徐广润—脑出血的基础与临床研究进展PPT课件.ppt

基础研究基础研究w脑内直接注血脑内直接注血w脑内注入胶原酶脑内注入胶原酶 w自发性脑出血自发性脑出血w脑内植入填充物脑内植入填充物一、脑出血的动物模型一、脑出血的动物模型 脑内直接注血脑内直接注血 w通通过过立立体体定定向向手手术术直直接接向向脑脑内内注注入入自自体体动动脉血或凝血块，造成各种部位的脑出血。脉血或凝血块，造成各种部位的脑出血。w为为最最常常用用的的脑脑出出血血模模型型，大大小小动动物物都都有有人人应应用用，比比较较接接近近人人脑脑出出血血的的病病理理过过程程，而而且操作简单。且操作简单。w在在脑脑内内注注血血法法用用于于大大动动物物时时，产产生生的的血血肿肿大大小小及及形形态态比比较较一一致致，重重复复性性好好，但但对对大大鼠则比较难于掌握。鼠则比较难于掌握。wYangYang等等在在立立体体定定位位下下将将100l100l新新鲜鲜未未肝肝素素化化 的的 自自 体体 动动 脉脉 血血 注注 入入 到到 250350g250350g的的Sprague-DawleySprague-Dawley大大鼠鼠尾尾状状核核内内，成成功功制制成成脑出血模型脑出血模型（Yang GY,et al.1994Yang GY,et al.1994年）年）。w其其主主要要的的方方法法改改进进是是：以以较较低低压压力力100mmHg100mmHg、缓缓慢慢（5min5min）注注血血是是控控制制血血肿肿大大小小一一致致的的关关键键。该该模模型型适适合合于于研研究究脑脑出出血血的的占占位位效效应应、脑脑水水肿肿及及来来自自血血管管的的活活性性物物质等在脑损伤中的作用。质等在脑损伤中的作用。wWagnerWagner等等（19961996年年）采采用用68kg68kg猪猪在在全全麻麻、气气管管插插管管、呼呼吸吸机机通通气气、股股动动脉脉插插管管取取血血及及监监测测血血压压等等条条件件下下，用用三三通通开开关关分分别别连连接接立立体体定定向向插插到到尾尾状状核核水水平平的的2020号号塑塑料料管管、插插入入股股动动脉脉的的导导管管以以及及IVACIVAC压压力力控控制制注注射射泵泵，从从股股动动脉脉抽抽取取10ml10ml自自体体血血后后，调调节节三三通通开开关关用用泵泵在在15min15min的的时时间间将将1.7ml1.7ml血血液液注注入入右右侧侧额额叶叶白质内，制成脑出血模型白质内，制成脑出血模型。大鼠尾状核出血大鼠尾状核出血30min T2*30min T2*序列序列 大鼠尾状核出血大鼠尾状核出血72h(72h(标本）标本）大鼠尾状核注射凝血酶后大鼠尾状核注射凝血酶后bbbbbb破坏破坏（Evans blue)Evans blue)猪脑叶出血猪脑叶出血24h BBB24h BBB破坏破坏 脑内注入胶原酶脑内注入胶原酶 wRosenberg 1990Rosenberg 1990年首先报道。年首先报道。w立体定位下用微量注射泵向立体定位下用微量注射泵向200300g200300g的的SDSD大鼠尾状核注入含大鼠尾状核注入含0.011.00U0.011.00U细细菌胶原酶（菌胶原酶（VIIVII型）的生理盐水型）的生理盐水2l2l，诱导大鼠脑出血。最后确定诱导大鼠脑出血。最后确定0.5U0.5U胶原胶原酶诱导的脑出血模型适合于长期实验酶诱导的脑出血模型适合于长期实验研究。研究。w原理原理 胶胶原原酶酶是是一一种种金金属属蛋蛋白白酶酶，能能够够分分解解细细胞胞间间基基质质和和血血管管基基底底膜膜上上的的胶胶原原蛋蛋白白，破破坏坏血血脑脑屏屏障障。血血管管壁壁受受损损后后引引起起渗渗血血，血血液液逐逐渐渐积积聚聚，约约4 4小小时时后后出出血血区区融融合合成成片片状状出出血血。出出血血区区的的大大小小由胶原酶注入量的多少决定。由胶原酶注入量的多少决定。w优优点点:该该模模型型操操作作简简单单，所所产产生生的的出出血血大大小、形态及部位基本一致，重复性好。小、形态及部位基本一致，重复性好。w缺缺点点:注注射射胶胶原原酶酶后后，需需要要一一段段时时间间才才能能产产生生出出血血，而而且且出出血血区区实实为为一一弥弥散散性性渗渗血血区区，并并非非一一个个完完全全的的血血肿肿，与与临临床床自自发发性性脑出血发病情况不同。脑出血发病情况不同。wChesneyChesney认认为为该该模模型型适适于于脑脑出出血血后后神神经经功功能能恢恢复复的的研研究究和和治治疗疗方方法法的的评评价价，不不宜宜用用于于血血肿肿的的演演变变、血血肿肿及及其其分分解解产产物物的的作作用用研究。