单基因突变糖尿病.ppt

单基因突变糖尿病单基因突变糖尿病周周 智智 广广中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班提 纲一、糖尿病概述一、糖尿病概述一、糖尿病概述一、糖尿病概述二、单基因突变糖尿病的定义和分类二、单基因突变糖尿病的定义和分类二、单基因突变糖尿病的定义和分类二、单基因突变糖尿病的定义和分类三、青少年发病的成年型糖尿病（三、青少年发病的成年型糖尿病（三、青少年发病的成年型糖尿病（三、青少年发病的成年型糖尿病（MODYMODYMODYMODY）四、线粒体基因突变糖尿病四、线粒体基因突变糖尿病四、线粒体基因突变糖尿病四、线粒体基因突变糖尿病五、新生儿糖尿病五、新生儿糖尿病五、新生儿糖尿病五、新生儿糖尿病六、六、六、六、SIRT1SIRT1SIRT1SIRT1基因突变致基因突变致基因突变致基因突变致1 1 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病七、总结七、总结七、总结七、总结糖尿病概述-定义n n糖尿病（糖尿病（Diabetes MellitusDiabetes Mellitus，DMDM）是一种由于）是一种由于胰岛素分泌不胰岛素分泌不足足和和/或或胰岛素作用缺陷胰岛素作用缺陷所致的所致的糖、脂肪和蛋白质糖、脂肪和蛋白质代谢障碍，代谢障碍，而以而以慢性高血糖慢性高血糖为特征的代谢性疾病。为特征的代谢性疾病。n n临床表现临床表现:l l多尿、口渴、多饮、多食、视物模糊、体重减轻。多尿、口渴、多饮、多食、视物模糊、体重减轻。l l严重的大血管和微血管并发症，多器官严重的大血管和微血管并发症，多器官(眼、肾、神经、眼、肾、神经、心脏和血管心脏和血管)功能异常甚至衰竭。功能异常甚至衰竭。l l病情严重或应激时，发生糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷病情严重或应激时，发生糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷糖尿病概述-历史时间时间事件事件备注备注公元前“黄帝内经”中素问奇病论 已有“消渴”的认识西汉文学家司马相如是中国有据可查的最早糖尿病患者唐 朝王焘（670-755）：尿闻之有水果气，尝之有甜味夫消瘤者，每发小便至甜，医者多不知其疾1665年小便多的病，命名为DiabetesDiabetes（希腊语意为：弯弯的泉水）1675年英国William发现尿甜加Mellitus（甜蜜）1889年德国Mollium发现该病与胰腺有关切除狗胰腺，其尿招惹苍蝇成群1921年加拿大医师 Banting 和生理学家 Best从狗胰腺中提取出了胰岛素诺贝尔生理医学奖1955年英国生化学家揭示了胰岛素的化学结构诺贝尔化学奖1965年中国人工合成牛胰岛素糖尿病概述-患病情况发表时间发表时间研研 究究患病率患病率前期前期2010 Yang,et al.NEJM 9.7%15.5%2013 Ning,et al.JAMA 11.6%50.1%糖尿病概述糖尿病概述糖尿病概述糖尿病概述-分型分型分型分型根据根据WHO 1999WHO 1999年分类标准，从病因角度将糖尿病分为年分类标准，从病因角度将糖尿病分为糖尿病概述糖尿病概述糖尿病概述糖尿病概述-分型与发病因素的关系分型与发病因素的关系分型与发病因素的关系分型与发病因素的关系伴糖尿病的遗传综合征伴糖尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷 2 2型糖尿病型糖尿病 1 1型糖尿病型糖尿病 非常见免疫中介型非常见免疫中介型 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 内分泌腺病内分泌腺病 药物药物 胰外分泌病胰外分泌病 感染感染遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素环境因素环境因素环境因素环境因素III-HIII-HIII-HIII-HIII-AIII-AIII-AIII-AIII-BIII-BIII-BIII-BII II II III I I IIII-GIII-GIII-GIII-GIVIVIVIVIII-DIII-DIII-DIII-DIII-EIII-EIII-EIII-EIII-CIII-CIII-CIII-CIII-FIII-FIII-FIII-F胰岛素分泌及胰岛素分泌及胰岛素分泌及胰岛素分泌及/或作用不足或作用不足或作用不足或作用不足单基因突变糖尿病根据有无基因突变情况，将由某一根据有无基因突变情况，将由某一基因突变引起的糖尿病称为基因突变引起的糖尿病称为单基因突变糖尿病（单基因突变糖尿病（monogenic diabetesmonogenic diabetes）。