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恶性肿瘤的化学治疗 广州中医广州中医药大学大学第一第一临床医学院床医学院肿瘤教研室瘤教研室曹曹洋洋 小 调 查肿瘤化疗1.听说过，大概知道是怎么回事。2.听说过，但不知道具体是怎么回事。3.没听说过。目的要求n n了解肿瘤化疗的适应证及其注意事项。n n掌握化学治疗常见的不良反应。n n熟悉不良反应的处理方法。癌症的治疗方法n外科手术治疗。外科手术治疗。n放射治疗。放射治疗。n化学药物治疗。化学药物治疗。n生物治疗。生物治疗。n中医中药治疗。中医中药治疗。手术治疗局部治疗 三大治疗手段 放射治疗 化学治疗 全身治疗 生物治疗 疗效有待研究 中医药治疗 辅助、调节治疗恶性肿瘤治疗方法及评价恶性肿瘤治疗方法及评价各种治疗手段的适应症和缺点(一)治疗手段治疗手段主要适应症主要适应症主要限制或缺点主要限制或缺点手术治疗手术治疗局限性肿瘤局限性肿瘤.局部扩散局部扩散.潜在的远处转移潜在的远处转移.手术创伤巨大手术创伤巨大放射治疗放射治疗局限性放射局限性放射敏感肿瘤敏感肿瘤.剂量限制性剂量限制性.放射抗拒放射抗拒.潜在的远处转移潜在的远处转移.放射线反应放射线反应各种治疗手段的适应症和缺点(二)治疗手段治疗手段主要适应症主要适应症主要限制或缺点主要限制或缺点生物治疗生物治疗体体积积小小的的残残余余瘤瘤,早早期期近近年年:晚晚期期特特异异性高性高.直接杀瘤效力不够强直接杀瘤效力不够强.剂量大时毒性明显剂量大时毒性明显.限制限制:花费较大花费较大中中医医中中药药治疗治疗防防治治放放化化疗疗反反应应,手术放手术放化疗后巩固化疗后巩固.直接杀瘤效力不足直接杀瘤效力不足.目前无特定疗效方剂目前无特定疗效方剂.使用不方便使用不方便(煎药煎药)各种治疗手段的适应症和缺点(三)治疗手段治疗手段主要适应症主要适应症主要限制或缺点主要限制或缺点化化 学学 治治疗疗晚晚期期或或转转移移性性肿肿瘤瘤,潜在转移潜在转移恶性体腔积液恶性体腔积液.一级动力学一级动力学.选择性目前还不高选择性目前还不高.对对Go细胞无效细胞无效.毒性毒性.隐蔽所隐蔽所(CNS、睾丸睾丸.抗药性抗药性化疗概述概念n n肿瘤化学治疗 应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。n n与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。化疗概述发展里程n n4040年代：年代：氮芥氮芥应用于淋巴瘤应用于淋巴瘤n n5050年代：年代：甲氨喋呤甲氨喋呤等抗代谢药应用于血液肿瘤，等抗代谢药应用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解儿童急淋短暂缓解n n7070年代：年代：顺铂、阿霉素顺铂、阿霉素等广泛应用，化疗从姑息等广泛应用，化疗从姑息 向向根治性过度根治性过度，ALLALL、HDHD、绒癌等绒癌等肿肿 瘤治愈瘤治愈.n n8080年代：年代：辅助和新辅助化疗辅助和新辅助化疗概念的形成概念的形成n n9090年代年代:紫杉类、喜树碱紫杉类、喜树碱类等、生物反应调节类等、生物反应调节 剂、肿瘤成熟诱导分化剂、剂、肿瘤成熟诱导分化剂、辅助治疗辅助治疗 G-CSFG-CSF、止吐药、止吐药化疗概述发展里程n n2020世纪下半叶世纪下半叶 以以细胞毒药物细胞毒药物为主，新的药物不断出现为主，新的药物不断出现n n2020世纪末世纪末2121世纪世纪 细胞毒药物继续发展细胞毒药物继续发展 分子靶点药物分子靶点药物 生物治疗生物治疗和和基因治疗基因治疗发展迅速发展迅速60年来肿瘤化疗取得的成绩n n某些肿瘤获得治愈某些肿瘤获得治愈 HDHD、ALLALL、非何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(某些类型某些类型)、绒癌、绒癌、睾丸肿瘤（生殖细睾丸肿瘤（生殖细胞）、肾母细胞瘤（胞）、肾母细胞瘤（WilmsWilms）、胚胎性横纹肌肉瘤）、胚胎性横纹肌肉瘤 、尤文氏肉瘤、尤文氏肉瘤（EwingsEwings）、神经母细胞瘤等）、神经母细胞瘤等.n n晚期实体癌化疗疗效仍不满意，但总生存有提高晚期实体癌化疗疗效仍不满意，但总生存有提高 晚期乳腺癌、肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等多数实体肿瘤晚期乳腺癌、肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等多数实体肿瘤n n提高了某些肿瘤手术后的生存提高了某些肿瘤手术后的生存 乳腺癌、肠癌、骨肉瘤等乳腺癌、肠癌、骨肉瘤等.n n提高了某些肿瘤手术切除的机会提高了某些肿瘤手术切除的机会 头颈癌、直肠癌、卵巢癌等头颈癌、直肠癌、卵巢癌等 D D抗肿瘤药物的分类及作用机理抗抗肿肿瘤瘤药药物物的的分分类类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类细胞周期动力学细胞细胞增殖周期各时相的特点细胞增殖周期各时相的特点时相时相时间时间特点特点G0期（休止期）期（休止期）不定不定休止状态休止状态G1期期（DNA合合成前期）成前期）数数小小时时至至数天数天合合成成RNA（关关键键是是mRNA）与与酶酶蛋白蛋白S期期（DNA合合成成期）期）230小时小时合成合成DNA和组蛋白和组蛋白G2期期（DNA合合成后期）成后期）23小时小时继续合成继续合成RNA与蛋白质与蛋白质M期期（细细胞胞分分裂裂期）期）12小时小时细细胞胞有有丝丝分分裂裂，染染色色体体平平均均分分布布到两个子细胞到两个子细胞 