研究。脑内植入填充物脑内植入填充物w其原理是利用立体定位手术在脑内其原理是利用立体定位手术在脑内植入一些惰性物质如微气囊或油和植入一些惰性物质如微气囊或油和石蜡的混合物等来模拟脑出血的占石蜡的混合物等来模拟脑出血的占位效应。位效应。w该种模型在该种模型在2020世纪世纪70807080年代应用年代应用较多。较多。w但近年研究表明，血液本身的成分如但近年研究表明，血液本身的成分如凝血酶、血红蛋白及血浆蛋白等在脑凝血酶、血红蛋白及血浆蛋白等在脑出血后脑水肿形成和发展中起重要作出血后脑水肿形成和发展中起重要作用，血凝块产生的危害较在数小时内用，血凝块产生的危害较在数小时内注入相同体积的无活性占位物产生的注入相同体积的无活性占位物产生的危害更大。危害更大。w因此，该种模型在近年已较少应用因此，该种模型在近年已较少应用。自发性脑出血模型自发性脑出血模型w国内黄如训等用直径为国内黄如训等用直径为0.3mm0.3mm的银的银夹钳夹闭夹钳夹闭80100g80100g的的SDSD大鼠的双侧大鼠的双侧肾动脉，制作出一种易卒中型肾血肾动脉，制作出一种易卒中型肾血管性高血压大鼠模型（管性高血压大鼠模型（RHRspRHRsp）。）。w其血压峰值稳定在其血压峰值稳定在172mmHg172mmHg以上，以上，并发生与人类高血压病类似的脑动并发生与人类高血压病类似的脑动脉损害：脉损害：细小动脉纤维素样坏死、细小动脉纤维素样坏死、透明变性和微动脉瘤形成等。透明变性和微动脉瘤形成等。w在此基础上，在此基础上，61.8%61.8%的大鼠自发产生各种的大鼠自发产生各种类型的脑卒中：脑梗死、脑出血、蛛网膜类型的脑卒中：脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和混合性脑卒中。下腔出血和混合性脑卒中。w优点：优点：该模型易于建立，价格低廉，无遗该模型易于建立，价格低廉，无遗传缺陷，无须人工诱导，可用一般正常大传缺陷，无须人工诱导，可用一般正常大鼠作对照研究。且有与人类脑出血相似的鼠作对照研究。且有与人类脑出血相似的高血压动脉硬化病理生理基础。高血压动脉硬化病理生理基础。w缺点缺点 :其发生率较低，而且出血量及出血其发生率较低，而且出血量及出血区域同样无法控制。区域同样无法控制。二、脑出血的遗传学研究二、脑出血的遗传学研究w散发性脑出血散发性脑出血 w遗传性脑出血遗传性脑出血散发性脑出血散发性脑出血w肾肾素素-血血管管紧紧张张素素系系统统(rennin-angiotensin(rennin-angiotensin system,RAS)system,RAS)血血管管紧紧张张素素原原(angiotensinogen,AGT)(angiotensinogen,AGT)在在肾肾素素作作用用下下转转变变成成血血管管紧紧张张素素I I，后后者者在在血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶(angiotensin-converting(angiotensin-converting enzyme,enzyme,ACE)ACE)的的作作用用下下，转转变变为为血血管管紧紧张张素素IIII。血血管管紧紧张张素素IIII有有许许多多不不同同的的生生理理作作用用，包包括括血血管管收收缩缩、促促进进血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生、增增加加细细胞胞间间胶胶原原基基质质合合成成。这这些些作作用用主主要要是是通通过过血血管管紧紧张张素素-1 1受体受体(AGT(AGT1 1R)R)中介完成的。中介完成的。wACEACE通通过过血血管管紧紧张张素素IIII间间接接调调节节血血管管张张力力并并使使平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生。它它的的编编码码基基因因位位 于于 7q237q23位位 点点，相相 对对 分分 子子 质质 量量 为为212110103 3(21kD)(21kD)，含含有有2626个个外外显显子子，2525个个内内含含子子，其其第第1616内内含含子子有有一一287bp287bp的的插插入入/缺缺失失(I/D)(I/D)多多态态性性，与与血血浆浆中中酶酶的的水水平有关。平有关。