内质网应激与非酒精性脂肪性肝病肝损伤.pdf
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1、肝脏 年月第 卷第期d r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y u s i n g a s t r u c t u r e d e x p e r t o p i n i o np r o c e s s:c o m p a r i s o nt ot h eR o u s s e l U c l a fc a u s a l i t ya s s e s s m e n tm e t h o d H e p a t o l o g y,:B n i c h o uC C r i t e r i ao fd r u g i n d u c e dl i
2、v e rd i s o r d e r s R e p o r to fa n i n t e r n a t i o n a l c o n s e n s u sm e e t i n g JH e p a t o l,:D a n a nGC a u s a l i t ya s s e s s m e n to fd r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y H e p a t o l o g yW o r k i n gG r o u p JH e p a t o l,:D a n a nG,B e n i c h o uC C a u s a
3、 l i t ya s s e s s m e n t o f a d v e r s e r e a c t i o n st od r u g s I A n o v e l m e t h o d b a s e d o n t h e c o n c l u s i o n s o fi n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u s m e e t i n g s:a p p l i c a t i o nt od r u g i n d u c e dl i v e r i n j u r i e s JC l i nE p i d e m i o
4、 l,:T e s c h k e RI d i o s y n c r a t i c D I L I:A n a l y s i s o f,C a s e sA s s e s s e df o rC a u s a l i t yb yRU C AMa n dP u b l i s h e dF r o m t oE a r l y F r o n tP h a r m a c o l,:W a n gR,Q iX,Y o s h i d aEM,e ta l C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c sa n do u t c o m e
5、 so f t r a d i t i o n a lC h i n e s em e d i c i n e i n d u c e dl i v e r i n j u r y:as y s t e m a t i cr e v i e wE x p e r tR e v G a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,:吴丽改良的RU C AM量表在药物性肝损伤临床诊断中的应用分析:华中科技大学,何婷婷 例中草药及其制剂导致肝损伤病例临床研究,I n 年第五次世界中西医结合大会,中国广东广州,孙静,李家斌,叶英基于RU C AM量表的 例药物性肝损伤患者临床
6、特点分析安徽医学,:D a n j u m aM I,A l m a s r iH,A l s h o k r iS,e ta l A v o i d a b i l i t yo fd r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y(D I L I)i na ne l d e r l yh o s p i t a lc o h o r tw i t hc a s e sa s s e s s e d f o r c a u s a l i t yb y t h eu p d a t e dRU C AMs c o r e BMCG e r i a t r,:B
7、 e n i c h o uC,D a n a n G,F l a h a u l t AC a u s a l i t ya s s e s s m e n to fa d v e r s er e a c t i o n st od r u g s I I A no r i g i n a lm o d e l f o rv a l i d a t i o no fd r u gc a u s a l i t ya s s e s s m e n tm e t h o d s:c a s e r e p o r t sw i t hp o s i t i v er e c h a l l
8、e n g e JC l i nE p i d e m i o l,:T e s c h k eR,M n d e z S n c h e zN,E i c k h o f fAL i v e rI n j u r yi nC OV I D P a t i e n t s w i t h D r u g sa sC a u s a t i v e s:A S y s t e m a t i cR e v i e w o f D I L I C a s e s P u b l i s h e d /B a s e d o nRU C AMa sC a u s a l i t yA s s e s