化疗药物的细胞动力学分类化疗药物的细胞动力学分类类型作用对象作用特点代表药物细胞周期非特异性药物主要杀伤包括G0期在内的所有细胞杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，宜大剂量冲击治疗烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类、细胞周期特异性药物对增殖期某一时相的肿瘤细胞有杀伤作用杀伤作用缓慢，疗效与与用药时间关系大，宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服G1期：L门冬酰胺酶、糖皮质激素S期：抗代谢药为主，5Fu，Xeloda等G2期：博莱霉素、平阳霉素M期：植物碱类为主S期期G2期期M期期G1期期静止期静止期G0烷化剂烷化剂抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗代谢药抗代谢药博莱霉素博莱霉素长春碱类长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物自然死亡自然死亡细胞群细胞群细胞毒性药物作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱TOPO异构酶抑制剂：DUR、VP16、HCPT、CPT-11激素类药抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮抗雄激素类药：氟它胺LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通生物反应调节剂干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽单克隆抗体类美罗华、贺塞汀其它抗新生血管生成剂酪胺酸酶抑制剂：ZD1839、格列卫细胞分化诱导剂：维甲酸细胞凋亡诱导剂抗肿瘤化疗药物的分类嘌呤核苷酸嘧啶6巯基嘌呤硫鸟嘌呤脱氧核苷酸DNA RNA（tRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质微管酶类抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博莱霉素损伤DNA阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联接三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L门冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶或放线菌素D抑制RNA合成嵌入DNA长春碱类促使微管解聚紫杉类促使微管聚合羟基脲、脱氧胞苷抑制核苷酸还原酶作用机理作用机理肿瘤化学治疗的实施化疗的目的化疗的目的姑息性化疗：根治性化疗：辅助化疗：新辅助化疗：姑息性化疗的策略1.1.延长生存时间；延长生存时间；延长生存时间；延长生存时间；2.2.提高生活质量；提高生活质量；提高生活质量；提高生活质量；3.3.减轻症状。减轻症状。减轻症状。减轻症状。根治性化疗的策略1.1.使用最有效的多种药物联合化疗方案；使用最有效的多种药物联合化疗方案；使用最有效的多种药物联合化疗方案；使用最有效的多种药物联合化疗方案；2.2.每种药的剂量要足够，尤其是首程，尽量用至每种每种药的剂量要足够，尤其是首程，尽量用至每种每种药的剂量要足够，尤其是首程，尽量用至每种每种药的剂量要足够，尤其是首程，尽量用至每种药物的药物的药物的药物的MTDMTD；3.3.反复多个疗程以求对肿瘤有最大杀伤；反复多个疗程以求对肿瘤有最大杀伤；反复多个疗程以求对肿瘤有最大杀伤；反复多个疗程以求对肿瘤有最大杀伤；4.4.疗程间歇期尽量缩短疗程间歇期尽量缩短疗程间歇期尽量缩短疗程间歇期尽量缩短(加强支持措施加强支持措施加强支持措施加强支持措施)；5.5.为减少抗药性，必要时使用交替联合化疗。为减少抗药性，必要时使用交替联合化疗。为减少抗药性，必要时使用交替联合化疗。为减少抗药性，必要时使用交替联合化疗。辅助化疗的原理1.1.许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微转移灶；许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微转移灶；许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微转移灶；许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微转移灶；2.2.原发瘤切除后，残余肿瘤生长加速，对药物敏感性原发瘤切除后，残余肿瘤生长加速，对药物敏感性原发瘤切除后，残余肿瘤生长加速，对药物敏感性原发瘤切除后，残余肿瘤生长加速，对药物敏感性 ;3.3.肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；4.4.肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少；肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少；肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少；肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少；5.5.综合以上，对微小转移灶进行早期治疗，药物疗效提高，综合以上，对微小转移灶进行早期治疗，药物疗效提高，综合以上，对微小转移灶进行早期治疗，药物疗效提高，综合以上，对微小转移灶进行早期治疗，药物疗效提高，抗药机会减少，治愈可能性增加。抗药机会减少，治愈可能性增加。抗药机会减少，治愈可能性增加。抗药机会减少，治愈可能性增加。辅助化疗的策略1.1.对象：预后差，高危险复发，一般情况好的病人；对象：预后差，高危险复发，一般情况好的病人；对象：预后差，高危险复发，一般情况好的病人；对象：预后差，高危险复发，一般情况好的病人；2.2.化疗方案：该种肿瘤晚期病变疗效最好的方案；化疗方案：该种肿瘤晚期病变疗效最好的方案；化疗方案：该种肿瘤晚期病变疗效最好的方案；化疗方案：该种肿瘤晚期病变疗效最好的方案；3.3.剂量强度：足够，每种药用至接近人体剂量强度：足够，每种药用至接近人体剂量强度：足够，每种药用至接近人体剂量强度：足够，每种药用至接近人体MTDMTD；4.4.开始时间：尽快，一般术后开始时间：尽快，一般术后开始时间：尽快，一般术后开始时间：尽快，一般术后2424周；周；周；周；5.5.疗程数：多个，一般疗程数：多个，一般疗程数：多个，一般疗程数：多个，一般6 6个月以上个月以上个月以上个月以上(半年至半年至半年至半年至1 1年年年年)。辅助化疗的现状疾病疾病 辅助化疗辅助化疗结结 果果 乳腺癌乳腺癌 CMF、CAF DFS QOL改善，根治改善，根治改良改良 骨肉瘤骨肉瘤 T10、T12 DFS QOL改善，保留肢体改善，保留肢体结肠癌结肠癌 FOLFOX、DFS 复发减少复发减少40%生存生存 30%直肠癌直肠癌 FU/LV、放射、放射 DFS 复发减少复发减少24%NSCLC TC、PN DFS QOL改善改善胃胃 癌癌 ECF、PF 复发减少复发减少软组织肉软组织肉瘤瘤 MAID DFS ，复发减少，复发减少大肠癌辅助化疗的进步1990-19945FU/Lev（或5FU/LV）1996-19985FU/LV5FU/Lev（Lev无效）19985FU/LV：6mo=12mo;HDLV=LDLV2001老年人=青年人20025FU灌注安全性iv推注2003FOLFOX45FU/LV（MOSAIC）2004Xeloda=5FU/LV（Mayo）乳腺癌辅助化疗的进步1976Fisher绝经前腋窝淋巴结(+)，口服L-PAM2年1985Bonadonna绝经前腋窝淋巴结(+)，CMF61989EBCTCGER(-)，N(-)病人，CMF仍有效1994BonadonnaCAF的剂量强度，高中低(OS)1995Bonadonna序贯ADM4CMF8优于交替ADM/CMF1997NSABPB-20N(-)ER(+)，CEF+TAM单用TAM2000NIH共识CA(E)FCMF，受体(+)，化疗+TAMTAM2001St.GallenT1cm，CA(E)F或AC(4-6)2002SWOGAC4Taxol41.1.使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；2.2.缩小肿瘤，改善供血供氧，对随后放疗敏感缩小肿瘤，改善供血供氧，对随后放疗敏感缩小肿瘤，改善供血供氧，对随后放疗敏感缩小肿瘤，改善供血供氧，对随后放疗敏感 ；3.3.及早开始治疗可能存在的微小转移；及早开始治疗可能存在的微小转移；及早开始治疗可能存在的微小转移；及早开始治疗可能存在的微小转移；4.4.可观察到肿瘤对化疗的反应。可观察到肿瘤对化疗的反应。可观察到肿瘤对化疗的反应。可观察到肿瘤对化疗的反应。新辅助化疗的好处1.1.肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术范围难以确定；范围难以确定；范围难以确定；范围难以确定；2.2.化疗无效，失去随后手术的可能性；化疗无效，失去随后手术的可能性；化疗无效，失去随后手术的可能性；化疗无效，失去随后手术的可能性；3.3.因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；4.4.术后合并症可能增加；术后合并症可能增加；术后合并症可能增加；术后合并症可能增加；5.5.肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。新辅助化疗的缺点了解类型及分期：根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。确定治疗目标：根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅助化疗）等。