w张张进进等等对对7171例例脑脑出出血血及及189189例例对对照照组组进进行行研研究究，发发现现脑脑出出血血组组的的IIII纯纯合合型型频频率率明明显显高高于于对对照照组组(0.507:0.36)(0.507:0.36)，DDDD纯纯合合型型频频率率则则显显著著降降低低（0.070.07：0.1720.172，P=0.0354P=0.0354），提提示示ACEACE基基因因IIII纯纯合合型型可可能为脑出血的易感因子能为脑出血的易感因子.wAGTAGT基基因因多多态态性性与与脑脑出出血血或或脑脑梗梗死死关关系系的的研研究究未未得得出出阳阳性性结结果果，但但AGTAGT1 1RG116QRG116Q等等位位基基因因频频率率在在父父母母6565岁岁前前有有卒卒中中史史的的个个体体比比无无病病史史者者高高(0.19:0.31,P=0.009)(0.19:0.31,P=0.009)。w载载脂脂蛋蛋白白E(apolipoprotein E(apolipoprotein E,apo E,apo E)E)基因基因 wApoEApoE是是在在肝肝脏脏内内合合成成有有多多态态性性的的糖糖蛋蛋白白，介介导导脂脂质质颗颗粒粒与与特特定定脂脂蛋蛋白白受受体体的的结结合合，大大量量存存在在于于脑脑中中，在在脑脑内内apoEapoE是是胆胆固固醇醇和和脂脂质质运运输输的的主主要要中中介介产物，对膜的维持和修复非常重要。产物，对膜的维持和修复非常重要。wApoEApoE由位于由位于1919号染色体长臂的号染色体长臂的4 4个外显子个外显子编码，编码，有有22、33和和44三种不同的等位三种不同的等位基因。由于研究发现基因。由于研究发现apoE4apoE4等位基因与等位基因与AlzheimerAlzheimer病及动脉粥样硬化有关，因此，病及动脉粥样硬化有关，因此，apoEapoE与脑出血的关系也得到了较多的重与脑出血的关系也得到了较多的重视。视。w研究发现，研究发现，ApoE4ApoE4等位基因频率在脑出等位基因频率在脑出血组比对照组高血组比对照组高(P=0.013)(P=0.013)，与脑出血预，与脑出血预后差别有关后差别有关(P=0.0014)(P=0.0014)（Alberts MJ et Alberts MJ et al,1995al,1995）。）。wBasunBasun等等研研究究了了7575岁岁以以上上老老年年人人apoEapoE基基因因型型与与脑脑出出血血的的关关系系，发发现现apoE4apoE4基基因因频频率率在在脑脑出出血血患患者者中中增增多多而而22等等位位基基因因频频率率降降低低。具具有有apoE4apoE4等等位位基基因因的的脑脑出出血血患患者者预预后后较较差差（Basum Basum H H et et al,1996al,1996）。）。凝血及止血系统的研究凝血及止血系统的研究w凝凝血血酶酶作作用用于于凝凝血血因因子子FXIIIFXIII，将将亚亚单单位位激激活活，亚亚单单位位选选择择性性地地把把纤纤维维蛋蛋白白单单体体与与其其他他物物质质（包包括括22抗抗纤纤酶酶）连连接接起起来来，纤纤维维蛋蛋白白的的交交连连增增强强了了其其机机械械力力和对抗纤溶的能力。和对抗纤溶的能力。wCattoCatto等研究了等研究了FXIII Val34 LeuFXIII Val34 Leu突变突变与卒中的关系，发现在原发性脑出血与卒中的关系，发现在原发性脑出血患者中其频率比对照组高患者中其频率比对照组高(P=0.05)(P=0.05)，但在脑梗死组中不显著，认为其突变但在脑梗死组中不显著，认为其突变可能有利于生成较弱的纤维蛋白结构，可能有利于生成较弱的纤维蛋白结构，促发原发性脑出血，而对脑梗死具有促发原发性脑出血，而对脑梗死具有保护作用。保护作用。w纤纤维维蛋蛋白白原原BB链链基基因因448448位位存存在在G/AG/A多多态态性性。CarterCarter等等研研究究了了此此多多态态性性与与急急性性脑脑卒卒中中（其其中中脑脑出出血血1818例例）的的关关系系，发发现现女女性性患患者者组组与与对对照照组组基基因因型型分分布布有有显显著著差差别别，认认为为等等位位基基因因A A（赖赖氨氨酸酸）可可能能对对女女性性卒卒中中发发病病起起保保护作用，但此研究未区分卒中类型。护作用，但此研究未区分卒中类型。Endoglin Endoglin 基因基因 wEndoglinEndoglin是是一一种种跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，在在血血管管内内皮皮细细胞胞上上水水平平较较高高，在在遗遗传传性性毛毛细细血血管管扩张症中有基因突变。扩张症中有基因突变。