损伤的修复.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章损伤的修复,Repair of injury,修复,(repair),组织和细胞损伤后，机体对细胞、组织或器官损伤,(,耗损,),在结构和功能上进行,修补恢复,的过程。,类型,:,再生性修复,或完全性修复,瘢痕性修复,又称,纤维性修复,(Fibrous repair),或不完全性修复,由损伤周围同种细胞来修复称为,再生,完全恢复原组织结构和功能称为,完全再生,不能完全由原组织再生修复,由纤维结缔组织来修复,称为,纤维性修复,（不完全再生）,纤维老化形成瘢痕,（瘢痕修复）,第一节 再 生,（,Regeneration,）,概念,:,机体组织、细胞损伤后,为 修复“损耗”的实质细胞，而由,损伤周围同种细胞增生,加以修复的过程。,再生类型：,生理性再生：,完全性,病理性再生,：完全性,不完全性,生理性再生：,生理情况,下,有些细胞和组织 不断老化、凋亡,由新生的,同种细胞和组织,不断补充,保持原有结构,.,功能,称,生理性再生。,如表皮的复层扁平上皮细胞不断地角化脱落，通过基底细胞不断增生、分化，予以补充；,又如月经子宫内膜的再生,;,消化道粘膜上皮的再生更新等。,病理性再生,是组织坏死或缺损后发生的再生。如皮肤烫伤，基底细胞以上各层细胞坏死，基底细胞增生、分化。可,完全恢复表皮的原有结构和功能；,病毒性肝炎时，坏死的肝细胞，可由周围的肝细胞增生、分化,，恢复肝细胞的原有结构和功能。,不能进行再生修复的组织，可经,肉芽组织，瘢痕性修复。,细胞周期,:,间期,:G1,期、,S,期、,G2,期,分裂期,不同种类的细胞，其细胞周期的时程长短不同，在单位时间里可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同，因此具有不同的再生能力。,一、细胞周期和各类型细胞的再生潜能,一般说来,低等动物,比高等动物,再生能力强,幼稚细胞,比分化高的组织,再生能力强,平时,易受伤害,的组织和在生理情况下经常更新的组织有,较强再生能力。,按再生能力强弱将细胞分为以下三类：,细胞周期与细胞再生能力,不稳定细胞,labile cells,持续分裂细胞,再生能力强,表皮,C,、黏膜被覆上皮,C,、生殖器官管腔被覆,C,、淋巴及造血,C,、间皮,C,稳定细胞,Stable cell,静止细胞,较强潜在再生能力,各种腺体或腺样器官的实质,C,（肝、胰、内分泌腺、皮脂腺）和肾小管上皮细胞,永久性细胞,Permanent cells,非分裂细胞,没有再生能力,神经,C,、,骨骼肌,C,、心肌,C,。,不同生物的细胞周期时间不同，同一系统中不同细胞的周期也有所差异，因此，具有不同的再生能力。,上皮细胞 间皮细胞,肝细胞 骨膜细胞,淋巴、造血细胞,心肌细胞,再生能力弱 平滑肌、横纹肌细胞,软骨细胞,无再生能力,神经细胞,再生能力强,新近提出,成体干细胞,为机体原始状态的细胞，它具有自我复制和更新、多向分化的特点，用于维持新陈代谢和创伤修复，所以有研究证明，,神经细胞、心肌细胞不能再生的传统观念，正逐渐改变。,干细胞,通常把在个体发育过程中产生的具有,克隆性生长、自我更新和多向分化能,力的一类细胞称为干细胞,。,胚胎干细胞,干细胞,成体干细胞,embryonic stem cell,adult stem cell,（,1,）建立,ES,细胞系为哺乳动物发育生物学研究提供材料或模型。