制定化疗方案的原则制定化疗方案的原则制定化疗方案的原则 了解患者的既往治疗：了解患者的既往治疗：既往从未化疗过的患者，既往从未化疗过的患者，应选用一线有效率较高的化疗方案；若为复治应选用一线有效率较高的化疗方案；若为复治病人，应考虑改用二线化疗方案。病人，应考虑改用二线化疗方案。肿瘤化疗的个体化：肿瘤化疗的个体化：了解患者的一般身体状况了解患者的一般身体状况及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药物及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药物剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不良反剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不良反应等各个方面因素。应等各个方面因素。尽可能采用联合化疗：尽可能采用联合化疗：在病人身体允许的前提在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。性，减少药物毒性的重叠。间歇给药连续给药口服给药静脉给药静脉推注静脉滴注持续静脉滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘内注射膀胱内注射瘤内注射局部给药动脉给药动脉推注选择性动脉灌注+栓塞持续动脉滴注化化疗疗的的给给药药途途径径化疗适应证n n以内科治疗为主，疗效较好，有的可达根治的肿瘤 n n已有播散多发转移的实体瘤n n癌性胸腹和心包积液n n某些癌症所致的上腔静脉压迫征、呼吸道梗阻、颅内压增高等n n先期化疗（primary chemotherapy）n n根治术后辅助化疗化疗注意事项 1 1诊断明确诊断明确:血液学：血液学：白血病、多发性骨髓瘤、白血病、多发性骨髓瘤、恶性组织细胞病。恶性组织细胞病。病理：病理：恶性淋巴瘤、各种实体瘤。恶性淋巴瘤、各种实体瘤。脱落细胞学：脱落细胞学：化疗药物：化疗药物：不用于诊断性治疗，不用于诊断性治疗，不作为安慰剂来使用不作为安慰剂来使用化疗注意事项 2患者一般状况较好，血象与肝、肾功能、EKG正常 3制订治疗计划 4疗程结束后进行长期随访化疗注意事项 5停药指标：用药时间超过一般显效时间，或积累剂量超过可能显效的剂量，继续用药有效的机会不大者；呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时；腹泻超过每日5次，或有血性腹泻时；化疗注意事项 血象下降 病人感染发热，体温超过38以上 出现并发症 出现重要脏器的毒性化疗的毒副作用及其防治分类方式类别内容按时间急性用药后12周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类化疗不良反应的分类主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。局部刺激性用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉血管通畅；应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛。化疗药物外渗漏和化学性静脉炎预防措施：化疗药物外渗漏和化学性静脉炎预防措施：立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢化疗药物外渗后的处理步骤物理治疗、中医药治疗、功能锻炼皮肤毒性 临床表现：抗癌药物常引起的全身皮肤毒性反应为脱发、皮肤色素沉着、角化过度及皮疹。1脱发 许多抗癌药物如阿霉素等蒽环类药、环磷酰胺、放线菌素D、MTX、5-FU等均可引起脱发。脱发通常是可逆的，停药12月后毛发可再生，恢复。2皮肤色素沉着 放线菌素D、MTX、5-FU、博莱霉素等均有使皮肤对阳光增敏的作用，使皮肤易于晒黑。白消安则可使黑色素量增加，而使皮肤色素沉着。3博莱霉素可使皮肤增厚、角化、色素沉着。皮肤毒性 1脱发 目前还缺乏有效可行的方法，应向患者说明，停止化疗后毛发常可以再生、恢复。佩戴假发是可行的方法。2化疗患者应避免日晒，皮肤角化及色素沉着停药后多可恢复。化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、呕吐。脱发最早见于化疗后12周，2个月后达到高峰，化疗停止12个月开始再生。预防措施：预防措施：应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强的洗发用品；避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；化疗前应用止血带、冰帽等物理手段防止脱发。脱脱发发的的预预防防和和护护理理措施机制方法止血带降低头皮处药物血浆浓度血压计套带套住发际下，使收缩压保持在6.7kPa以上，持续到用药后15分钟冰帽头皮血管暂时性收缩，减少到达毛囊细胞的药物量在化疗前1015分钟用冰帽覆盖整个头皮，持续到用药后5060分钟预防脱发的物理方法表现：表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；严重者会导致死亡处理原则：处理原则：对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药。