wAlbertsAlberts等对等对103103例散发型脑出血组及例散发型脑出血组及202202例对照组研究了例对照组研究了endoglinendoglin基因第基因第7 7、8 8外显子之间外显子之间的的6 6个碱基的插入情况，发个碱基的插入情况，发现插入纯合子在脑出血组比对照组显著现插入纯合子在脑出血组比对照组显著增多增多(0.87:0.20,P=0.012)(0.87:0.20,P=0.012)w认认为为这这种种插插入入可可能能改改变变了了endoglinendoglin基基因因的的转转录录和和表表达达，或或者者影影响响了了endoglinendoglin基基因因与与其其它它对对血血管管完完整整性性有有关关键键作作用用的的蛋蛋白白质质的的相相互互作作用用。另另外外，EndoglinEndoglin基基因因插插入入或或许许标标志志在在endoglinendoglin基基因因位位点点或或其其周周围围有有其其他他遗遗传传变变异异可可增增加加脑脑出出血血的的发发病危险。病危险。遗传性脑出血遗传性脑出血w脑脑淀淀粉粉样样血血管管病病（CAACAA）的的两两种种特特殊殊类类型型。从从遗遗传传形形式式上上都都是是常常染染色色体体显显性性遗遗传传，临临床床表表现现相相似似，但但病病理理上上有有区别。区别。w荷荷兰兰型型(hereditary(hereditary cerebral cerebral hemorrhage hemorrhage with with amyloidosis of Dutch type,HCHWA-D)amyloidosis of Dutch type,HCHWA-D)w冰冰 岛岛 型型(hereditary(hereditary cerebral cerebral hemorrhage hemorrhage with with amyloidosis of Iceland type,HCHWA-I)amyloidosis of Iceland type,HCHWA-I)荷兰型荷兰型 w 此病理特征为大量的此病理特征为大量的AA沉积于软脑膜的沉积于软脑膜的小动脉及皮质的微动脉，引起反复出血。小动脉及皮质的微动脉，引起反复出血。AA是由是由APPAPP转变而来的，转变而来的，APPAPP基因位于基因位于2121号染色体上，被认为是号染色体上，被认为是Alzheimer Alzheimer 病致病病致病基因。基因。w LeyyLeyy等对等对HCHWA-DHCHWA-D患者的患者的APPAPP基因第基因第1414、1515外显子研究发现，在外显子研究发现，在APP cDNAAPP cDNA的的1 8521 852位的核苷酸由位的核苷酸由GCGC，使，使A22A22位的谷氨酰位的谷氨酰胺代替了谷氨酸，这一突变致使蛋白质易胺代替了谷氨酸，这一突变致使蛋白质易于水解和积聚。于水解和积聚。冰岛型冰岛型 w临床表现与临床表现与HCHWA-DHCHWA-D非常相似，病理上非常相似，病理上是由是由胱蛋白胱蛋白C C的类淀粉样蛋白的类淀粉样蛋白在脑血管在脑血管壁上沉积形成的脑血管病变，这种类淀壁上沉积形成的脑血管病变，这种类淀粉样蛋白是一种突变了的胱蛋白粉样蛋白是一种突变了的胱蛋白C C，其，其基因编码第基因编码第6868位密码子的位密码子的CTGCAGCTGCAG突变突变使使亮氨酸变谷氨酰胺亮氨酸变谷氨酰胺。w人人类类的的胱胱蛋蛋白白C C基基因因位位于于第第2020号号染染色色体体的的短短臂臂上上，由由4 4 500bp500bp组组成成了了3 3个个外外显显子子，编编码码120120个个氨氨基基酸酸。正正常常的的胱胱蛋蛋白白C C是是一一种种半半胱胱氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂，L68QL68Q胱胱蛋蛋白白C C变变异异型型比比野野生生型型更更易易产产生生二二聚聚体体，并并且且与与温温度度有有很很大大关关系系，这可能与其在血管壁上的沉积有关。这可能与其在血管壁上的沉积有关。三、脑出血病理生理机制研究三、脑出血病理生理机制研究w对脑内血肿病理作用的重新认识对脑内血肿病理作用的重新认识 w局部脑血流的变化局部脑血流的变化 w脑水肿脑水肿对脑内血肿病理作用的重新认识对脑内血肿病理作用的重新认识w既往认为既往认为，活动性脑出血多是一次性的，很，活动性脑出血多是一次性的，很少持续少持续1 h1 h以上以上。现在发现现在发现起病起病1 h1 h后出血仍后出血仍可持续。可持续。