如可利用,ES,细胞体外研究某些细胞因子等因素对细胞生长和分化的影响，减少内源性因素干扰的复杂性；利用,ES,细胞的基因突变来研究细胞分化过程中某些基因的功能等。,（,2,）利用,ES,细胞的发育多能性及环境因素对细胞发育的影响，定向诱导细胞分化为特定的细胞，如肌细胞，神经细胞等，为细胞移植提供新细胞来源。,胚胎干细胞的应用,二、成体干细胞的分化,成体的许多组织中都保留一些具有增殖和分化能力的细胞，这类细胞称为,成体干细胞。,成体干细胞的分化特点：,其一是不对称分裂，即一个干细胞分裂后所产生的两个子细胞中，一个仍为干细胞，另一个则分化为功能细胞；,其二是它的分化方向已基本确定，只能分化为其相应组织的细胞。,成体干细胞的优点,一是可以在体外根据需要大量培养扩增，且不存在伦理问题。,二是在特定环境下可分化为特定类型细胞，直接用于组织修复。,三是源于自身，避免免疫排斥反应。,二、各种组织再生过程,（一）上皮组织再生,鳞状上皮,再生由创缘残存上皮基底层细胞分裂增生,。,腺上皮,完全再生需基底膜完整，,肝小叶,完全再生需网状支架完整。,静止的纤维细胞,纤维母细胞,（肥胖）,纤维细胞,（二）纤维组织的再生,产生胶原纤维,（三）血管的再生,1,、小血管的再生,内皮细胞发芽式增生,2,、大血管的再生,需手术缝合修复,（四）神经纤维的再生,神经纤维由,健側神经轴,突再生实现,修复,创伤性神经瘤,（,五）软骨和骨组织再生,软骨组织再生 （很弱）,软骨膜细胞 软骨母细胞 软骨基质,骨组织再生 （很强）,骨膜细胞 骨母细胞 骨基质,第二节 瘢痕性修复,概念：,由于组织、细胞损伤过重或有感,染等，不能用完全再生方式加以修复；而以增生的,纤维母细胞和毛细血管,组成的,肉芽组织,，,进而变成,纤维组织,进行,修复的过程,称为瘢痕性修复。,瘢痕性修复,的病理学基础是,肉芽组织。,概念：,由新生的,毛细血管,和,纤维母,细胞,构成的,幼稚,的纤维结,締组织,肉芽组织成分和形态特点,纤维母细胞,新生毛细血管,炎性细胞,一、肉芽组织,granulation tissue,肉眼：,表面呈,细颗粒状，鲜红色柔软湿润，,触之,易出血,而,无痛觉,形似嫩肉,.,镜下：,表面,覆盖一层,炎性渗出物,及,坏死组织,其下,为大量,新生毛细血管平行排列,与,表面垂直,并在近表面处互相吻合,形成弓状突起,.,在毛细血管吻合网,络间,散布,纤维细胞,胶原纤维少，,还有多少不等的炎症细胞。,深部,为,纤维细胞,和大量,胶原纤维,及少量,小血管构成的成熟的,纤维结缔组织,。,思考：如何识别生长不良的肉芽组织？,肉芽组织（低倍镜）,肉芽组织（高倍镜）,思考：正常肉芽组织肉眼观察特点？,鲜红色,颗粒状,柔软湿润,触之易出血,无痛觉,毛细血管 纤维母细胞,炎性细胞,图,1,图,3,图,4,图,2,肉芽组织的作用,1.,抗感染保护创面；,2.,填补创口及其他组织缺损；,3.,机化或包裹,坏死、血栓、炎性,渗出物及其他异物。,机化（,Organization,）,是指由新生的,肉芽组织,吸收并,取代,各种失活物质或,异物的,过程,。,肉芽组织的结局,毛细血管,闭塞,减少,纤维母细,胞成熟为,纤维细胞,胶原纤维,大量增多,成熟为,纤维结缔组,织,最后,玻璃样变,并且转入老,化阶段,瘢痕组织,。