9、 s m e n tM e t h o d I n t JM o l S c i,A i s oM,T a k i k a w a H,T s u j iK,e ta l A n a l y s i so f c a s e sw i t hd r u g i n d u c e d l i v e r i n j u r yb e t w e e n a n d i nJ a p a n H e p a t o lR e s,:R a t h iC,P i p a l i y aN,P a t e lR,e ta l D r u gI n d u c e dL i v e r I n j u
10、 r ya t aT e r t i a r yH o s p i t a l i nI n d i a:E t i o l o g y,C l i n i c a lF e a t u r e sa n dP r e d i c t o r so f M o r t a l i t y A n n H e p a t o l,:于乐成,陈成伟在药物性肝损伤诊断中RU C AM为何具有持久的生命力?肝脏,:H a y a s h iP H,L u c e n a M I,F o n t a n aR J R E C AM:A N e wa n dI m p r o v e d,C o m p
11、u t e r i z e dC a u s a l i t y A s s e s s m e n tT o o lf o rD I L ID i a g n o s i s AmJG a s t r o e n t e r o l,:赖荣陶,陈成伟,阳文新,e ta l 药物性肝损伤因果关系评估量表:R E C AM将取代RU C AM?肝脏,:R a s c h iE,C a r a c e n iPL e t t e rt ot h ee d i t o r:R E C AMf o rt h ed i a g n o s i s o f D I L I I s i t t i m e
12、t o i n c o r p o r a t e a d d i t i o n a lp h a r m a c o l o g i c a l c r i t e r i a?H e p a t o l o g y,:E e B j r n s s o nE S,H o o f n a g l e J H C a t e g o r i z a t i o no f d r u g s i m p l i c a t e di nc a u s i n gl i v e ri n j u r y:C r i t i c a la s s e s s m e n tb a s e do n
13、p u b l i s h e dc a s er e p o r t s H e p a t o l o g y,:L e w i sJ HD i g i t i z i n g D I L I:Wh oc a n?RU C AM?R E C AM?H e p a t o l o g y,:W o oS M,A l h a q q a nDM,G i l d e aD T,e ta l H i g h l i g h t so ft h ed r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y l i t e r a t u r e f o r E x p e r
14、 t R e vG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,:T e s c h k eR,D a n a nGW o r l d w i d eU s eo fRU C AMf o rC a u s a l i t yA s s e s s m e n ti n,I d i o s y n c r a t i c D I L Ia n d,H I L IC a s e sP u b l i s h e d M i d :A C o m p r e h e n s i v e A n a l y s i s M e d i c i n e s(B a s e
15、l),(收稿日期:)(本文编辑:钱燕)内质网应激与非酒精性脂肪性肝病肝损伤曾伟兰汪艳基金项目:国家自然科学基金项目();广东省自然科学基金项目(A );广州市科技计划项目()作者单位:广州广东省肝纤维化工程技术研究中心,南方医科大学中心实验室,南方医科大学药学院通信作者:汪艳,E m a i l:y a n w a n g s m u e d u c n【摘要】非酒精性脂肪性肝病(NA F L D)是以肝脏脂质蓄积为主要特征的多因素疾病.脂质异常累积可造成肝细胞内质网(E R)功能涉及的蛋白平衡紊乱.当E R中未折叠或错误折叠蛋白累积时,细胞启动自身防御保护机制,出现E R应激,引起未折叠蛋白
16、质反应(U P R),诱导蛋白质合成阻断、E R伴侣表达和错误折叠蛋白降解;这一过程主要涉及肌醇需要酶(I R E)、蛋白激酶R(P K R)样E R激酶(P E R K)和激活转录因子(A T F)等信号通路的激活.值得注意的是,并非所有E R应激反应都加剧NA F L D肝损伤;轻度或中度E R应激可触发“适应性/细胞保护性”U P R,减轻NA F L D肝病理表C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 现,恢复E R稳态;但是强烈或持续的E R应激可出现“适应不良的/不受限的/终末的”U P R,细胞启动内部凋亡机制.另外,慢
17、性或急性E R应激也可引起不同的NA F L D肝损伤结局.因此,设计以U P R作为靶点的E R靶向递药系统,可为NA F L D治疗新药研发提供线索.【关键词】非酒精性脂肪性肝病;内质网应激;未折叠蛋白反应;肝脂肪变;肝损伤非酒精性脂肪性肝病(NA F L D)是代谢综合征的肝脏表现.根据组织学特征,NA F L D分为非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NA S H),部分可进展为肝硬化、肝癌.NA F L D是一种复杂的多因素疾病,涉及遗传、表观遗传和环境等多种因素,其发病机制仍未完全阐明.肝细胞富含内质网(E R).E R是真核细胞内区间体积最大的细胞器之一.蛋白翻译折叠、钙离子稳态
