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神经综述：脑微出血
脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)为脑小血管疾病表现的一种，是表现在T2*加权序列(或对磁化率敏感的其他序列)上小区域信号缺失的病灶，病灶周边有晕染。病灶直径一般在2-5mm，最大可至10mm。其通常分布在皮质与皮质下交界的区域、皮质深部的灰质核团、大脑半球白质、脑干及小脑。目前认为其病理机制有两种：一是由高血压等心血管危险因素所致小血管玻璃样变性；二是血管淀粉样变性所致微小血管壁损。磁敏感加权成像序列(SWI)对CMBs的敏感率高于T2*W-GRE序列。
一、CMBs的发生率及其危险因素
在5％的健康人中存在CMBs。CMBs的发生率与脑血管意外事件的类型明显相关。国内外文献均显示脑出血患者CMBs的发生率为50％-80％，明显高于脑梗死患者CMBs的发生率(23％-70％)。各类型脑梗死中，腔隙性脑梗死伴发CMBs的比例最高。27％的中国人腔隙性脑梗死伴随CMBs。因此腔隙性脑梗死为CMBs的独立危险因素。这与二者均为脑小血管疾病的表现有关。同理，CMBs与脑白质疏松也互为危险因素，CMBs数量与白质疏松的严重程度呈正相关，且二者均受心血管危险因素的影响。多数研究表明男性CMBs发生率(14.4％)显著高于女性(8.8％)。CMBs的数量与年龄的关系目前还存在争议，有研究显示，45-49岁人群CMBs患病率为6.5％，50-59岁为12.6％，60-69岁为15.2％，70-79岁为15.9％，80岁以上人群为35.7％。但Benedictus等在校正了脑白质疏松的干扰后发现，CMBs与年龄无明显相关。一般认为，亚洲人群较欧美人群有更高的颅内出血倾向，但上海一项小样本研究发现汉族与白种人腔隙性脑梗死与CMBs的患病率无明显差别。
高血压患者CMBs的患病率为正常人的2倍。高血压病与所有深部皮质下灰质核团CMBs有密切联系。血压变异性能独立预测深部及幕下CMBs的增加。CMBs的数量与高血压水平呈正相关。有研究表明高尿酸血症也会增加CMBs，以深部及幕下脑组织的CMBs为主。这说明高尿酸血症可能导致高血压病患者CMBs数量增加。研究表明，总胆固醇水平＜162mg/dl(总胆固醇1mg/dl=0.026mmol/L)及低密度脂蛋白下降也是CMBs的危险因素。此外Frammingham研究发现，在去除血脂下降的干扰后，他汀类药物可能也为CMBs的独立危险因素。当然，抗血小板药物与CMBs明显相关。
文献报道，阿尔茨海默病患者CMBs的患病率(50％)明显高于正常人(5％)，与阿尔茨海默病相关的脑脊液中低Aβ42蛋白水平与ApoE基因型都是脑叶CMBs的危险因素。国外最新小样本研究显示，ApoE4基因是增加脑叶CMBs的独立危险因素。国外采用新型序列显示，β淀粉沉积仅仅与独立存在的脑叶CMBs相关，而高血压所致小血管疾病所致CMBs可在脑叶与皮质下混合存在，或单纯存在于皮质下。还有小样本研究发现睡眠呼吸暂停综合征也可能是CMBs的危险因素。

综合各项研究结果，与CMBs可能相关的危险因素包括：高龄、男性、高血压、使用抗血小板药物、使用他汀类药物、低胆固醇血症(＜162mg/dl)、高尿酸血症、低密度脂蛋白、ApoE基因型、脑脊液低AB42蛋白水平、睡眠呼吸暂停综合征等。但有一些还存在明显争议，有待进一步研究。
二、CMBs的危害
目前越来越多研究发现CMBs会导致认知功能下降。Rotterdam研究结果显示，脑叶上大于5个CMBs会引起除记忆力以外所有认知功能的下降，且深部CMBs对认知功能无明显影响。而RUN-DMCAD研究发现深部CMBs也会引起认知功能整体水平、注意力及反应速度下降。该研究分别研究了各脑叶的CMBs，发现颞叶CMBs导致注意力及记忆力下降，额叶CMBs则引起记忆力、反应速度、概念转换及注意力的下降。国外研究显示，在脑梗死或短暂性脑缺血发作的患者中，CMBs特别是脑叶CMBs可引起额叶执行功能下降。基线CMBs的数量与5年后执行功能下降的水平呈正相关，我国一项Meta分析显示CMBs所导致的认知功能下降与其所在位置及数目密切相关，幕下CMBs对认知功能无明显影响，这项结果可以解释以上研究中CMBs对认知损害的多样性。