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让我们开始上课吧让我们开始上课吧!第六章第六章 线粒体与细胞的能量线粒体与细胞的能量转换转换线粒体的基本特征线粒体的基本特征线粒体的基本特征线粒体的基本特征细胞呼吸与能量转换细胞呼吸与能量转换细胞呼吸与能量转换细胞呼吸与能量转换细胞的能量转换细胞的能量转换细胞的能量转换细胞的能量转换线粒体与细胞死亡线粒体与细胞死亡线粒体与细胞死亡线粒体与细胞死亡线粒体与医学线粒体与医学线粒体与医学线粒体与医学(mitochondrion)第一节第一节 线粒体的基本特征线粒体的基本特征 光镜光镜下：下：线状线状 颗粒状颗粒状 杆状杆状 数量、分布：数量、分布：不同细胞之间在数量上存在差异不同细胞之间在数量上存在差异 常分布在细胞内能量需求大的区域常分布在细胞内能量需求大的区域 可沿微管、由可沿微管、由马达蛋白马达蛋白提供动力向功能旺盛的区域迁移提供动力向功能旺盛的区域迁移线粒体沿着微管的迁移线粒体沿着微管的迁移线粒体的超微结构线粒体的超微结构两层单位膜（结构和功能不同）围成的封闭的囊性结构两层单位膜（结构和功能不同）围成的封闭的囊性结构两层单位膜（结构和功能不同）围成的封闭的囊性结构两层单位膜（结构和功能不同）围成的封闭的囊性结构结构、功能和化学组成不同的两层膜结构、功能和化学组成不同的两层膜光滑平整光滑平整光滑平整光滑平整5-7nm5-7nm蛋白蛋白蛋白蛋白50%50%多种转运多种转运多种转运多种转运蛋白蛋白蛋白蛋白形成含水的通道形成含水的通道形成含水的通道形成含水的通道1000010000以下的小分子自由通过以下的小分子自由通过以下的小分子自由通过以下的小分子自由通过向内突出折叠形成嵴向内突出折叠形成嵴向内突出折叠形成嵴向内突出折叠形成嵴4.5nm4.5nm蛋白：蛋白：蛋白：蛋白：75%75%通透性小于外膜通透性小于外膜通透性小于外膜通透性小于外膜大于大于大于大于150150的物质不能通过的物质不能通过的物质不能通过的物质不能通过包括包括包括包括ATPATP合酶、转运蛋白、合酶、转运蛋白、合酶、转运蛋白、合酶、转运蛋白、电子传递链电子传递链电子传递链电子传递链Outer membrane inner membrane 孔蛋白（孔蛋白（porin）线粒体内膜线粒体内膜是细胞质与线粒体基质之间主要的通透屏障是细胞质与线粒体基质之间主要的通透屏障是细胞质与线粒体基质之间主要的通透屏障是细胞质与线粒体基质之间主要的通透屏障内表面有负责多种功能的蛋白内表面有负责多种功能的蛋白内表面有负责多种功能的蛋白内表面有负责多种功能的蛋白线粒体的内部空间线粒体的内部空间uu膜间腔（外腔）膜间腔（外腔）膜间腔（外腔）膜间腔（外腔）充满无定形液体充满无定形液体充满无定形液体充满无定形液体含有多种可溶性酶、底物和辅助因子含有多种可溶性酶、底物和辅助因子含有多种可溶性酶、底物和辅助因子含有多种可溶性酶、底物和辅助因子uu基质腔（内腔）基质腔（内腔）基质腔（内腔）基质腔（内腔）酶酶酶酶:DNA:DNA聚合酶、氨基酸活化酶等聚合酶、氨基酸活化酶等聚合酶、氨基酸活化酶等聚合酶、氨基酸活化酶等 线粒体线粒体线粒体线粒体 DNADNA线粒体线粒体线粒体线粒体RNARNA线粒体核糖体（线粒体核糖体（线粒体核糖体（线粒体核糖体（70s)70s)基粒基粒基粒基粒相对独立的遗传信息复制、转录相对独立的遗传信息复制、转录和翻译系统和翻译系统基粒（基粒（ATP合酶复合体）合酶复合体）线粒体内膜内表面上附着，突出于内腔的颗粒线粒体内膜内表面上附着，突出于内腔的颗粒是将呼吸链电子传递过程中释放的能量用于使是将呼吸链电子传递过程中释放的能量用于使ADP生成生成ATP的的重要部位，它的化学本质是重要部位，它的化学本质是ATP合酶合酶头部：具有头部：具有ATP合酶活性合酶活性 