脑肠肽Ghrelin对器官缺血再灌注保护作用的研究进展.pdf
《脑肠肽Ghrelin对器官缺血再灌注保护作用的研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《脑肠肽Ghrelin对器官缺血再灌注保护作用的研究进展.pdf(7页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、综 述脑肠肽G h r e l i n对器官缺血再灌注保护作用的研究进展*谭婉仪 综述,石 斌 审校(同济大学医学院/同济大学附属杨浦医院E I C U,上海 2 0 0 0 9 0)摘 要 缺血再灌注是组织损伤的最常见原因之一,其中涉及许多病理生理机制,如这种损伤不及时纠正,可导致严重的临床后果。脑肠肽G h r e l i n是生长激素促分泌物受体的一种内源性配体,有促进生长激素释放的作用。G h r e l i n参与调节食欲、能量代谢,以及调节胃肠道、心血管、免疫功能和细胞增殖与凋亡。除此之外,G h r e l i n还具有抗炎、抗氧化、调控细胞自噬等作用。许多研究阐述了G h r
2、e l i n对机体重要器官缺血再灌注损伤的保护作用及相关机制。该文将对G h r e l i n对器官缺血再灌注损伤的保护作用及相关保护机制作简要综述,为寻找新的诊治方法提供新思路。关键词 脑肠肽;缺血再灌注损伤;器官保护;综述D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 7.0 2 0中图法分类号:R 4 5 9.1文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 7-2 9 7 6-0 6文献标识码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o f t h e p r o t e c t i
3、 v e e f f e c t o f G h r e l i n o n i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y i n d i f f e r e n t o r g a n s*T AN W a n y i,SH I B i n(D e p a r t m e n t o f E I C U,Y a n g p u H o s p i t a l,S c h o o l o f M e d i c i n e,T o n g j i U n i v e r s i t y,S h a n g h a i 2 0 0 0 9 0
4、,C h i n a)A b s t r a c t I s c h e m i c r e p e r f u s i o n i s o n e o f t h e m o s t c o mm o n c a u s e s o f t i s s u e i n j u r y,w i t h m a n y p a t h o-p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m s i n v o l v e d.I f t h i s i n j u r y i s n o t c o r r e c t e d t i m e l y,i t
5、c a n l e a d t o s e r i o u s c l i n i c a l c o n s e-q u e n c e s.G h r e l i n i s a n e n d o g e n o u s l i g a n d o f g r o w t h h o r m o n e s e c r e t o r y r e c e p t o r,w h i c h c a n p r o m o t e t h e r e l e a s e o f g r o w t h h o r m o n e.G h r e l i n i s i n v o l v
6、e d i n t h e r e g u l a t i o n o f a p p e t i t e,e n e r g y m e t a b o l i s m,a s w e l l a s g a s t r o i n-t e s t i n a l,c a r d i o v a s c u l a r,i mm u n e f u n c t i o n,a n d c e l l p r o l i f e r a t i o n a n d a p o p t o s i s.I n a d d i t i o n,G h r e l i n a l s o h a s