化化疗疗药药物物的的过过敏敏反反应应及及处处理理原原则则类别类别内容内容特点特点急性呕吐急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后12小时特别多见于初次化疗者迟迟发发性性呕呕吐吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预预期期性性呕呕吐吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定化疗药物引起的消化道反应分类化疗药物引起的消化道反应分类化疗药物胃肠道嗜铬细胞与5-HT3受体结合5-羟色胺（5-HT）呕吐信号通过迷走神经呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、内脏躯体运动核）破坏恶心呕吐恐惧、焦虑等情绪血小板摄取胃肠道延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体直接刺激化化疗疗引引起起恶恶心心呕呕吐吐的的机机制制药物作用机制作用部位疗效副作用激素类不明一般消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留抗组胺类（非那根）抗血清素周围系统及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪类（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周围系统好低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害胃复安抗-DOPA及抗5-HT3周围系统及CNS较好嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类（安定）抗血清素大脑皮层一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受体结抗剂抗5-HT3CTZ和周围系统好头痛、便秘、轻度的转氨酶升高常用止吐药物分类及作用机理急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合；迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。化疗引起呕吐的处理原则化疗引起呕吐的处理原则中医处理n n恶心呕吐 和剂n n旋复代赭汤n n心下痞硬、噫气不除者，兼见便秘n n代赭石：旋复花：生姜比例1：3：5n n半夏泻心汤 n n上呕中痞下利，呕而肠鸣，心下痞者；n n小柴胡汤 胸胁苦满、默默不欲饮食、心烦喜呕n n柴胡桂枝汤 五苓散n n饮水即吐：水逆n n呃逆呃逆n n利多卡因：利多卡因：50100mg50100mg肌肉注射或肌肉注射或50100mg50100mg加入至加入至5%5%葡萄糖液葡萄糖液40100ml40100ml中静脉注射中静脉注射 n n尼可刹米：尼可刹米：0.375g0.375g肌肉注射肌肉注射 n n硫酸镁：硫酸镁：n n氟桂利嗪胶囊：氟桂利嗪胶囊：10mg10mg，popo，qn qn n n阿普唑仑片：阿普唑仑片：0.4mg0.4mg，每天，每天3 3次次n n新斯的明与氯丙嗪新斯的明与氯丙嗪：新斯的明注射液新斯的明注射液1mg1mg、氯丙嗪注射液、氯丙嗪注射液25mg25mg加入加入0.9%0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液50ml50ml，采用每次，采用每次3040ml3040ml鼻饲或口服，空腹时服鼻饲或口服，空腹时服用最佳，每次用最佳，每次46h46h重复重复1 1次。次。n n旋复代赭汤旋复代赭汤加生龙牡、柿蒂加生龙牡、柿蒂n n针灸针灸uu指压攒竹、翳风穴指压攒竹、翳风穴uu针刺内关、足三里针刺内关、足三里抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气化化疗疗引引起起腹腹泻泻的的机机制制发生率发生率75%每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染。对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。化疗药物引起腹泻的治疗原则化疗药物引起腹泻的治疗原则n n洛哌丁胺（易蒙停）n n蒙脱石散（思密达）n n甘草泻心汤甘草泻心汤n n伤寒中风，医反下之，其人下利，日数十行，谷不化，腹伤寒中风，医反下之，其人下利，日数十行，谷不化，腹中雷鸣，心下痞鞕而满，干呕，心烦不得安，医见心下痞，中雷鸣，心下痞鞕而满，干呕，心烦不得安，医见心下痞，谓病不尽，复下之，其痞益甚，此非结热，但以胃中虚，谓病不尽，复下之，其痞益甚，此非结热，但以胃中虚，客气上逆，故使鞕也，甘草泻心汤主之。客气上逆，故使鞕也，甘草泻心汤主之。n n狐惑。蚀于喉为惑，蚀于阴为狐。不欲饮食，恶闻食臭，狐惑。蚀于喉为惑，蚀于阴为狐。不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蚀于上部则声嗄，甘草泻心汤其面目乍赤、乍黑、乍白。