及某些特殊检查，初步确定为先天性、遗传性或获得性；⑤如为先天或遗传性疾病，应进行基因及其他分子生物学检测，以确定其病因的准确性质及发病机制。
【血性疾病的防治】
（一）病因防治
主要适用于获得性出血性疾病。
1．防治基础疾病如控制感染，积极治疗肝、胆疾病、肾病，抑制异常免疫反应等。
2．避免接触、使用可加重出血的物质及药物如血管性血友病、血小板功能缺陷症等，应避免使用阿司匹林、吲哚美辛（消炎痛）、噻氯匹定等抗血小板药物。凝血障碍所致如血友病等，应慎用抗凝药，如华法林、肝素等。
（二）止血治疗
1．补充血小板和（或）相关凝血因子在紧急情况下，输入新鲜血浆或新鲜冷冻血浆是一种可靠的补充或替代疗法，因其含有除TF、Ca↑(2+)以外的全部凝血因子。此外，如血小板悬液、纤维蛋自原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子Ⅷ等，亦可根据病情予以补充。
2．止血药物目前广泛应用于临床者有以下几类：
(1)收缩血管、增加毛细血管致密度、改善其通透性的药物：如卡巴克络、曲克芦丁、垂体后叶素、维生素C、维生素P及糖皮质激素等。
(2)合成凝血相关成分所需的药物：如维生素K↓1、K↓3、K↓4等。
(3)抗纤溶药物：如氨基己酸(EACA)、氨甲苯酸(PAMBA)、抑肽酶等。
(4)促进止血因子释放的药物：如去氨加压素(1-脱氨-8-精氨酸加压素，DDAVP)促进血管内皮细胞释放vWF，从而改善血小板黏附、聚集功能，并有稳定血浆FⅧ：C和提高FⅧ：C水平的作用。
(5)局部止血药物：如凝血酶、巴曲酶及吸收性明胶海绵等。
3．促血小板生成的药物多种细胞因子调节各阶段巨核细胞的增殖、分化和血小板的生成，目前已用于临床的此类药物包括血小板生成素(TPO)、白介素-11(IL-11)等。
4．局部处理局部加压包扎、固定及手术结扎局部血管等。
（三）其他治疗
1．基因疗法适用于某些先天性出血性疾病，如血友病等。
2．抗凝及抗血小板药物对某些消耗性出血性疾病，如DIC、TTP等，以肝素等抗凝治疗终止异常凝血过程，减少凝血因子、血小板的消耗，可发挥一定的止血作用。
3．血浆置换重症ITP、TTP等，通过血浆置换去除抗体或相关致病因素。
4．手术治疗包括脾切除、血肿清除、关节成型及置换等。
5．中医中药传统医学称出血性疾病为“血证”。现代医学研究表明，中药中有止血作用的药物相当多，如蒲黄、柿子叶粉、血凝片等有减低血管通透性、收缩血管的作用；血余炭粗晶液、大黄等有增强血小板功能的作用;荆芥炭脂溶性提取液、赤石脂、血余炭粗晶液、党参注射液等可增强止血功能。
（宋善俊）