能被能被F1抑制蛋白抑制抑制蛋白抑制柄部：调控质子通过，对寡霉素敏感柄部：调控质子通过，对寡霉素敏感基部：嵌入内膜，是质子流向头部的基部：嵌入内膜，是质子流向头部的通道通道转位接触点转位接触点 电镜下观察到线粒体存在着一些内外膜相互接触的地方，电镜下观察到线粒体存在着一些内外膜相互接触的地方，电镜下观察到线粒体存在着一些内外膜相互接触的地方，电镜下观察到线粒体存在着一些内外膜相互接触的地方，此处膜间隙变狭窄此处膜间隙变狭窄此处膜间隙变狭窄此处膜间隙变狭窄 分布有通道蛋白分布有通道蛋白分布有通道蛋白分布有通道蛋白和特异性受体和特异性受体和特异性受体和特异性受体线粒体的化学组成线粒体的化学组成蛋白质：蛋白质：蛋白质：蛋白质：占占占占65%-70%65%-70%、含酶最多的细胞器（含酶最多的细胞器（含酶最多的细胞器（含酶最多的细胞器（120120种）种）种）种）不同部位的标志酶不同部位的标志酶不同部位的标志酶不同部位的标志酶内膜内膜内膜内膜细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶外膜外膜外膜外膜单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶基质基质基质基质苹果酸脱氢酶苹果酸脱氢酶苹果酸脱氢酶苹果酸脱氢酶膜间腔膜间腔膜间腔膜间腔腺苷酸激酶腺苷酸激酶腺苷酸激酶腺苷酸激酶脂类脂类脂类脂类：占占占占25%-30%25%-30%主要是磷脂主要是磷脂主要是磷脂主要是磷脂含丰富的心磷脂、少量的胆固醇含丰富的心磷脂、少量的胆固醇含丰富的心磷脂、少量的胆固醇含丰富的心磷脂、少量的胆固醇DNA/RNA/DNA/RNA/核糖体核糖体核糖体核糖体辅酶、维生素和无机离子辅酶、维生素和无机离子辅酶、维生素和无机离子辅酶、维生素和无机离子线粒体的遗传体系线粒体的遗传体系u除植物中的叶绿体外，真核细胞中唯一除植物中的叶绿体外，真核细胞中唯一含有核外遗传物质的细胞器含有核外遗传物质的细胞器u线粒体线粒体DNA(mtDNA)裸露的，不与组蛋白结合裸露的，不与组蛋白结合多拷贝多拷贝编码线粒体的编码线粒体的tRNA,rRNA,部分线粒体蛋白部分线粒体蛋白人类线粒体基因组人类线粒体基因组 16569bp16569bp 一个双链、环状一个双链、环状一个双链、环状一个双链、环状DNADNA分子分子分子分子 两条链上编码物不相同两条链上编码物不相同两条链上编码物不相同两条链上编码物不相同 3737个基因的编码产物个基因的编码产物个基因的编码产物个基因的编码产物2 2个个个个rRNArRNA分子分子分子分子2222种种种种tRNAtRNA分子分子分子分子1313种蛋白质种蛋白质种蛋白质种蛋白质 人线粒体基因组不同于核基因组的特点人线粒体基因组不同于核基因组的特点1 1、结构紧密，基因内部不含内含子，几乎没有、结构紧密，基因内部不含内含子，几乎没有、结构紧密，基因内部不含内含子，几乎没有、结构紧密，基因内部不含内含子，几乎没有非编码序列非编码序列非编码序列非编码序列2 2、mtDNAmtDNA不与组蛋白结合不与组蛋白结合不与组蛋白结合不与组蛋白结合3 3、两条链的编码不对称、两条链的编码不对称、两条链的编码不对称、两条链的编码不对称4 4、密码子的配对是不严格的、密码子的配对是不严格的、密码子的配对是不严格的、密码子的配对是不严格的5 5、遗传密码与核密码有、遗传密码与核密码有、遗传密码与核密码有、遗传密码与核密码有不同不同不同不同的编码意义的编码意义的编码意义的编码意义哺乳动物哺乳动物mtDNA的遗传密码与通用遗传密的遗传密码与通用遗传密码有以下区别码有以下区别UGAUGA不是终止信号，而是色氨酸的密码；不是终止信号，而是色氨酸的密码；不是终止信号，而是色氨酸的密码；不是终止信号，而是色氨酸的密码；多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由AUGAUG和和和和AUAAUA两个密码子两个密码