蚀于上部则声嗄，甘草泻心汤主之；主之；n n赤石脂禹余粮汤赤石脂禹余粮汤 伤寒服汤药，下利不止，心下痞硬，服泻心汤已，复以伤寒服汤药，下利不止，心下痞硬，服泻心汤已，复以他药下之，利不止，医以理中与之，利益甚。理中者，理他药下之，利不止，医以理中与之，利益甚。理中者，理中焦，此利在下焦，赤石脂禹余粮汤主之。复不止者，当中焦，此利在下焦，赤石脂禹余粮汤主之。复不止者，当利其小便。利其小便。临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。便便秘秘的的原原因因防治便秘的措施n n三黄片：心烦、口苦，心下痞满不适者，或兼见咯血、吐血者n n苁蓉通便口服液n n开塞露、灌肠白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关。中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性。化疗后白细胞减少症发现中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂量G-CSF时，需要考虑以下三个问题：化疗药物的种类、剂量和联合用药；化疗开始和结束的时间至发现粒细胞下降的时间；患者的KPS评分情况和有无感染的易感因素。u、II度抑制，不需要使用G-CSF；uIII/IV度抑制需要G-CSF支持，必要时输注白细胞。治治疗疗中中性性粒粒细细胞胞下下降降的的原原则则n n益血生胶囊n n复方皂矾丸n n九圣升血汤方：党参20g，黄芪45g，陈皮15g，女贞子30g，鸡血藤30g，薏苡仁30g，当归15g，枸杞20g，淫羊藿15g。n n李艳丽，郭岳峰李艳丽，郭岳峰.九圣升血汤防治化疗致白细胞减少症疗效观察九圣升血汤防治化疗致白细胞减少症疗效观察.中国中国中医急症，中医急症，20022002，1111（5 5）：）：355.355.简易隔离入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位每日对房间进行紫外线消毒24次，每次30 min，室内用具用0.05肝炎灵消毒液擦洗一遍进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手35min宜食用洁净、易于消化的半流质或流质层流室隔离隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服，按层流要求进行隔离常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用对于疑有感染者进行血等分泌物培养当WBC0.5109/L 或ANC0.5109/L时保护性隔离措施 导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。原因原因血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板。某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中 IL-11和TPO已进入临床应用，可使化疗后血小板减少的时间显著缩短。我们认为在血小板低于4060109/L并有可能继续下降时，可考虑使 用IL-11或TPO；低于2040109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板。治疗原则治疗原则化疗后血小板减少化疗后血小板减少穿柔软、棉质内衣裤，忌用刺激性强的肥皂洗澡；男性病人剃须最好使用电动剃须刀，避免皮肤伤口；刷牙时用软质毛刷，避免牙龈出血；避免进食粗糙、坚硬的食物。注意查看皮肤有无瘀点、瘀斑，出现的部位、时间，有无消化道及 呼吸道出血的情况；能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至 出血停止。特别是当血小板1.0109/L时，输液结束拔针后一定要压迫 血管24min。用石蜡油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。护理措施护理措施预防措施预防措施类型类型发生时间发生时间临床表现临床表现急性毒性急性毒性（急性心肌（急性心肌炎）炎）多在用药过程中发生，持续时间短非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亚急性毒性亚急性毒性常发生在第1或第2疗程给药后4周内心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭慢性毒性慢性毒性多在常规剂量治疗后68月发生心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗肿瘤药物心脏毒性的分型抗肿瘤药物心脏毒性的分型心脏毒性药物药物推荐剂量推荐剂量柔红霉素500600mg/m2阿霉素450550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至300450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍常用蒽环类药物的推荐累积量常用蒽环类药物的推荐累积量病理改变病理改变机制机制代表药物代表药物肝肝细细胞胞损损伤伤坏坏死死抗肿瘤药物或其代谢产物对肝细胞的急性、直接作用LASP、MTX、CLB、6MP肝纤维化肝纤维化不明MTX（小剂量长期应用）静脉闭塞静脉闭塞抗肿瘤药物引起肝静脉内皮细胞损伤，导致非血栓性静脉闭塞，进而发生小叶中心出血，肝细胞坏死常规剂量：CBP、DTIC、6MP、6-TG高剂量：CTX、BCNU、CCNU、MMC药物引起肝功能损害的类型及机制药物引起肝功能损害的类型及机制药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。