w既往认为既往认为，源于脑内血肿的脑损伤是血肿本，源于脑内血肿的脑损伤是血肿本身压迫周围脑组织的微循环，产生血肿周围身压迫周围脑组织的微循环，产生血肿周围区域的脑缺血和水肿所致。但区域的脑缺血和水肿所致。但目前认为目前认为，除，除血肿本身的占位性损害外，尚有周围脑组织血肿本身的占位性损害外，尚有周围脑组织血液循环障碍、代谢紊乱血液循环障碍、代谢紊乱(如酸中毒如酸中毒)、血管、血管运动麻痹、血脑屏障受损和血液分解产物释运动麻痹、血脑屏障受损和血液分解产物释放多种生物活性物质对脑组织的损害。放多种生物活性物质对脑组织的损害。w有学者用有学者用50 l50 l微气囊充胀微气囊充胀模型研究模型研究了单独占位效应引起的缺血性改变，了单独占位效应引起的缺血性改变，发现远隔区缺血性损伤明显轻于注入发现远隔区缺血性损伤明显轻于注入同等血量的脑出血模型，说明血液分同等血量的脑出血模型，说明血液分解释放的多种活性物质对脑组织有损解释放的多种活性物质对脑组织有损害作用。害作用。局部脑血流的变化局部脑血流的变化w实验研究发现，出血后血肿周围组织实验研究发现，出血后血肿周围组织的血流可出现短暂下降，其下降程度的血流可出现短暂下降，其下降程度与血肿大小呈正相关。在出血量相同与血肿大小呈正相关。在出血量相同的情况下，随着时间的延长局部脑血的情况下，随着时间的延长局部脑血流流(rCBF)(rCBF)一般也逐渐下降。一般也逐渐下降。w脑出血后虽存在缺血，但梗死的出现脑出血后虽存在缺血，但梗死的出现取决于缺血程度和持续时间。取决于缺血程度和持续时间。w实验表明，猴脑血流下降至实验表明，猴脑血流下降至1012 1012 ml/(100 gml/(100 gmin)min)达达23 h23 h才出现梗死，而才出现梗死，而血流量在血流量在25 ml/(100 g25 ml/(100 gmin)min)时，即使持时，即使持续较长时间也不会出现梗死，而脑出血后续较长时间也不会出现梗死，而脑出血后脑血流的改变均在缺血性损害的阈值脑血流的改变均在缺血性损害的阈值1520 ml/(100 g1520 ml/(100 gmin)min)以上，并且以上，并且4 h4 h内内均已恢复正常。均已恢复正常。w因此，脑出血后局部组织缺血的程度和时因此，脑出血后局部组织缺血的程度和时间均不足以导致缺血损害。间均不足以导致缺血损害。脑水肿脑水肿w既往认为，脑出血后血肿压迫微循环可既往认为，脑出血后血肿压迫微循环可引起周围组织缺血，在脑出血后水肿的引起周围组织缺血，在脑出血后水肿的产生中起主要作用。产生中起主要作用。w目前认为，血肿释放的某些活性物质或目前认为，血肿释放的某些活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿产生的物血液本身的成分可能是脑水肿产生的物质基础。质基础。w19961996年，年，KevinKevin在动物实验中发现，将在动物实验中发现，将全血或加入全血或加入凝血酶原复合物的血浆凝血酶原复合物的血浆注入注入大鼠基底节区可诱发脑水肿，而将同样大鼠基底节区可诱发脑水肿，而将同样未凝血的血浆或凝血后产生的血清未凝血的血浆或凝血后产生的血清注入注入大鼠脑内却未能诱发脑水肿。大鼠脑内却未能诱发脑水肿。w另一方面，如果在全血中加入另一方面，如果在全血中加入特异性的特异性的凝血酶抑制剂水蛭素凝血酶抑制剂水蛭素，进行同样的实验，进行同样的实验，则脑水肿亦不会出现。因此认为，则脑水肿亦不会出现。因此认为，凝血凝血酶酶在脑出血后脑水肿的形成中起重要作在脑出血后脑水肿的形成中起重要作用。用。1.1.凝血酶凝血酶THANK YOUSUCCESS2024/1/29 周一38可编辑wKevinKevin在在19971997年的研究中发现，脑组年的研究中发现，脑组织中注入凝血酶后可破坏血脑屏障。织中注入凝血酶后可破坏血脑屏障。他的实验还表明，通常脑出血的血凝他的实验还表明，通常脑出血的血凝块所产生的凝血酶能够直接破坏脑细块所产生的凝血酶能够直接破坏脑细胞。胞。w上述结果表明，上述结果表明，凝血酶对神经细胞的凝血酶对神经细胞的毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是脑出血后脑水肿形成的重要机制之一脑出血后脑水肿形成的重要机制之一。w早期的脑水肿是直接细胞毒性作用所早期的脑水肿是直接细胞毒性作用所致。这种毒性作用可能通过细胞毒性致。这种毒性作用可能通过细胞毒性受体或被凝血酶激活的酶原传递的，受体或被凝血酶激活的酶原传递的，通过轴突、树突引起其他神经元和神通过轴突、树突引起其他神经元和神经细胞突起回缩，造成细胞损伤经细胞突起回缩，造成细胞损伤。