子两个密码子两个密码子编码，起始甲硫氨酸由编码，起始甲硫氨酸由编码，起始甲硫氨酸由编码，起始甲硫氨酸由AUGAUG，AUAAUA，AUUAUU和和和和AUCAUC四个密码子编码；四个密码子编码；四个密码子编码；四个密码子编码；AGAAGA，AGGAGG不是精氨酸的密码子，而是终止密不是精氨酸的密码子，而是终止密不是精氨酸的密码子，而是终止密不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有码子，线粒体密码系统中有码子，线粒体密码系统中有码子，线粒体密码系统中有4 4个终止密码子（个终止密码子（个终止密码子（个终止密码子（UAAUAA，UAGUAG，AGAAGA，AGGAGG）。）。）。）。mtDNA的复制、转录的复制、转录 复制复制复制复制半保留半保留半保留半保留需要核基因编码的酶类、调控因子的参与需要核基因编码的酶类、调控因子的参与需要核基因编码的酶类、调控因子的参与需要核基因编码的酶类、调控因子的参与两个两个两个两个单向复制叉单向复制叉单向复制叉单向复制叉两条链合成的方向相反，两条链合成的方向相反，两条链合成的方向相反，两条链合成的方向相反，不不不不同步同步同步同步不受细胞周期的影响不受细胞周期的影响不受细胞周期的影响不受细胞周期的影响 转录转录转录转录需要核基因编码的酶和转录因子的参与需要核基因编码的酶和转录因子的参与需要核基因编码的酶和转录因子的参与需要核基因编码的酶和转录因子的参与重链和轻链各有一个启动子重链和轻链各有一个启动子重链和轻链各有一个启动子重链和轻链各有一个启动子成熟的成熟的成熟的成熟的mRNAmRNA无帽，有靴无帽，有靴无帽，有靴无帽，有靴线粒体蛋白质的来源线粒体蛋白质的来源u内源性内源性：10%10%线粒体完成电子传递和氧化磷酸化线粒体完成电子传递和氧化磷酸化线粒体完成电子传递和氧化磷酸化线粒体完成电子传递和氧化磷酸化必需必需必需必需的的的的在线粒体内在线粒体内在线粒体内在线粒体内合成合成合成合成、不运出线粒体不运出线粒体不运出线粒体不运出线粒体u外源性外源性：90%90%核核核核DNADNA编码编码编码编码细胞质内合成，细胞质内合成，细胞质内合成，细胞质内合成，转运转运转运转运入线粒体入线粒体入线粒体入线粒体线粒体合成蛋白的特点线粒体合成蛋白的特点 与转录同步进行与转录同步进行与转录同步进行与转录同步进行 起始密码为起始密码为起始密码为起始密码为AUAAUA 对氯、红、链霉素敏感，放线菌酮不敏感对氯、红、链霉素敏感，放线菌酮不敏感对氯、红、链霉素敏感，放线菌酮不敏感对氯、红、链霉素敏感，放线菌酮不敏感 数量少但关键数量少但关键数量少但关键数量少但关键 需要的需要的需要的需要的tRNAtRNA、mRNAmRNA和核糖体是专用的和核糖体是专用的和核糖体是专用的和核糖体是专用的 核编码蛋白向线粒体的转运核编码蛋白向线粒体的转运 核编码的线粒体蛋白：都具有核编码的线粒体蛋白：都具有核编码的线粒体蛋白：都具有核编码的线粒体蛋白：都具有MTSMTS序列序列序列序列其它的信号序列其它的信号序列其它的信号序列其它的信号序列 转运目的地：线粒体基质转运目的地：线粒体基质转运目的地：线粒体基质转运目的地：线粒体基质膜间腔膜间腔膜间腔膜间腔外膜外膜外膜外膜内膜内膜内膜内膜基质导入序列（基质导入序列（MTS）是输入到线粒体蛋白质都具有的一段序列）是输入到线粒体蛋白质都具有的一段序列位于位于N-端端包含介导蛋白质向线粒体转运的信号包含介导蛋白质向线粒体转运的信号核编码蛋白向线粒体核编码蛋白向线粒体基质基质中的转运中的转运前体蛋白在胞浆中游离核糖体上合成前体蛋白在胞浆中游离核糖体上合成前体蛋白在多种分子伴侣的作用下保持非折叠状态前体蛋白在多种分子伴侣的作用下保持非折叠状态前体蛋白的前体蛋白的MTS序列与线粒体膜上的受体识别并结合序列与线粒体膜上的受体识别并结合非折叠的前体蛋白通过转位接触点转运到线粒体基质中非折