7、 a n-t i-i n f l a mm a t o r y,a n t i-o x i d a t i o n,a n d c e l l a u t o p h a g y r e g u l a t i o n e f f e c t s.M a n y s t u d i e s h a v e e l a b o r a t e d t h e p r o t e c-t i v e e f f e c t o f G h r e l i n o n i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y i n i m p o r t
8、a n t o r g a n s a s w e l l a s r e l a t e d m e c h a n i s m s.I n t h i s a r t i c l e,t h e p r o t e c t i v e e f f e c t o f G h r e l i n o n o r g a n i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y a n d t h e p r o d u c t i o n o f r e l a t e d p r o-t e c t i v e m a c h i n e s
9、w i l l b e b r i e f l y r e v i e w e d,w h i c h w i l l p r o v i d e n e w i d e a s f o r f i n d i n g n e w d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t m e t h o d s.K e y w o r d s G h r e l i n;I s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y;O r g a n p r o t e c t i o n;R e v i e w 缺血再灌注(
10、I/R)是组织损伤的最常见原因。首先是缺血引起组织、器官的损伤,其次是I/R引起的后续损害。缺血再灌注损伤(I R I)是一个复杂的过程,涉及许多病理生理机制。脑肠肽G h r e l i n是生长激素(GH)促分泌物受体的一种内源性配体,有促进GH释放的作用。G h r e l i n及其受体在人体内广泛分布,发挥着极其重要的生物学作用。有研究表明,G h-r e l i n参与调节食欲1、能量代谢,以及调节胃肠道、心血管、免疫功能和细胞增殖与凋亡2,还具有抗炎、抗氧化3等特点,且在许多病理状态及疾病发生发展过程中发挥着重要的作用。本文将回顾现有的G h r e l i n对机体重要器官I/
11、R的保护作用及相关保护机制,为其未来潜在的诊治提供新思路。1 I/R对机体的影响I R I是指各种原因造成的组织血液灌流量减少,使细胞发生缺血性损伤,最终导致细胞功能障碍和坏死,但组织恢复血液再灌注及氧供后,部分细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重的现象。事实上,I/R是一种矛盾的组织反应。临床常见于心肌梗死、缺血性脑卒中、急性肾衰竭、器官移植、休克等。缺血限制6792现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7*基金项目:中华国际医学交流基金会项目
12、(Z-2 0 1 7-2 4-2 0 2 6)。通信作者,E-m a i l:j o y s b 1 9 6 9s i n a.c o m。动脉血流导致缺氧,并引起线粒体作用的功能障碍。炎症反应此时被激活,促炎性细胞因子,如白细胞介素-1(I L-1)、肿瘤坏死因子-(T N F-)、干扰素(I F N-)和趋化因子被增强,而这些细胞因子可以激活负责自由基产生的补体和蛋白酶。I R I涉及许多病理生理机制4-5,包括微循环障碍、线粒体功能障碍、活性氧(R O S)产生的增多、钙超载、中性粒细胞累积等。如不及时纠正,可引起心肌梗死、急性心力衰竭、脑功能障碍、胃肠功能障碍、全身炎症反应综合征(S