,肉芽组织的结局：,纤维母,c,胶原纤维 纤维,c,炎症细胞,毛细血管,瘢痕组织,二、瘢痕组织,scar tissue,概念,瘢痕（,scar,）组织,是,肉芽,组织成熟,转变为,老化,阶段的,纤维结缔组织,。,瘢痕组织的形态特点,镜下：,瘢痕组织由大量,平行或交错分,布,的胶原纤维束组成，纤维束往往,呈,均质性红染,即,玻璃样变,，,纤维细,胞很稀少，核细长而深染，,小,血管,稀少。,肉眼,：,局部呈收缩状态，,颜色苍白或,灰白色半透明、质硬韧，缺乏弹性,瘢痕组织,新鲜肉芽组织,(Trichrome stain),瘢痕组织,瘢痕组织的作用和危害,对机体有利的一面：,瘢痕能,填补缺损,，可使局部组织器官,保持完整性；,可使局部组织器官,保持坚固性，,如果胶原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏弹性，可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成,疝,，在心壁可形成,室壁瘤,。,1,瘢痕收缩,使关节活动受限 或管腔狭窄；,2,瘢痕性粘连；,3,广泛纤维化，可使器官硬化；,4,肥大疙瘩。,瘢痕形成对机体不利的一面,Keloid.,瘢痕组织对机体的不利和危害,：,瘢痕收缩，可引起变形,瘢痕性粘连,可引起的梗阻,瘢痕组织增生过度，,又称肥大性瘢痕。如果这种肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延，称为,瘢痕疙瘩,（,keloid,）。,临床上又常称为“蟹足肿”。瘢痕组织内的,胶原纤维,在,胶原酶,的作用下，可以逐渐地分解、吸收，从而使瘢痕缩小、软化。,瘢痕疙瘩,（,keloid,),肉芽过多、瘢痕胶原形成过多,成为隆起硬块。,思考,:,肉芽过多如何处理？,第三节创伤愈合,(,wound healing,),创伤愈合,(,wound healing,),是指机体受人为的（如手术）或意外伤害作用后，机体对创伤进行修补恢复的愈合过程。,一 创伤愈合的基本过程,1,、,早期变化,：出血凝固，炎症反应。,2,、,伤口收缩,：肌纤维母细胞收缩，缩小伤,口面积。,3,、,肉芽增生,：（第三天）,底部长出肉芽，机化血块，,填平伤口。,4,、,瘢痕形成,纤维母细胞产生胶原纤维,(56,天,),，,约在伤后一个月瘢痕完全形成。,5,、,表皮及其它组织再生：,上皮再生移动，单层 复层上皮，,皮肤附属器如完全破坏，由纤维修复,。,创伤愈合,wound healing,创伤愈合基本过程,伤口 出血、凝血块 伤口缩小 （边缘）上皮长满 （底部）肉芽组织形成,胶原纤维 瘢痕组织,创伤愈合的类型,一期愈合 二期愈合 痂下愈合,1,、一期愈合,缺损少，创缘整齐缝合好，无感染。,肉芽生成少，,愈合时间短，,疤痕小。,二、创伤愈合的类型,2,、二期愈合,缺损大，创缘不整，有感染、异物，不能缝合，肉芽多，愈合时间长，疤痕大,。,创伤愈合的类型,一期 二期,组织缺损,少 多,坏死,小 大,创缘,整齐、对合 不整齐、,哆,开,感染,无 有,血凝块,少 多,炎症反应,轻 重,肉芽组织,少量 多量,表皮再生时间,短 长,瘢痕,很少 瘢痕大,创伤一期愈合,创伤二期愈合,3.,痂下愈合,伤口表面的血液、渗出液及坏死物质干燥后形成黑褐色硬痂，痂下进行上述愈合过程,第四节 骨折愈合,骨的再生力强，,复位后经几个月内即完全愈合。,骨痂：,联接骨断端的实性组织，,通常膨大、坚实。