w脑出血后的脑水肿早期不仅是血管源脑出血后的脑水肿早期不仅是血管源性，更重要的是存在细胞毒性脑水肿。性，更重要的是存在细胞毒性脑水肿。w临床资料表明，脑出血后血临床资料表明，脑出血后血凝块释凝块释放凝血酶的时间大约持续放凝血酶的时间大约持续2 2周左右周左右，与脑出血后脑水肿持续的时间相符，与脑出血后脑水肿持续的时间相符，也表明凝血酶是引起脑出血后脑水也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿形成的主要原因。肿形成的主要原因。w水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂，理论上可用于临床治疗。目前水蛭理论上可用于临床治疗。目前水蛭素肽素肽已进入了临床试验阶段。已进入了临床试验阶段。w还有研究提示凝血酶的作用是还有研究提示凝血酶的作用是双向双向的，的，低浓度低浓度的凝血酶通过凝血酶受体促进的凝血酶通过凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长，从而拮抗外伤、低血糖、营养生长，从而拮抗外伤、低血糖、营养剥夺和氧化应激反应；剥夺和氧化应激反应；高浓度高浓度的凝血的凝血酶会导致神经细胞的凋亡。酶会导致神经细胞的凋亡。2.2.血红蛋白血红蛋白w19981998年，年，XiXi等用动物实验研究了红等用动物实验研究了红细胞对自发性脑出血后脑水肿形成细胞对自发性脑出血后脑水肿形成的影响。他们分别将的影响。他们分别将全血全血、压积红压积红细胞细胞、溶解红细胞溶解红细胞、鼠血红蛋白和鼠血红蛋白和凝血酶凝血酶注入大鼠右侧基底节，然后注入大鼠右侧基底节，然后将大鼠在不同时间处死，检测脑组将大鼠在不同时间处死，检测脑组织水分和钠离子含量。织水分和钠离子含量。w结果发现，注射溶解红细胞后结果发现，注射溶解红细胞后24 h24 h产生明显脑水肿，而注入血红蛋白产生明显脑水肿，而注入血红蛋白可以模拟这种脑水肿的形成，注入可以模拟这种脑水肿的形成，注入凝血酶后凝血酶后2448 h2448 h出现脑水肿的高出现脑水肿的高峰期，注入压积红细胞峰期，注入压积红细胞3 d3 d后才引后才引起脑组织水含量增高。起脑组织水含量增高。w因此，因此，在脑出血后脑水肿形成的中、在脑出血后脑水肿形成的中、晚期，红细胞的内容物，如血红蛋晚期，红细胞的内容物，如血红蛋白和白和ADPADP等起重要作用。等起重要作用。3.3.血浆蛋白血浆蛋白 w19961996年，年，WagnerWagner等观察到，猪脑叶出等观察到，猪脑叶出血后血后1 h1 h，血肿周围脑水分含量高于，血肿周围脑水分含量高于对侧对侧10%10%，血肿周围区域血清蛋白免，血肿周围区域血清蛋白免疫活性很强，此时血管内的疫活性很强，此时血管内的EvansEvans蓝蓝尚未进入脑组织，提示血脑屏障完整。尚未进入脑组织，提示血脑屏障完整。这一结果表明，这一结果表明，来源于血肿的血浆蛋来源于血肿的血浆蛋白，聚积于血肿周围白质并迅速引起白，聚积于血肿周围白质并迅速引起了脑出血后脑水肿。了脑出血后脑水肿。4.4.其他影响因素其他影响因素 w19981998年，年，WinkingWinking等连续观察了等连续观察了1212例脑出例脑出血后手术治疗的患者和血后手术治疗的患者和5 5例保守治疗的患例保守治疗的患者，检测治疗前、后尿中者，检测治疗前、后尿中半胱氨酸白细胞半胱氨酸白细胞三烯三烯(cys-LT)(cys-LT)的代谢产物的代谢产物发现，发现，cys-LTcys-LT含含量与血肿周围脑组织水含量显著相关量与血肿周围脑组织水含量显著相关(P0.01)(P0.01)，治疗结束后，手术治疗组尿中，治疗结束后，手术治疗组尿中白细胞三烯水平低于保守治疗组白细胞三烯水平低于保守治疗组(P0.05)(P0.05)，因此认为因此认为cys-LTcys-LT可能是加剧脑出血后脑可能是加剧脑出血后脑水肿的一个因素。水肿的一个因素。w来来源源于于血血肿肿外外的的一一些些血血管管活活性性物物质质如如组组胺胺、5-5-羟羟色色胺胺、激激肽肽、缓缓激激肽肽、花花生生四四烯烯酸酸及及其其代谢产物增多代谢产物增多,亦可加重脑组织损害。亦可加重脑组织损害。w红红细细胞胞外外渗渗破破坏坏,血血红红蛋蛋白白分分解解释释放放出出铁铁离离子和血红素子和血红素,可诱导产生大量的可诱导产生大量的自由基自由基;w神神经经细细胞胞内内含含大大量量溶溶酶酶体体,溶溶酶酶体体膜膜被被氧氧自自由由基基破破坏坏后后,各各种种水水解解酶酶释释放放至至胞胞浆浆中中,使使神经细胞进一步损伤或坏死。