13、I R S)、多器官功能障碍综合征(MO D S),甚至导致死亡。2 G h r e l i n概述脑肠肽G h r e l i n是从大鼠胃中提纯出来的活性肽6。G h r e l i n又称为胃饥饿素,为典型G蛋白偶联受体家族中的一员,可以激活生长激素促分泌激素受体(GH S R),其被证实为 GH S R的天然性配体,可促进GH的分泌。循环中的G h r e l i n主要是由胃黏膜X/A样细胞产生,由多种信号刺激产生后以脉冲的方式接分泌入血液中,另外,少量G h r e l i n亦可由其他器官分泌,如脑干、垂体、胃肠道、肝脏、肾脏、心脏等7。G h r e l i n在健康人血液中循
14、环,血浆浓度为(1 1 7.26 3 7.2)f m o l/m L8。体内的G h r e l i n主要有2种存在形式:一种是N端去 辛 酰 基 化(D AG),另 一 种 是N端 辛 酰 基 化(AG),血液中D AG与AG比例约为919,后者是受体结合及诱导其生物活性所必需的。但AG结构十分不稳定7,因此,为确保G h r e l i n可以充分发挥其作用,需经过一系列化学反应将AG转化为不活跃的去酰基化形式,即D AG,而后通过血液循环被运送到相应的靶器官,再在这些部位发生重新发生酰化反应,从而使G h r e l i n再次具有生物学活性,发挥其相应的生物学作用1 0。G h r
15、e l i n与GH S R结合发挥作用,刺激GH的释放。GH S R有1 a型(GH S-R 1 a)和1 b型(GH S-R 1 b)2种类型。目前有研究认为,GH S的促分泌效应主要是通过与GH S-R 1 a结合实现的1 1。GH S R l a主要分布在下丘脑,在胃肠道、心血管、肺等组织中也有分布。另外一型GH S R l b也在体内广泛分布,其可能调节其他GH S R s,包括GH S R 1 a。GH S R的多部位分布,提示了G h r e l i n对机体多组织器官具有广泛的作用。由于G h r e l i n具有抗炎、减轻氧化应激、保护线粒体代谢、调控细胞自噬等作用,G h
16、 r e l i n已被证明对机体多种组织器官I R I具有保护作用。此外,G h r e l i n其他疾病,如脓毒症也是有益的。人们越来越关注G h r e l i n在器官I/R保护性应用的前景。3 G h r e l i n在I/R中的器官保护作用3.1 G h r e l i n对心血管I/R的保护作用 急性心肌梗死是心血管疾病中的的急重症,发病率每年居高不下。早期予介入治疗或溶栓治疗是有效恢复心肌灌注、缩小梗死面积,挽救患者生命从而降低不良预后的有效方法。但有研究显示,急性心肌梗死的患者进行溶栓或介入治疗后,心肌I R I引起的如心律失常、心肌梗死面积增大、心力衰竭等不良心血管事件
17、是目前面临的主要问题,影响着患者的预后。大量研究证实,G h r e l i n可以抑制血管内皮细胞凋亡1 2,改善心肌梗死后心肌重构,减少恶性心律失常的发生。同时G h r e l i n具有强大的血管舒张作用,在不增加心率的情况下,增加心排血量,具有有益的 血流动力学 作用1 3。由此可见,G h r e l i n对心血管系统具有明确的保护作用。心肌细胞中含有丰富的线粒体,占心肌细胞体积的2 2%3 7%1 4。有研究显示,线粒体通过自噬能够清除受损的线粒体,稳定心肌细胞内环境稳定,维持细胞内能量代谢及细胞内腺苷三磷酸(AT P)水平,对受损心脏起一定的保护作用1 5,而G h r e
18、l i n促进缺血状态下的线粒体自噬发生。HUANG等1 6在大鼠心肌I R I组使用G h r e l i n后发现大鼠心肌氧化应激减轻,线粒体超微结构破坏部分逆转,能量代谢得到改善,AT P含量显著增加。提示G h r e l i n通过提高线粒体AT P合成,减少R O S的生成,稳定线粒体超微结构,维持心肌细胞能量代谢,从而起到减轻I R I,保护心肌的作用。近年来,研究已证实在缺血缺氧环境下,G h r e l i n可启动F UN D C 1受体途径介导线粒体自噬,进 而 有 效 减 轻 心 肌I/R造 成 的 心 肌 细 胞损伤1 7-1 8。G h r e l i n可以通过神
19、经体液途径调节心肌的损伤。有动物研究显示,无论是皮下注射还是脑室内给予G h r e l i n治疗,均可以抑制急性心肌梗死引起的交感神经活性增强,提示G h r e l i n可抑制交感神经毒性,并诱导迷走神经激活1 9。G h r e l i n早期干预可以缩小急性心肌梗死面积、减轻心肌梗死导致的心肌细胞肥大,从而能减轻心肌重塑并预防心力衰竭。除此之外,G h r e l i n还可以通过多种信号通路来保护心脏免受I R I。G h r e l i n预处理可降低促凋亡蛋白B a x和C a s p a s e-3蛋白表达,并提高抗凋亡蛋白B c l-2的表达,降低I/R后心肌细胞的凋亡率