18、、类固醇和脂质生物合成、囊泡运输等一系列生物学过程在E R发生.生理性或病理性刺激,如B细胞成熟、葡萄糖诱导胰岛素分泌、营养素剥夺、氧化应激、缺氧,以及遗传突变等都可能影响E R稳态,引起E R应激.一旦发生E R应激,细胞将启动未折叠蛋白反应(U P R),恢复E R稳态或执行细胞死亡.U P R可分为两种类型:当发生轻度或中度E R应激时,U P R清除未折叠或错误折叠的蛋白,恢复E R稳态,该过程称为“适应性”或“细胞保护性”U P R;当发生强烈或持续E R应激时,U P R过度激活,细胞内部凋亡机制启动,该过程称为“适应不良的/不受限的/终末的”U P R.此外,经典U P R是未折
19、叠或错误折叠蛋白形成所引起种U P R感受器活化.尽管游离饱和脂肪酸等刺激对蛋白折叠反应没有直接影响,但也可激活U P R感受器,这种情况称为非经典U P R.肝脏脂质异常累积为NA F L D主要起因.肝脂质累积通常与胰岛素抵抗(I R)同时发生,与肝细胞中E R相关的蛋白平衡紊乱有关.E R应激是NA F L D的主要触发因素之一.研究表明,E R功能障碍可以激活I R和炎症反应等一系列细胞内在应激途径,引起肝损伤或肝细胞死亡.因此,了解E R应激和U P R在NA F L D疾病发生中的作用将有助于发现NA F L D的新治疗策略.哺乳动物细胞U P R由种信号通路 也称为U P R分支
20、(U P Rb r a n c h e s)或U P R感 受 器)组 成,包 括 肌 醇 需 要 酶(I R E)、蛋白激酶R(P K R)样E R激酶(P E R K)和激活转录因子(A T F).葡萄糖调节蛋白(G R P ,也称为B i P)和葡萄糖调节蛋白(G R P )是调节蛋白质量控制和降解的分子伴侣.在生理状态下,种U P R感受器与G R P 结合而处于非活性状态;当E R腔内聚集未折叠或错误折叠蛋白时,这些异常蛋白会竞争性结合G R P ,将其从U P R感受器分子结构域上解离,引起这些感受器分子活化并级联激活下游信号通路.另外,E R腔内聚集的未折叠或错误折叠蛋白也会直接
21、与U P R感受器结合,引起U P R感受器活化 .研究表明在NA S H患 者肝 活 检 样 本、遗 传 和 饮 食 诱 导NA F L D小鼠模型中,均发现NA F L D发生与种U P R感受器激活有关 .I R E 是定位于内质网的跨膜蛋白,同时具有蛋白激酶活性与核糖核酸内切酶(R N a s e)活性.在哺乳动物基因组 中 具 有I R E a和I R E 两 种 亚 型.I R E a表 达 广 泛,I R E 仅在肠上皮细胞表达.E R应激时,B i P从I R E a脱离后,I R E a发生寡聚化和自磷酸化(p I R E ).p I R E 经自身R N a s e结 构
22、域的 催化 作用,使X b o x结合 蛋 白(X B P)mR NA发生剪切作用,生成短X B P m R NA,短X B P mR NA翻译为有活性的X B P s蛋白.X B P s蛋白进入胞核激活一系列基因转录 如E R分子伴侣、E R分泌基因和E R相关蛋白降解系统(E R A D)作用的分子等),促进未折叠或错误折叠蛋白运出E R,从而维持E R稳态.另外,I R E a的R N a s e还可通过一个被称为R I D D(r e g u l a t e dI R E d e p e n d e n td e c a y)的过程降解特定的m i c r o R NA(m i R N
23、A)和m R NA,参与细胞的代谢、生存和死亡等过程 .I R E X B P 信号轴在NA F L D进程中激活,促进肝脂肪变性和炎症反应发生.B a x抑制剂(B I )是一种保守的E R驻留蛋白,可以抑制细胞死亡.有研究发现NA F L D小鼠在B I 基因敲除后,可通过激活I R E R N a s e活性来促进肝脂肪变性,并 且 这 一 作 用 可 被I R E 核 酸 内 切 酶 抑 制 剂S T F 阻断.在 肥 胖 和 糖 尿 病 小 鼠 模 型 中,肝 脏 中B I mR NA表达降低 以上,而I R E 的表达水平和I R E 介导的X B P 剪切活性增加.使用腺病毒基因
24、转移技术特异性恢复B I 基因敲除的肥胖和糖尿病小鼠肝脏的B I 水平,发现B I 可与I R E 形成复合物并严重钝化X B P m R NA的剪切活性,显著改善小鼠的葡萄糖耐受 不良.此 外,活化 的I R E 可通过X B P 促进丝氨酸棕榈酰转移酶基因(S P T)的转录,刺激肝细胞释放富含神经酰胺的炎性细胞外囊泡(E V s),增加肝脏中巨噬细胞的募集,E V s将肝细胞E R应激传递给巨噬细胞,进一步加重高脂肪、高果糖和高胆固醇(F F C)饮食诱导的NA S H小鼠发生炎症反应和肝损伤.相反,抑制肝细胞I R E 表达,可减少F F C诱导NA S H小鼠E V s释放和巨噬细胞
25、 聚 集,减 轻 炎 症 和 肝 损 伤.这 些 结 果 提 示,开 发 阻 断I R E 信号通路的抑制剂或靶向抑制E V s释放也许是NA S H的潜在治疗策略.然而,有研究发现,虽然肥胖小鼠肝脏中I R E 磷酸化水平、c J u nN端激酶(J NK)活性和U P R靶基因表达均增加,但是X B P 剪切活性仍然受损.Y a n g等 发现,一氧化氮合酶(i N O S)刺激瘦素缺陷型(o b/o b)肥胖小鼠和HF D饮食诱导NA F L D小鼠肝组织I R E 发生S 亚硝基化(S N i t r o s y l a t i o n)引起I R E R N a s e活性下降,导致
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- 内质网 应激 酒精性 脂肪性 肝病 损伤
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