神经细胞进一步损伤或坏死。w血血管管内内皮皮细细胞胞损损伤伤产产生生的的内内皮皮素素可可导导致致细细胞胞内内钙钙离离子子超超载载;通通过过激激惹惹兴兴奋奋性性神神经经毒毒性性氨氨基酸基酸,促进神经细胞的坏死。促进神经细胞的坏死。脑出血继续出血脑出血继续出血 w概念：概念：指在一定时间内血液成分从血指在一定时间内血液成分从血管破裂处不断渗漏直至停止的过程，管破裂处不断渗漏直至停止的过程，一般不超过一般不超过2424小时。小时。w特特点点:动动态态过过程程,是是一一次次性性行行为为。与与再再出出血血不不同同，再再出出血血指指一一次次出出血血完完全全停停止止后后，再再一一次次血血管管破破裂裂出出血血，是是两两次次行为。行为。临床研究临床研究w脑脑出出血血再再出出血血往往往往不不是是首首次次破破裂裂处处血血管管再再破破裂裂，而而是是脑脑内内其其它它处处血血管管再再破破裂裂；再再出出血血病病状状几几乎乎均均与与首首次次不不同同，且且好好发发于于对对侧侧；发发病病年年龄龄60706070岁岁多多见见；两两次次出出血血间间隔隔平平均均13.113.1月，因此又称为复发性脑出血。月，因此又称为复发性脑出血。脑出血继续出血的标准脑出血继续出血的标准 w以以脑脑CTCT上上血血肿肿扩扩大大来来判判断断，血血肿肿扩扩大大的的标标准准目前绝常有采用以下两种标准。目前绝常有采用以下两种标准。wKuazuiKuazui等采用受试者工作特征曲线（等采用受试者工作特征曲线（ROCROC）分析法，确定血肿扩大的界限值为：分析法，确定血肿扩大的界限值为：wV V2 2V V1 1 12.5cm 12.5cm3 3wV V2 2V V1 1 1.4 1.4 V V2 2，V V1 1为第为第2 2、1 1次脑次脑CTCT示血肿的体积）示血肿的体积）。w其敏感性为其敏感性为94.494.4，特异性为，特异性为95.895.8wBrottBrott制制定定标标准准为为两两次次颅颅脑脑CTCT示示血血肿体积至少增加肿体积至少增加3333以上。以上。w血血肿肿体体积积增增大大超超过过3333时时，血血肿肿直直径扩大径扩大1010，肉眼才能明显觉察；，肉眼才能明显觉察；w由由于于扫扫描描时时体体位位角角度度不不同同，有有可可能能对对血血肿肿体体积积测测定定下下降降的的可可能能，超超过过3333可排除此误差。可排除此误差。脑出血继续出血的发生时间及发生率脑出血继续出血的发生时间及发生率w CT CT问世前，问世前，HerbsteihHerbsteih等（等（19741974）提）提出原发性高血压性脑出血是一短暂单出原发性高血压性脑出血是一短暂单相的过程。相的过程。w将将CrCr标记的红细胞在发病后标记的红细胞在发病后12h12h和和45h 45h 注入患者体内，患者死后尸检，注入患者体内，患者死后尸检，血肿内未发现放射性同位素，认为出血肿内未发现放射性同位素，认为出血这一过程不超过血这一过程不超过1212小时。小时。w8080年年代代CTCT应应用用以以来来，有有人人注注意意到到早早期期复复查查CTCT可可发发现现血血肿肿扩扩大大，最最近近这这一一问问题得到更深研究。题得到更深研究。w由于脑出血继续出血具有严格的时间由于脑出血继续出血具有严格的时间性，因而其发生率与发病到首次性，因而其发生率与发病到首次CTCT扫扫描时间隔密切相关，首次描时间隔密切相关，首次CTCT进行越早，进行越早，继续出血的查出率越高。因而其发生继续出血的查出率越高。因而其发生率各家报道不一。率各家报道不一。wFujiiFujii等检查了等检查了6060例患者，发病后例患者，发病后1h1h内行首次脑内行首次脑CTCT检查者，继续出血查检查者，继续出血查出率为出率为26.126.1，6h6h后行首次脑后行首次脑CTCT检检查者，查出率仅为查者，查出率仅为1.4%1.4%。wKazuiKazui等观察等观察204204例患者中，继续出例患者中，继续出血共血共4141例，其中例，其中2727例首次例首次CTCT在发病在发病后后3 h3 h内，内，7 7例在例在3h6h3h6h，5 5例在例在6h12h6h12h，2 2例在例在1224h1224h，24h24h后后0 0例。例。