20、2 0。也有研究表明,G h r e l i n可以通过激活腺苷-磷酸活化蛋白激酶(AMP K)通路来减少内质网应激造成的心肌损伤2 1。3.2 G h r e l i n对中枢神经I/R的保护作用 脑卒中的年发病率和死亡率逐年上升,其中缺血性脑卒中占有很大比例。当积极采取措施恢复缺血脑组织血供时,反而对机体造成二次打击的现象,即脑I R I。已有研究证实,G h r e l i n在脑缺血、创伤性脑损伤、急性脊7792现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9
21、,N o.1 7髓损伤疾病模型上均具有神经保护作用,其作用机制涉及抗炎、抗氧化应激、抗凋亡等多个途径。G S HR位于中脑结构中,特别是在下丘脑弓状核和孤束核显著集中,且G h r e l i n可以通过血脑屏障到达中枢系统的不同结构,如海马区、腹侧被盖区等2 2,这构成了G h r e l i n神经保护作用的解剖基础。G h r e l i n可以刺激神经祖细胞的增殖、迁移和分化,抑制炎性细胞因子,如T N F-、I L-1、I L-6的释放,保护脑组织免受I R I,减轻神经炎症2 3。在脂多糖(L P S)刺激的巨噬细胞实验中,G h r e l i n可以作为巨噬 细 胞 灭 活 因
22、 子 抑 制 巨 噬 细 胞 产 生 促 炎 性 细 胞因子2 4。在脑中动脉闭塞引起的脑缺血大鼠中,G h r e l i n完全逆转I/R引起的组织学和生化改变,使血浆细胞因子水平和脑氧化应激标志物正常化,并提高了7 d生存率2 5。G h r e l i n诱导的神经保护依赖于线粒体氧化还原 状 态,其 可 以 通 过 活 化 线 粒 体 解 偶 联 蛋-2(U C P-2)依赖的线粒体机制抑制线粒体膜电位下降,促使抗氧化酶如超氧化物歧化酶(S O D)表达的下调、减少R O S生成,以及核因子 B(N F-B)的易位,降低神经元内氧化应激水平。有趣的是,G h r e l i n还能够
23、促进脑I/R后神经修复,并影响星形胶质细胞活化及神经生长因子表达。G h r e l i n促进神经修复的机制可能与综合调控星形胶质细胞活化和神经调节蛋白1(N R G-1)及脑源性神经营养因子(B D N F)表达相关2 6。同时在I/R时脑组织中神经生长蛋白-4 3(GA P-4 3)表达增高,提示G h r e l i n也可能通过促进GA P-4 3大量表达而促进受损神经的再生与修复2 7。3.3 G h r e l i n对胃肠道I/R的保护作用 急性肠系膜缺血是一种腹部急症,死亡率极高。胃肠黏膜即使是短时间的缺血也能诱导各种炎症介质的产生并激活白细胞,从而导致远端器官损伤和随后的
24、死亡。G h r e l i n除了具有调节食欲、维持能量平衡及促进胃肠道排空作用,其对缺血和随后的再灌注引起的胃肠道病变也具有明显的保护活性。G h r e l i n能够提高失血性休克大鼠胃黏膜血流量,改善胃黏膜I R I。P AWL I K等2 8认为G h r e l i n诱导的肠道保护涉及其对血管扩张的作用肠系膜循环。G h r e l i n引起胃黏膜2 9、肠壁毛细血管和肠系膜血管血流显著升高3 0,进一步说明G h r e l i n具有舒张血管、肌肉内脏动脉,以及增加向胃肠道黏膜的氧气和营养物质的输送作用。G h r e l i n可降低T N F-和I L-6表达,减少氧
25、化应激并抑制肠道中R O S的产生,发挥 其强大抗 炎作用3 0。肠道I/R时,肠微血管中免疫细胞的激活可诱导产生局部炎症反应,继而诱导出现全身炎症反应。除此之外,G h r e l i n可抑制中性粒细胞的积累,进一步表明其对R O S可能来源的抑制作用。Z HANG等3 1通过建立I/R大鼠模型实验发现,给予G h r e l i n的小鼠组小肠及肺组织中mTO R及p 7 0 S 6 K磷酸化水平明显增高,N F-B通路下游因子则表达减少。由此得出,G h r e l i n可能通过活化mTO R及p 7 0 S 6 K信号通路,抑制N F-B通路,减轻肠道I/R所致相关器官的炎性损伤,
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 脑肠肽 Ghrelin 器官 缺血 灌注 保护 作用 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。