Sun等认为临床上约50％的卒中后认知功能下降为血管性痴呆与阿尔茨海默病混合存在，而CMBs作为脑小血管疾病及阿尔茨海默病的共同表现，在卒中后认知功能损害中扮演重要角色，其可能既促进了血管性痴呆的发展又促进了阿尔茨海默病的发展。日本的Miwa等反向证明了多发或者脑叶及皮质下均存在的CMBs是混合性痴呆的危险因素。有文献报道，CMBs可使轻度认知功能障碍转变成痴呆的概率增加2倍。因此可通过基线CMBs水平预测缺血性卒中患者认知功能的预后，从而尽早进行干预。除此之外，Kim等研究显示幕下的CMBs提示脑梗死急性期或慢性期较差的功能预后。CMBs不仅加重脑白质疏松引起的步态异常，而且也是步态异常的独立危险因素。CMBs还降低血友病患者及帕金森患者的认知功能。也有研究表明CMBs对卒中后抑郁发挥重要影响。
一项纳入了lO个多中心研究的Meta分析显示，基线CMBs的数量与脑梗死/TIA或脑出血的复发明显相关。该研究还发现亚洲人群复发脑血管事件多为脑出血，而欧美人群复发脑血管事件多为脑梗死。Greenberg等发现随基线CMBs数量增加，脑出血风险也逐步增加，CMBs数量超过6个的脑出血的风险为61％。研究显示，虽然烟雾病患者CMBs数量明显增加，但对于因颅内动脉粥样硬化继发形成moyamoya样血管同时并发CMBs的患者，CMBs与moyamoya血管样变无明显相关，也不增加其出血风险。
三、CMBs对缺血性卒中抗栓治疗的影响
（一）对急性期溶栓的影响
静脉溶栓作为急性期脑梗死最有效的治疗方法，其最大的并发症为脑出血。早期文献显示CMBs可能是急性脑梗死出血转化的预测指标，且脑梗死出血转化发生部位与原有CMBs部位相关，有研究显示，CMBs是急性脑梗死出血转化的标志。而中国一项关于急性脑梗死出血转化的Meta分析显示，CMBs似乎降低了脑梗死出血转化的风险，可能由于CMBs与腔隙性脑梗死并存有关，腔隙性脑梗死通常不会发生出血转化，因此得出CMBs与出血转化无关的结论。尽管CMBs似乎是出血转化的危险因素，而Charidimou等对先前存在CMBs的脑梗死患者进行溶栓后脑出血的概率进行了Meta分析发现，CMBs的存在不增加溶栓后脑出血的概率。Shoamanesh等进行的Meta分析显示，CMBs的确增加溶栓治疗的出血风险，但无明确统计学意义，研究承认该结果受发表偏倚及数据不全影响较大。Dannenberg等收集了2008-2013年326例溶栓病例，发现CMBs数目2-4个及CMBs数目大于5个的患者症状性脑出血明显增加，而单独存在的CMBs与溶栓后症状性脑出血无明显相关。严慎强等得出类似结果，认为CMBs≥3个将明显增加溶栓后脑实质血肿型出血转化风险。而Gratz收集了724例溶栓病例，发现先前存在的CMBs增加溶栓后的症状性脑出血概率，但其差异无统计学意义(P=0.048)。总之，尽管目前尚没有确切证据证实CMBs是溶栓的禁忌证，但综合病理学特点及先前的临床研究，CMBs的确具有预测出血转化的价值。尤其对于合并脑叶多发CMBs的急性脑梗死患者，提示具有潜在脑血管淀粉样变性的可能，溶栓时更应当慎重。由于已知CMBs的两种病理机制及相关分布区域，其不同的病理机制和分布特点对溶栓的影响如何尚无文献报道。
（二）对抗栓治疗的影响
抗栓治疗可降低缺血性卒中的复发风险，同时存在颅内出血风险。CMBs作为脑小血管疾病表现的一种，在深部梗死、腔隙性脑梗死及非心源性动脉粥样硬化性脑梗死十分常见。脑梗死/短暂性脑缺血发作患者中同时存在CMBs可增加脑出血风险，包括出血转化或是再发脑出血。在CMBs与缺血性卒中并存的患者中，抗栓药物使用的安全性如何，是否增加出血风险，CMBs可否作为预测抗栓药物相关脑出血的指标，目前已有很多研究致力于解决这个问题。
1.对急性期脑梗死抗栓治疗的影响：
目前有关急性期脑梗死合并CMBs对抗栓药物治疗影响的研究较少。2010年一篇评论就CMBs与阿司匹林或抗凝药物的利害关系进行阐述，认为急性期脑梗死合并CMBs的患者再发缺血性卒中事件的概率为不伴CMBs患者的1.5倍，而出现脑出血则为不伴CMBs患者的3倍；同时得出结论，阿司匹林是治疗急性期脑梗死合并CMBs最安全的药物。近期中国一项小样本研究显示，急性期脑梗死患者使用田七口服液可相对减少CMBs的数目，并减少缺血性卒中复发。目前急性脑梗死患者中，伴发CMBs与抗血小板药物关系研究较少，需大规模前瞻性临床研究。
2.对脑梗死二级预防抗栓治疗的影响：
(1)对心源性脑栓塞患者抗凝治疗的影响：