作者作者年份年份病例病例数数发病距首次发病距首次CT时间（小时）时间（小时）两次两次CT间间隔（小时）隔（小时）血肿扩大血肿扩大标准标准发生发生率率(%)Fujitsu等等19908107643%75.0Mayer等等1994946*11.99.0Fujii等等199454192450%/20 ml14.3Kazui等等199632049.0010.202740%20.0Brott等等199761031.450.622033%38.0*均为入院时非昏迷患者；均为入院时非昏迷患者；不包括因手术、死亡、危重而未能进行第二次不包括因手术、死亡、危重而未能进行第二次CTCT检查者检查者w总总之之，对对脑脑出出血血继继续续出出血血发发生生时时间间，目目前前意意见见日日趋趋一一致致，认认为为绝绝大大多多数数发发生生在在发发病病6h6h以以内内，624h624h可可有有部部分分发发生，生，24h24h后几乎没有。后几乎没有。w对对于于国国内内报报道道的的少少数数发发生生24h24h以以后后甚甚至至更更长长时时间间，我我们们分分析析与与其其复复查查CTCT时时间太迟，未在间太迟，未在24h24h内有关。内有关。脑出血继续出血的原因与机制脑出血继续出血的原因与机制w血肿扩大至少与血压增高的程度、凝血功能、血肿扩大至少与血压增高的程度、凝血功能、出血部位、血肿形态等因素有关。出血部位、血肿形态等因素有关。1 1高血压：高血压：ChenChen等认为血压增高的作用不容忽等认为血压增高的作用不容忽视。他们报道的视。他们报道的8 8例均与血压增高有关。例均与血压增高有关。FujiiFujii等发现，随着血压的升高，血肿扩大的比例亦等发现，随着血压的升高，血肿扩大的比例亦逐渐升高，逐渐升高，当收缩压为当收缩压为200200250 mm Hg250 mm Hg时，血时，血肿扩大的发生率为肿扩大的发生率为17%17%（16/9216/92），而收缩压），而收缩压250 mm Hg250 mm Hg时，发生率增至时，发生率增至36%36%。但他们同时指但他们同时指出，将入院时间不同的患者分组时，血肿扩大出，将入院时间不同的患者分组时，血肿扩大与未扩大患者的收缩压并无差异。与未扩大患者的收缩压并无差异。w2 2凝血功能障碍：凝血功能障碍：人们曾经一度认人们曾经一度认为，凝血功能障碍在高血压性脑出血的为，凝血功能障碍在高血压性脑出血的发生、发展中不起重要作用。然而发生、发展中不起重要作用。然而FujiiFujii等发现，在等发现，在有肝功能异常的有肝功能异常的124124例例患者中，患者中，23%23%有血肿扩大，严重肝损害有血肿扩大，严重肝损害者的血肿扩大率（者的血肿扩大率（30%30%）约为肝功能正）约为肝功能正常者（常者（11%11%）的）的3 3倍。倍。同时他们还发现同时他们还发现酒酒精消耗量精消耗量与之有密切关系。与之有密切关系。3 3出血部位出血部位：出血部位对血肿是否：出血部位对血肿是否继续扩大有很大影响。继续扩大有很大影响。靠近外囊部的出靠近外囊部的出血不易扩大，而丘脑出血有较高的活动血不易扩大，而丘脑出血有较高的活动性出血发生率，性出血发生率，这可能是因该部位的血这可能是因该部位的血肿易于破入脑室或局部有更大的顺应性，肿易于破入脑室或局部有更大的顺应性，相对增大了局部压力梯度而更难于止血相对增大了局部压力梯度而更难于止血有关。血管在部位上的差异是否为构成有关。血管在部位上的差异是否为构成临床差异的一种原因尚不清楚。临床差异的一种原因尚不清楚。4 4血肿形态血肿形态：与活动性出血有关的另一：与活动性出血有关的另一征象是血肿形态。征象是血肿形态。FujiiFujii等发现，等发现，类圆形血类圆形血肿肿更为稳定，预后更好，而更为稳定，预后更好，而不规则血肿不规则血肿常常常常提示易于出现活动性出血。在提示易于出现活动性出血。在CTCT显示不规则显示不规则血肿时，血肿扩大的比例为血肿时，血肿扩大的比例为24%24%。不规则。不规则+分分隔型血肿的扩大率（隔型血肿的扩大率（23%23%）是类圆形血肿的）是类圆形血肿的（11%11%）2 2倍以上。倍以上。w另另外外，由由于于活活动动性性出出血血持持续续时时间间常常较较短短，因因而而入入院院愈愈早早，复复查查CTCT时时愈愈易易发发现现血血肿肿有有所所增增大大。有有学学者者指指出出，超超早早期期(6(6小小时时)尤尤其其发发病病后后2 2小小时时内内入入院院的的患患者者，复复查查CTCT时时更更有有可可能能发发现现血血肿肿扩扩大大。除除此此之之外外，正正如如人人们们所所熟熟知知的的，病病程程早早期期的的长长途途搬搬运运、不不适适当当的的护护理理措措施施等等，都都可可引引起起患患者者早早期期病病情情加加重重，推推测测活活动动性性出出血或早期再出血为其原因之一。血或早期再出血