叠的前体蛋白通过转位接触点转运到线粒体基质中在基质作用蛋白酶的作用下移除在基质作用蛋白酶的作用下移除MTS序列序列在分子伴侣的帮助下多肽链重新折叠形成活性蛋白质在分子伴侣的帮助下多肽链重新折叠形成活性蛋白质核编码蛋白向线粒体核编码蛋白向线粒体膜间腔膜间腔的转运的转运细胞质中合成多肽链细胞质中合成多肽链多肽链多肽链N-端进入基质，在蛋白酶的作用下切除端进入基质，在蛋白酶的作用下切除MTS整个蛋白进入基质线粒体的膜间腔线粒体的膜间腔在分子伴侣帮助下，ISTS序列引导下通过内膜上的通道ISTS序列阻止c-端进入基质多肽链固定在内膜上，侧向扩散在蛋白酶作用下切除ISTS,C-端脱落外膜上通道 线粒体的半自主性线粒体的半自主性 线粒体中含有线粒体中含有线粒体中含有线粒体中含有DNADNA、各种、各种、各种、各种RNARNA、核糖体和蛋白质、核糖体和蛋白质、核糖体和蛋白质、核糖体和蛋白质合成所需的酶类，它的遗传系统能表达和进行蛋合成所需的酶类，它的遗传系统能表达和进行蛋合成所需的酶类，它的遗传系统能表达和进行蛋合成所需的酶类，它的遗传系统能表达和进行蛋白质的合成。有一定的自主性。白质的合成。有一定的自主性。白质的合成。有一定的自主性。白质的合成。有一定的自主性。线粒体合成的蛋白质只能满足本身结构和功能的线粒体合成的蛋白质只能满足本身结构和功能的线粒体合成的蛋白质只能满足本身结构和功能的线粒体合成的蛋白质只能满足本身结构和功能的极小一部分需求，它的遗传系统的表达在很大程极小一部分需求，它的遗传系统的表达在很大程极小一部分需求，它的遗传系统的表达在很大程极小一部分需求，它的遗传系统的表达在很大程度上依赖于核遗传系统。度上依赖于核遗传系统。度上依赖于核遗传系统。度上依赖于核遗传系统。线粒体的起源与发生线粒体的起源与发生增殖方式：分裂增殖方式：分裂增殖方式：分裂增殖方式：分裂出芽分裂出芽分裂出芽分裂出芽分裂收缩分裂收缩分裂收缩分裂收缩分裂间壁分裂间壁分裂间壁分裂间壁分裂不是绝对均等的不是绝对均等的不是绝对均等的不是绝对均等的分裂过程中分裂过程中分裂过程中分裂过程中mtDNAmtDNA随机、不均等地分配到新的线粒体中随机、不均等地分配到新的线粒体中随机、不均等地分配到新的线粒体中随机、不均等地分配到新的线粒体中线粒体起源于共生的早期细菌线粒体起源于共生的早期细菌线粒体起源于共生的早期细菌线粒体起源于共生的早期细菌第二节第二节 细胞呼吸与能量转换细胞呼吸与能量转换细胞呼吸（生物氧化；细胞氧化）细胞呼吸（生物氧化；细胞氧化）细胞内特定的细胞器（线粒体）内，在氧的参与下，分解大分细胞内特定的细胞器（线粒体）内，在氧的参与下，分解大分子物质子物质,产生产生CO2、释放能量并储存于、释放能量并储存于ATP中的过程。中的过程。脂肪脂肪脂肪酸脂肪酸多糖多糖糖糖丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰CoA三羧酸循环三羧酸循环电子传递和氧化磷酸化电子传递和氧化磷酸化蛋白质蛋白质氨基酸氨基酸ATP1分子葡萄糖分子葡萄糖 2 分子分子ATP 38 分子分子ATP糖酵解糖酵解有氧氧化有氧氧化第三节第三节 细胞的能量转换细胞的能量转换细胞氧化的过程细胞氧化的过程细胞氧化的过程细胞氧化的过程 1 1、糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解细胞质细胞质细胞质细胞质2 2、三羧酸循环、三羧酸循环、三羧酸循环、三羧酸循环线粒体基质线粒体基质线粒体基质线粒体基质3 3、氧化磷酸化、氧化磷酸化、氧化磷酸化、氧化磷酸化结构基础结构基础结构基础结构基础 呼吸链呼吸链呼吸链呼吸链ATPATP合酶复合体合酶复合体合酶复合体合酶复合体化学渗透假说化学渗透假说MitchellP.1961提出提出70年代关于化学渗透假说取得大量实验结年代关于化学渗透假说取得大量实验结果的支持，成为一种较为流行的假说，果的支持，成为一种较为流行的假说，Mitchell本人也因此获得本人也因此获得1978年诺贝尔化年诺贝尔化学奖学奖 