药理学皮质激素类药物.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾上腺,试验动物双侧肾上腺摘除足以致命,药理学皮质激素类药物,第1页,肾上腺髓质：,NE,AD,肾上腺皮质：肾上腺皮质激素,药理学皮质激素类药物,第2页,盐皮质激素,：,醛固酮、去氧皮质酮,糖皮质激素,：,可松、氢化可松,性激素,皮质,外侧,内侧,肾上腺皮质激素,药理学皮质激素类药物,第3页,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,必需结构：,基本结构为甾核,C,3,酮基,C,4-5,双键,C,20,羰基,基本结构：环戊烷多氢菲核,药理学皮质激素类药物,第4页,盐皮质激素化学结构,C,17,上无,-OH,，,C,11,上无,O,或有,O,与,C,18,相联,对水、盐代谢作用较强,对糖类代谢作用弱,药理学皮质激素类药物,第5页,糖皮质激素化学结构,C,17,上有,-OH,，,C,11,上有,=O,或,-OH,；,含有较强影响糖代谢及抗炎作用,对水、盐代谢作用较弱,药理学皮质激素类药物,第6页,C1-2,为双键，则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。,人工合成糖皮质激素,药理学皮质激素类药物,第7页,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,人工合成糖皮质激素,药理学皮质激素类药物,第8页,肾上腺皮质激素分泌调整,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,糖皮质激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,长负反馈,短负反馈,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮质激素,-,药理学皮质激素类药物,第9页,肾上腺皮质激素分泌昼夜节律,0,10,8,12,4,16,20,24,t,（,h,）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,午夜,12,时血浓度最低，凌晨渐升高，,早晨,8-10,时最高，此节律性改变受,ACTH,影响。,药理学皮质激素类药物,第10页,第一节 糖皮质激素,口服、注射均可吸收,短效制剂口服,1-2,小时起效，作用连续,8-12,小时,90%,与血浆蛋白结合,80%,与皮质激素运载蛋白（,CBG,）结合,10%,与白蛋白结合,10%,为含有活性游离型,一、体内过程,药理学皮质激素类药物,第11页,影响,CBG,合成原因,雌激素促进,CBG,在肝中合成,妊娠、雌激素治疗时,CBG,增高，游离氢化可松降低,肝、肾疾病时,CBG,合成降低，游离型皮质激素增多,药理学皮质激素类药物,第12页,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出,可松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可松与泼尼松龙而生效,严重肝功效不全者，须给予氢化可松与泼尼松龙,与肝药酶诱导剂适用需加大皮质激素剂量,药理学皮质激素类药物,第13页,按其作用时间长短，分为三类：,药理学皮质激素类药物,第14页,二、药理作用,物质代谢,应激保护,“四抗”,其它作用,药理学皮质激素类药物,第15页,1,、对物质代谢影响,（,1,）糖代谢,（,2,）蛋白质代谢,（,3,）脂肪代谢,（,4,）核酸代谢,（,5,）水电解质代谢（较弱）,药理学皮质激素类药物,第16页,（,1,）糖代谢,使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,机制：,促进糖原异生（,luconeogenesis,）,减慢葡萄糖分解为,CO2,氧化过程,降低外周组织对葡萄糖摄取和利用,药理学皮质激素类药物,第17页,（,2,）蛋白质代谢,促进蛋白质分解,；,大剂量糖皮质激素还能,抑制蛋白质合成,，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。,久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,药理学皮质激素类药物,第18页,促进分解，抑制合成。,血胆固醇,，,脂肪重新分布，向心性肥胖，致满,月脸、水牛背、四肢瘦小。