典型的单基因突变糖尿病有：典型的单基因突变糖尿病有：l l 青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Yong,MODYMaturity-Onset Diabetes of the Yong,MODY）l l 线粒体基因突变糖尿病线粒体基因突变糖尿病线粒体基因突变糖尿病线粒体基因突变糖尿病（Maternally Inherited Diabetes and Deafness,MIDDMaternally Inherited Diabetes and Deafness,MIDD)l l 新生儿糖尿病新生儿糖尿病新生儿糖尿病新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus,NDMNeonatal Diabetes Mellitus,NDM ）青少年发病的成年型糖尿病（MODY）l lWHO1999WHO1999年将年将MODYMODY归为特殊类型糖尿病中的归为特殊类型糖尿病中的细胞功能缺陷细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛糖尿病之一，即单基因突变致胰岛细胞功能缺陷引起的细胞功能缺陷引起的糖尿病。糖尿病。l lMODYMODY具有具有2 2型糖尿病表现，但发病一般在型糖尿病表现，但发病一般在2525岁以前。岁以前。l lMODYMODY的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群相对高发。相对高发。青少年发病的成年型糖尿病（MODY）l l累及累及累及累及3 3 3 3代以上的家族成员，家族中一般有代以上的家族成员，家族中一般有代以上的家族成员，家族中一般有代以上的家族成员，家族中一般有2 2 2 2个以上患者在个以上患者在个以上患者在个以上患者在25252525岁以前发病，岁以前发病，岁以前发病，岁以前发病，少年期往往无症状。呈常染色体显性少年期往往无症状。呈常染色体显性少年期往往无症状。呈常染色体显性少年期往往无症状。呈常染色体显性遗传遗传遗传遗传，与，与，与，与HLAHLAHLAHLA无关。无关。无关。无关。l l从口服糖耐量试验（从口服糖耐量试验（从口服糖耐量试验（从口服糖耐量试验（OGTTOGTTOGTTOGTT）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢。一般无酮症酸中毒，至少在发病一般无酮症酸中毒，至少在发病一般无酮症酸中毒，至少在发病一般无酮症酸中毒，至少在发病2 2 2 2年内不依赖胰岛素治疗。年内不依赖胰岛素治疗。年内不依赖胰岛素治疗。年内不依赖胰岛素治疗。l l在少年期，在少年期，在少年期，在少年期，MODYMODYMODYMODY患者以非肥胖者居多患者以非肥胖者居多患者以非肥胖者居多患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并发症。可有大血管和微血管并发症。可有大血管和微血管并发症。可有大血管和微血管并发症。青少年发病的成年型糖尿病（MODY）分类类型类型OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）编号编号致病基因致病基因染色体染色体MODY1MODY1125850125850HNF4AHNF4A20q1320q13MODY2MODY2125851125851GCKGCK7p137p13MODY3MODY3600496600496HNF1AHNF1A12q24.2.12q24.2.MODY4MODY4606392606392PDX1PDX113q12.113q12.1MODY5MODY5137920137920TCF2TCF217cen-q21.317cen-q21.3MODY6MODY6606394606394NEUROD1NEUROD12q322q32MODY7MODY7610508610508KLF11KLF112p252p25MODY8MODY8609812609812CELCEL9q349q34MODY9MODY9612225612225PAX4PAX47q327q32MODY10MODY10613370613370INSINS11p15.511p15.5MODY11MODY11613375613375BLKBLK 8p23 8p23MODY12MODY12ABCC8ABCC811p15.111p15.1MODY13MODY13KCNJ11KCNJ1111p15.111p15.1 目前已明确至少目前已明确至少目前已明确至少目前已明确至少13131313种基因与种基因与种基因与种基因与MODYMODYMODYMODY相关相关相关相关,最常见的有最常见的有最常见的有最常见的有6 6 6 