当电子沿呼吸链传递时，所释放的能量将质子从内膜基质侧泵至当电子沿呼吸链传递时，所释放的能量将质子从内膜基质侧泵至当电子沿呼吸链传递时，所释放的能量将质子从内膜基质侧泵至当电子沿呼吸链传递时，所释放的能量将质子从内膜基质侧泵至膜间隙，由于线粒体内膜对离子是高度不通透的，从而使膜间隙膜间隙，由于线粒体内膜对离子是高度不通透的，从而使膜间隙膜间隙，由于线粒体内膜对离子是高度不通透的，从而使膜间隙膜间隙，由于线粒体内膜对离子是高度不通透的，从而使膜间隙的质子浓度高于基质，在内膜的两侧形成的质子浓度高于基质，在内膜的两侧形成的质子浓度高于基质，在内膜的两侧形成的质子浓度高于基质，在内膜的两侧形成pHpH梯度及电位梯度两梯度及电位梯度两梯度及电位梯度两梯度及电位梯度两者共同构成电化学梯度。者共同构成电化学梯度。者共同构成电化学梯度。者共同构成电化学梯度。质子沿电化学梯度穿过内膜上的质子沿电化学梯度穿过内膜上的质子沿电化学梯度穿过内膜上的质子沿电化学梯度穿过内膜上的ATPATP酶复合物流回基质，使酶复合物流回基质，使酶复合物流回基质，使酶复合物流回基质，使ATPATP合成酶的构象发生改变，将合成酶的构象发生改变，将合成酶的构象发生改变，将合成酶的构象发生改变，将ADPADP和和和和PiPi合成合成合成合成ATPATP。第四节第四节 线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡 线粒体疾病线粒体疾病线粒体疾病线粒体疾病以线粒体结构和功能缺陷为主要疾病原因的以线粒体结构和功能缺陷为主要疾病原因的以线粒体结构和功能缺陷为主要疾病原因的以线粒体结构和功能缺陷为主要疾病原因的疾病（帕金森病）疾病（帕金森病）疾病（帕金森病）疾病（帕金森病）线粒体疾病的特征：线粒体疾病的特征：线粒体疾病的特征：线粒体疾病的特征：高突变率（比核高突变率（比核高突变率（比核高突变率（比核DNADNA高高高高10201020倍）倍）倍）倍）多质性（野生型和突变型的多质性（野生型和突变型的多质性（野生型和突变型的多质性（野生型和突变型的DNADNA同时存在）同时存在）同时存在）同时存在）母系遗传母系遗传母系遗传母系遗传阈值效应阈值效应阈值效应阈值效应 线粒体与癌症的发生：线粒体与癌症的发生：线粒体与癌症的发生：线粒体与癌症的发生：mtDNAmtDNA易突变，内膜缺损，易突变，内膜缺损，易突变，内膜缺损，易突变，内膜缺损，mtDNAmtDNA片段片段片段片段游离在胞质中并整合到核基因组中游离在胞质中并整合到核基因组中游离在胞质中并整合到核基因组中游离在胞质中并整合到核基因组中 线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡The release of cytochrome C from the mitochondria is a particularly important event in the induction of apoptosis.Once cytochrome C has been released into the cytosol it is able to interact with a protein called Apaf-1.This leads to the recruitment of pro-caspase 9 into a multi-protein complex with cytochrome C and Apaf-1 called the apoptosome.Formation of the apoptosome leads to activation of caspase 9 and the induction of apoptosis.