,（,3,）脂肪代谢,药理学皮质激素类药物,第19页,诱导特殊,mRNA,合成,转录一个抑制细胞膜转运功效蛋白质，抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质摄取，抑制合成代谢。,（,4,）核酸代谢,促进肝细胞各种,RNA,及蛋白酶合成，,影响各种物质代谢,药理学皮质激素类药物,第20页,较弱储钠排钾（盐皮质激素样）作用,增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，,产生利尿作用。,糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道吸收,和在肾小管重吸收，过多时可引发低,血钙。,（,5,）水电解质代谢,药理学皮质激素类药物,第21页,糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其它激素作用发挥创造有利条件。,如：增强儿茶酚胺血管收缩作用；,增强胰高血糖素升血糖作用,2.,增强对应激抵抗力,药理学皮质激素类药物,第22页,四抗作用：,抗炎,免疫抑制和抗过敏,抗休克、抗内毒素,药理学皮质激素类药物,第23页,3,、抗炎作用,超生理剂量时出现，作用强大。,反抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）,炎症早期红、肿、热、痛症状减轻,;,炎症后期延缓肉芽组织生成，预防瘢痕形成,同时可降低机体防御功效，造成感染扩散、妨碍创口愈合,药理学皮质激素类药物,第24页,【,抗炎作用机制,】,经典甾体激素作用原理,基因效应：糖皮质激素受体介导,非经典作用原理,快速效应,药理学皮质激素类药物,第25页,糖皮质激素受体介导抗炎作用,药理学皮质激素类药物,第26页,糖皮质激素受体抗炎机制,1.,对炎症抑制蛋白及一些靶酶影响,诱导脂皮素,1,（,lipocortin 1,）合成，从而抑制,PLA,2,，抑制,AA,代谢及,LT,、,PG,、,PAF,生成（,与,NSAID,作用靶点不一样,）,抑制,NO,合成酶和,COX-2,表示,药理学皮质激素类药物,第27页,前列腺素代谢,膜磷脂,花生四烯酸,血小板活化因子,PAF,12HETE,12,羟二十碳,四烯酸,LIPOXIN,脂氧素,环内过氧化物,5HPETE,PGI,2,PGF,2,PGD,2,PGE,2,LTA4(,白三烯,),LTB,4,LTL,4,TXA,2,(,血栓素,),甾体激素类药品,非甾体类抗炎药,磷脂酶,A,2,脂氧酶,环氧酶,cox,5,脂氧酶,15,脂氧酶,TXA,2,合成酶,前列腺素合成酶,药理学皮质激素类药物,第28页,2.,对细胞因子作用,抑制各种炎性细胞因子转录，如,TNF,IL-1,、,IL-2,、,IL-6,、,IL-8,抑制粘附分子表示,影响效应发挥,3.,造成炎性细胞凋亡,药理学皮质激素类药物,第29页,非经典作用原理,快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）,机制,-,与细胞膜类固醇受体相关，不经过胞浆受体,-,细胞质受体受体外成份介导信号通路,-,生化效应,改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离,直接抑制阳离子循环（不降低细胞内,ATP,产生）,药理学皮质激素类药物,第30页,4,、免疫抑制和抗过敏作用,免疫抑制作用,抑制巨噬细胞反抗原吞噬和处理；,抑制淋巴细胞,DNA,、,RNA,及蛋白质生物合成，加速淋巴细胞破坏和解体血中淋巴细胞降低；,抑制浆细胞转化为,B,淋巴细胞,干扰淋巴细胞在抗原作用下分裂和增殖；,经过强大抗炎作用介导。,治疗量,抑制细胞免疫；,大剂量,抑制体液免疫。,抗过敏作用,降低肥大细胞脱颗粒释放组胺、,5-HT,等，降低过敏介,质释放。,药理学皮质激素类药物,第31页,5.,抗休克、抗内毒素作用（大剂量）,作用机制,扩张痉挛收缩血管，心肌收缩力增加，心输出,量增加,;,抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感,性,扩管，改进微循环,;,稳定溶酶体膜，降低心肌抑制因子,MDF,形成,;,MDF,可使心肌收缩力下降，心输出量降低，内脏血管收缩,提升机体对,内毒素耐受力。