化化疗疗药药物物肝肝损损伤伤的的防防治治肺水肿及成人呼吸窘迫综合症侯群为特征。主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药数周至数月后出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生。胸部X线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性通气功能障碍、低氧血症。肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺泡上皮细胞纤维化。临床表现主要症状和体征用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过300mg；BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2；BUS的阈值量为500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。化疗药物肺毒性的防治措施化疗药物肺毒性的防治措施肾毒性多发生于用药后712天，一个月左右恢复，少数不可逆。临床上多在复查肾功能时发现BUN、Cr升高，GFR下降。化疗前评估患者的肾功能，常用指标为：BUN、Cr、2-MG等；对有多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的化疗药；使用DDP等肾毒性强的药物时，要求应用前、后6小时内尿量保持在150200ml/h，在后的23天内维持尿量100ml/h以上；如胸、腹腔用药水化需要57天；使用MTX前一天水化、碱化尿液（pH7.4）至化疗结束后3天,最好同时监测血药浓度；对于肿瘤负荷较大、化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时，应同时合用促进尿酸排泄的药物。一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml。防治肾毒性防治肾毒性临床特点临床特点类型药物发生率表现抗代谢类MTX鞘内和大剂量应用时易发生，约60%急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症亚急性期：中枢神经和小脑损害症状慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状Ara-C5-Fu鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%常规剂量应用时脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等长春碱类VCR50%末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等铂类L-OHPDDP85%95%50%（大剂量应用时）外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；30%为听力障碍，外周感觉神经病变紫杉类PTX70%（用量250 mg/m2）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退TXT50%（100 mg/m2连用5周后）化疗药物的神经毒性周围神经炎n n末梢神经炎：主要药物如长春新碱、奥沙利铂、希罗达等。主要表现为四肢或躯干感觉异常，麻木、肌无力、腱反射低下或消失。植物神经病变可产生便秘、麻痹性肠梗阻、尿潴留等。早期为可逆，停药后迅速消失，剂量过大可导致永久性神经损伤。n n当归四逆汤当归四逆汤n n手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之n n一些化疗药物如草酸铂、顺铂、长春新碱、去甲长春花碱一些化疗药物如草酸铂、顺铂、长春新碱、去甲长春花碱等所致的周围神经毒性表现为四末冷、痛、麻木无力、感等所致的周围神经毒性表现为四末冷、痛、麻木无力、感觉异常、深健反射减弱或消失，呈袜套样对称性改变，其觉异常、深健反射减弱或消失，呈袜套样对称性改变，其病机为化疗药物损伤人体阳气，血虚寒滞，气血运行不畅，病机为化疗药物损伤人体阳气，血虚寒滞，气血运行不畅，正与当归四逆汤证的病机合拍。正与当归四逆汤证的病机合拍。n n一般用药后一般用药后1 1周诸症好转，周诸症好转，2 2周左右诸症渐消。如预防用药，周左右诸症渐消。如预防用药，在化疗开始前一天服用，不会出现或仅有轻微症状，化疗在化疗开始前一天服用，不会出现或仅有轻微症状，化疗后巩固后巩固2 2一一3d3d即可。基本方为即可。基本方为:桂枝桂枝1015 g1015 g，白芍，白芍12g12