CMBs作为脑梗死患者发生华法林相关脑出血的独立危险因素，有些医生已经将CMBs作为华法林抗凝治疗的禁忌。Lovelock等的研究显示，3个以上深部CMBs明显增加华法林相关脑深部出血的概率。但是也有研究结果与上述相反。2002年一项研究显示，在非瓣膜性房颤所致心源性脑梗死患者中，CMBs并不常见。其可能与当时MRI机器及序列相对不敏感有关。2009年Orken等研究发现华法林治疗的缺血性卒中患者比非华法林治疗者有更高的CMBs检出率，但是差异并无统计学意义，且CMBs增加的数量与华法林治疗时间的长短也无明显关系。2013年的一项动物实验结果显示，华法林治疗增加CMBs的直径，但尚不能引起实质性脑出血。Reiffel有关脑深部CMBs研究发现，合并大量CMBs的缺血性卒中患者中，达比加群治疗组的脑出血率明显低于华法林治疗组，提示合并大量CMBs的缺血性卒中患者接受达比加群治疗的安全性较华法林更高。利伐沙班等其他抗凝药物的临床试验不多。目前关于CMBs部位及抗凝药物使用与脑出血关系的大型临床研究较少。目前英国一项关于CMBs与缺血性卒中抗凝药物相关性脑出血关系的前瞻性研究仍在进行中。
(2)对非心源性脑梗死患者抗血小板药物治疗的影响：
①CMBs患病率与抗血小板药物的关系：一系列横断面研究表明抗血小板药物的使用可增加CMBs的数量。Rotterdam项目研究发现，先前使用过抗血小板药物增加CMBs患病率，该研究同时发现阿司匹林会增加脑血管淀粉样变性所致脑叶CMBs的数量。日本的一项回顾性研究显示，在缺血性卒中患者中，抗血小板药物使用与CMBs数量无明显关系，但在脑出血患者中，阿司匹林明显增加CMBs的数量，尤其阿司匹林有增加深部CMBs患病率的倾向，但无统计学意义；与阿司匹林相比较，氯吡格雷、西洛他唑、噻氯匹定则不明显增加CMBs数量。而在无症状性脑梗死中，阿司匹林使用剂量及其使用时间长短与CMBs无明显相关。
Rotterdam项目研究发现，无卒中患者服用氯吡格雷可增加CMBs患病率。但对已发生卒中的患者，氯吡格雷不增加CMBs的数量。在调整心血管危险因素及心血管药物使用的偏倚因素后，氯吡格雷仍明显增加深部及幕下CMBs。

②CMBs患者服用抗血小板药物与脑出血的关系：对于存在CMBs的患者，抗血小板药物引起脑出血风险的前瞻性研究相对较少。一项系统回顾研究显示，缺血性卒中患者接受华法林或抗血小板药物治疗，发生脑出血风险与颅内CMBs数量有密切关系。英国一项病例对照研究在调整了脑白质疏松及脑叶CMBs的偏倚因素后，发现CMBs在抗血小板药物相关性脑出血的患者中更多见，并且出血部位多见于脑叶，这可能与欧美患者脑出血原因多为脑血管淀粉样变性有关。我国香港一项研究对使用单一抗血小板药物的缺血性卒中患者进行观察，发现28％的患者有CMBs，大多为深部CMBs，这可能与小血管玻璃样变有关；进一步发现脑出血风险随CMBs的增加而增加。我国香港另一项类似研究也证实了以上的结论。这表明亚洲人群CMBs的存在与数量明显增加了抗血小板相关脑出血的风险。上述国内外研究结果均提示CMBs可作为抗血小板相关性脑出血的预测因子。
2002年Soo等综合多个研究的CMBs患者接受抗血小板药物治疗的风险和效益进行比较后认为，对于颅内多于5个CMBs的患者，抗血小板治疗的弊大于利，但目前证据不足。该学者之后又观察了CMBs与血管介入治疗后使用双抗(同时使用两种抗血小板药物)的关系，认为少量的CMBs不增加双联抗血小板药物引发的脑出血风险；由于样本量较少，对于大于5个CMBs患者的脑出血风险尚无明确结论。2008年我国香港的一项研究发现，CMBs患者接受阿司匹林比西洛他唑更容易引起出血。上述研究提示不同抗血小板治疗方案引发的出血风险可能不尽相同。目前，对于不同病因分型脑梗死合并CMBs与抗血小板药物相关性脑出血的关系研究较少，2014年国内一项研究结果显示，合并CMBs的腔隙性脑梗死患者接受抗血小板药物治疗并不增加其脑出血风险，但该研究仅对腔隙性脑梗死患者进行观察，而其他病因分型的脑梗死患者未纳入研究。
综上所述，随着MRI技术的发展、GRE序列的普及，CMBs患者被检出越来越多。CMBs可引起认知和执行功能损害、步态异常、情感障碍，并增加脑出血风险。对于脑梗死合并CMBs的抗栓治疗，仍有很大争议。有必要设计大型前瞻性研究对CMBs数量、部位及不同抗栓治疗方案的选择与出血风险的关系进行观察。
中华内科杂志 2015年4月第54卷第4期
作者：张智杰 杨万勇 徐安定（暨南大学附属第一医院神经内科）