,对,产生外毒素无效,药理学皮质激素类药物,第32页,6,、其它作用,（,1,）退热作用,抑制体温中枢对致热原反应、,稳定溶酶体膜、,降低内源性致热原释放,药理学皮质激素类药物,第33页,刺激骨骼，造血功效上升，红细胞、血,红蛋白增加；,血小板增多，提升纤维蛋白原浓度，缩,短凝血时间；,提升中性白细胞数量，但其功效下降；,外周血淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量降低,（,2,）血液与造血系统,药理学皮质激素类药物,第34页,降低脑中,氨基丁酸浓度，提升中,枢兴奋性，致激动、失眠。,诱发精神失常、诱发癫痫,（,3,）中枢神经系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提升食欲，促,进消化。,大剂量可诱发或加重溃疡。,（,4,）消化系统,药理学皮质激素类药物,第35页,抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解,骨形成障碍、骨质疏松。,（,5,）骨骼,（,6,）心血管系统,增强心血管系统对其它活性物质反应性。,药理学皮质激素类药物,第36页,糖皮质激素剂量与作用,机体分泌,生理状态,应激状态,药理剂量,物质代谢,应激保护作用,药理作用,（外源性）,药理学皮质激素类药物,第37页,急、慢性肾上腺皮质功效减退症,腺垂体功效减退,肾上腺次全切除术后,先天性肾上腺增生症,1.,替换疗法：小剂量,三、临床应用,药理学皮质激素类药物,第38页,2,、感染性炎症,（,1,）严重急性感染,适合用于中毒性感染或同时伴有休克者。,目标：缓解症状，度过危险期；,注意：适用足量抗生素，病毒、真菌感,染不用。,（,2,）预防炎症后遗症,消炎止痛，防治主要器官粘连或产生瘢痕。,药理学皮质激素类药物,第39页,（,1,）本身免疫性疾病,：,风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症；,（,2,）过敏性疾病,：,血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经,性水肿；,（,3,）异体器官移植术后排斥,常与免疫抑制剂适用。,3,、免疫性疾病,药理学皮质激素类药物,第40页,感染中毒性休克,-,首选,在有效抗菌药品治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量,过敏性休克,-,次选，与首选药肾上腺素适用,心源性休克,-,结合病因治疗,低血容量性休克,-,补液补电解质，适用超大剂量糖皮质激素,4,、抗休克治疗,针对病因治疗同时，及早、短时间突击使用大剂量，见效后马上停药,药理学皮质激素类药物,第41页,急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞降低、血小板降低，停药易复发。,5,、血液病：,药理学皮质激素类药物,第42页,皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等,眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,肌肉韧带劳损,6,、局部应用,药理学皮质激素类药物,第43页,四、不良反应,1,、长久大量应用引发不良反应,消化系统并发症；,诱发或加重感染；,医源性肾上腺皮质功效亢进综合症；,心血管系统并发症；,骨质疏松，无菌性骨坏死；,肌肉萎缩，伤口愈合延迟；,糖尿病；,精神失常；,儿童生长迟缓；,眼压升高，白内障。,药理学皮质激素类药物,第44页,其它：,负氮平衡；,骨质疏松；,食欲增加；,低血钾；,高血糖倾向；,消化性溃疡；,欣快（有时出现,抑制及情绪不稳定）,其它,药理学皮质激素类药物,第45页,2,、停药反应,（,1,）医源性肾上腺皮质功效不全：,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,糖皮质激素,CRH,ACTH,+,+,-,-,-,长负反馈,短负反馈,抗炎、免疫抑制,外源性糖皮质激素,-,3-5,个月,恢复,6-9,个月,恢复,药理学皮质激素类药物,第46页,机制：,长久大剂量使用,GS,，反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴，致肾上腺皮质萎缩。,表现：,减量过快或突然停药，尤其又遇上应激,情况时，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、,休克等。,防治：,迟缓停药，停药后连续应用,ACTH7,天，,停药,1,年内遇应激情况，及时投与足量,GS,。