,一、骨折愈合的基本过程,血肿形成：,1-2,天,纤维性骨痂形成：,2-3,天开始机化，肉芽组织形成,骨性骨痂,:,分化出骨母细胞和软骨母细胞，,形成类骨组织，以后钙盐沉积，,转变为编织骨，形成骨性骨痂。,骨痂改建或再塑,:,编织骨改建成板层骨，皮质骨和髓腔的正常关系重新恢复。通过破骨细胞吸收，骨母细胞形成新骨质，协调而成正常结构。,骨折愈合过程,1,、血肿形成（,12,天）,2,、纤维性骨痂形成（,23,天）,3,、骨性骨痂形成（,1,周以后）,钙盐,类骨组织 骨组织,（骨样骨痂）（骨性骨痂）,4,、骨痂改建（很长时间）,骨折愈合过程组织病理学改变,血肿形成：骨折断端间形成血肿,血肿机化：幼稚结缔组织含新生毛细血管，包围并侵入血肿,纤维及软骨性骨痂形成,软骨性骨痂及骨性骨痂形成,Masson,染色,骨痂形成：软骨细胞肥大，基质钙化，以软骨内化骨的方式成骨。,骨痂形成：软骨性骨痂以软骨内化骨化的方式形成幼稚的编织骨,masson,染色,骨痂形成：骨痂中新生骨为编织骨小梁表面为成骨 细胞，小梁间纤维组织富于血管。,2,.,影响骨折愈合因素,骨折断端的及时正确复位,骨折断端的及时牢靠的固定,早日进行全身和局部功能锻炼,保持局部良好的血液供应。,第五节、再生修复的分子机制,取决于组织细胞的再生能力、,细胞因子及其他因素的调控。,1.,生长因子、,ECM,2.,信号转导系统,3.,细胞周期的分子调控,基因控制,促进,抑制,再生,生长因子,如 血小板源性生长因子、,成纤维细胞生长因子,表皮生长因子,转化生长因子,生长因子是由,C,分泌的具有生,血管内皮生长因子,物活性的多肽类物质,细胞因子,抑素与接触抑制,(,一,),促增生因子,(,常见的生长因子,),1.,血小板源生长因子,(PDGF),来源于,胶质细胞、血小板,颗粒,促进,F,母,C,、平滑肌,C,、胶质,C,和单核,C,增,生和游走、肉芽,T,增生、血管形成,2.,纤维母细胞生长因子,(FGF),刺激几乎所有的间叶细胞，,主要作用于内皮细胞,3.,角化细胞生长因子,(KGF),对角化细胞有特异趋化性和促有丝分裂,还能刺激毛囊、皮脂腺和汗腺,4.,表皮生长因子,(EGF),从颌下腺分离出的多肽,对上皮,C,、,F,母,C,、胶质,C,及平滑肌,C,有促增,生作用,5.,转化生长因子,(TGF),许多细胞可分泌,TGF ,（血小板、,M,、,内皮,C,）,TGF-,与,EGF33%-44%,同源序列，也可与,EGF,受体结合，故有相同作用。,TGF-,对纤维母细胞和平滑肌细胞增生的,作用因其浓度而异,TGF-,：,低浓度,诱导,PDGF,合成分泌，,为间接分裂源,.,高浓度,抑制,PDGF,受体表达，,生长受抑制,.,TGF-,可促进纤维化发生,F,母,C,合成,、,胶原、,Fn,降低蛋白合,成和分泌，抑制胶原降解，促,F,化,6.,血管内皮生长因子,(VEGF),从肿瘤组织中分离提纯，对肿瘤血管形成有促进作用，也可促进正常胚胎的发育、创伤愈合及慢性炎症时的,血管增生,，还可,增加血管的通透性，,为纤维母细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质,7.,胰岛素样生长因子,(IGF),与胰岛素有明显的同源性，分为,IGF-I,和,IGF-II,，,IGF-I,对血管内皮细胞有趋化作用，促进血管的形成,8.,具有生长作用的细胞因子,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