,药理学皮质激素类药物,第47页,对激素依赖,病情未完全控制,原病复发或恶化,停药或,减量过快,（,2,）反跳现象,防治：,加大剂量再进行治疗,症状缓解后迟缓减量、停药,药理学皮质激素类药物,第48页,用药护理,长久用药：,两压：血压、眼压,两血：血钠、血钾,两便：大便（黑便）、小便（尿糖）,饮食调整,二低二高二补,低盐低糖，高蛋白高维生素，补钾补钙,防停药反应：不能突停，逐步减量,先用抗生素，后用激素,先停激素，后停抗生素,药理学皮质激素类药物,第49页,五、糖皮质激素禁忌证,不能对因治疗感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。,病情危急适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量,药理学皮质激素类药物,第50页,垂体前叶功效减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功效不全,普通维持量，可松,10-20mg/d,1.,小剂量替换疗法,六、使用方法与疗程,药理学皮质激素类药物,第51页,用于严重中毒性休克及各种休克。,2.,大剂量冲击疗法,氢化可松：首剂,200,300mg,，,每日,1g,，后逐步减量，,不超出,3,天。,宜适用氢氧化铝凝胶防治急性消化道出血。,药理学皮质激素类药物,第52页,3,、普通剂量长久疗法,结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管,哮喘等慢性病。,中效泼尼松口服，显效后逐步减量，直至,最小维持量，疗程,6,12,个月。,维持量使用方法标准：,适应,GS,分泌规律，降低对肾上腺皮质轴,抑制作用，将治疗作用与副作用分离。,药理学皮质激素类药物,第53页,肾上腺皮质激素分泌昼夜节律,0,10,8,12,4,16,20,24,t,（,h,）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,午夜,12,时血浓度最低，凌晨渐升高，早晨,8-10,时最高，此节律性改变受,ACTH,影响。,药理学皮质激素类药物,第54页,维持量使用方法,每日清晨给药法,氢化可松,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,氢化可松,氢化可松,适合用于短效类,GS,。,血浆,17-,羟类固醇,ug/100ml,药理学皮质激素类药物,第55页,维持量使用方法,隔日清晨给药法,适合用于中效类,GS,。,血浆,17-,羟类固醇,ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,泼尼松,泼尼松,药理学皮质激素类药物,第56页,小结,1,、,GS,作用广泛,2,、,GS,临床应用广泛,-,开写处方最频繁药品,3,、不适当或长久大量应用造成各种不良反应,一次单剂量甚至是大剂量时，安全；,短疗程（一周以内）未必有害；,一周以上，不良反应呈时间、剂量相关性增多。,药理学皮质激素类药物,第57页,一旦决定采取,GS,，鉴于潜在副作用,数量和严重性，需要分析每位患者相对风,险和收益。,必须长久使用,GS,时，应使用能产生疗效,最小剂量。（,允许经过试验治疗确定）,小结,需要经常慎重地衡量,GS,治疗和正在治疗,疾病危险性。,药理学皮质激素类药物,第58页,第二节 盐皮质激素,主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；,用于慢性肾上腺皮质功效不全，纠正失水、失钠和钾潴留等，维持水电解质平衡。,醛固酮、去氧皮质酮：,药理学皮质激素类药物,第59页,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,药理学皮质激素类药物,第60页,一、促皮质素,(ACTH),在下丘脑,CRH,作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；,ACTH,缺乏，将引发肾上腺皮质萎缩、分泌功效减退；,口服失效，只能注射应用,临床用于,-,诊疗肾上腺皮质功效水平,-,检测长久使用,GCS,停药前后皮质功效水平,-,预防因,GCS,停药而发生皮质功效不全,药理学皮质激素类药物,第61页,二、皮质激素抑制药,米托坦,（,mitotane,）,抑制皮质激素生物合成，干扰胆固醇深入转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。,主要用于不能手术肾上腺皮质癌或皮质癌术后辅助治疗。,不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,药理学皮质激素类药物,第62页,