,(GM-CSF),，激发单核细胞的化学趋化性和活性，进一步分化为巨噬细胞，巨噬细胞对组织的修复过程有重要的调节作用,活化后产生多种细胞因子,9.,白细胞介素,1(IL-1),和白细胞,介素,2(IL-2),刺激单核细胞和淋巴,细胞，纤维母细胞增生及胶原合,成,.,10.,肿瘤坏死因子,(TNF),刺激纤维,母细胞增生及胶原合成、血管再,生,.,(,二,),抑素与接触抑制,抑素,(,Chalon),具有组织特异性，似乎任何组织都可以产生一种抑素，抑制本身的增殖。,接触抑制,(,contact inhibition),皮肤划伤时，,缺损部周围上皮细胞移动，分裂增生，将划伤面覆盖而相互接触,时，,细胞停止生长,，不至于堆积，这种,现象,称,接触抑制。,(,三,),细胞外基质,(extracellular matrix,ECM),它不仅是把细胞连接在一起的,连接和支持物,，决定着细胞的形态，还通过信号传递,控制细胞生长分化,，在,器官发生、再生修复,方面也起重要作用。,ECM,的主要成分有,、,、,为,F,性,1.,胶原蛋白,：有,10,余种,、,、,非,F,性、无定型,2.,蛋白多糖,ECM,主要成分,3.,粘连糖蛋白,硫酸肝素,硫酸软骨素,硫酸皮肤素,调控,CT,结构、通透性,透明质酸素,C,增值、迁移,纤维连接蛋白,(Fn),层粘连蛋白,(Ln),4.,细胞粘附分子,(cell adhesion molecules,CAMs),整合蛋白家族,integrin family,IF,选择素家族,selectin family,SF,免疫球蛋白家族,immunoglobulin super family,IgSF,钙粘素,cadherin,对于,C,的识别、活化、信号传递、,C,迁移、增值分化均有重要作用,是创伤修复、炎症、凝血和肿瘤等重要病理过程的分子基础,如 层粘连蛋白可促进上皮细胞增殖,抑制成纤维细胞增殖,;,又如纤维连接蛋白,浓度越高细胞增殖越快,.,细胞外基质,在细胞再生过程中的作用,较复杂,包括：,胶原蛋白,弹力蛋白,蛋白多糖,粘连糖蛋白（,FN,LN),（四）信号转导系统,PI3K,信号通路,G,蛋白耦联,R/,蛋白酪氨酸激酶 （,+,）（,+,）,C,周期,Ras,蛋白,PI3K,Akt/PKB,下游因子,bcl-2,凋亡,调节 血管新生,PLC/PKC,通路,IP3 (+),PLC,PIP2,DAG PKC MAP,FAK/Src,通路,转录,黏着斑 黏着斑激酶,Src,Rac PI3K MAP,启动,C,分化,MAP,激酶通路,迁移,刺激,G,0 +,C,周期,（五）细胞周期的调节,细胞周期蛋白,cyclin,细胞周期依赖性激酶,cyclin dependent kinase,CDK,细胞周期依赖性蛋白激酶抑制蛋白,CKIs,磷酸化、细胞周期检查点,checkpoint,第六节 影响再生修复的因素,全,身因素,1.,年龄,因素,:,儿童与青年强于老年,2.,营养,因素,:,蛋白质、维生素,C,、锌元素,3.,内分泌,因素,:,肾上腺皮质类固醇的抑制作用,肾上腺盐皮质激素,和甲状腺素促修复作用。,局部因素,1.,感染与异物,:,以清创术、抗感染处置。,2.,局部血液循环,:,营养、吸收，以,药物、理疗促循环。,3.,神经支配,:,植物神经损伤致局部,循环紊乱。,4.,电离辐射,:,破坏细胞、损伤血管、,抑制增生、阻止瘢痕形成,