6种（种（种（种（MODY1-MODY6MODY1-MODY6MODY1-MODY6MODY1-MODY6）MODY1致病基因HNF-4HNF-4HNF-4HNF-4基因突变基因突变基因突变基因突变l l HNF-4 HNF-4 HNF-4 HNF-4在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：调节胰岛调节胰岛调节胰岛调节胰岛细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；在肝脏在肝脏在肝脏在肝脏参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。l l 在在在在MODYMODYMODYMODY家系中已报道了家系中已报道了家系中已报道了家系中已报道了HNF-4HNF-4HNF-4HNF-4基因多个不同位点的突变，如基因多个不同位点的突变，如基因多个不同位点的突变，如基因多个不同位点的突变，如Q268XQ268XQ268XQ268X、G115SG115SG115SG115S、F75fsdelTF75fsdelTF75fsdelTF75fsdelT、K99fdelAAK99fdelAAK99fdelAAK99fdelAA、R127WR127WR127WR127W、R154XR154XR154XR154X、E276QE276QE276QE276Q、G326RG326RG326RG326R、T339IT339IT339IT339I等等等等Ann M.MAnn M.M ller,et al.JCEM,1999ller,et al.JCEM,1999 通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY1MODY1家系中鉴定出了家系中鉴定出了 HNF-4 HNF-4基因的基因的Phe75fsdelT Phe75fsdelT 移码突变移码突变MODY1MODY1MODY1MODY1家系图家系图家系图家系图l lHNF-4HNF-4催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷分别分别生成生成 次黄嘌呤次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。核苷和脱氧核苷。l lHNF-4HNF-4突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其 浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对细胞的毒性强细胞的毒性强，引起引起细胞死亡细胞死亡，最终导致最终导致MODY1MODY1的发生。的发生。MODY1MODY1MODY1MODY1发病机制发病机制发病机制发病机制l l患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄 和发病年龄也因起病缓急而不一致。和发病年龄也因起病缓急而不一致。胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%-4%1%-4%。l l除血糖升高外，甘油三酯、除血糖升高外，甘油三酯、apoBapoB、apoCapoC明显低于家族中的明显低于家族中的 非糖尿病患者非糖尿病患者，还可表现为呼吸道和消化道症状。还可表现为呼吸道和消化道症状。MODY1 MODY1 MODY1 MODY1 临床表现临床表现临床表现临床表现MODY2 致病基因GCKGCK基因突变基因突变l l GCK GCK基因在人的基因在人的胰岛胰岛细胞和肝细胞中表达，细胞和肝细胞中表达，编码葡萄糖激酶（编码葡萄糖激酶（GCKGCK）。）。l l 目前已发现超过目前已发现超过130130种可引起种可引起MODY2MODY2的的GCKGCK突变，突变，包括大量的移码突变和点突变。包括大量的移码突变和点突变。MODY2 家系图MaciejBorowiec,et al Acta Diabetologica,2011MaciejBorowiec,et al Acta Diabetologica,2011通过测序分析，在该通过测序分析，在该通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY2MODY2MODY2MODY2家系中鉴定出了家系中鉴定出了家系中鉴定出了家系中鉴定出了GCKGCKGCKGCK基因基因基因基因6 6 6 6号外显子的号外显子的号外显子的号外显子的Gly223SerGly223SerGly223SerGly223Ser错义突变错义突变错义突变错义突变MODY2 发病机制l lGCKGCK是一种是一种葡萄糖葡萄糖激酶，该酶催化葡萄糖转化为激酶，该酶催化葡萄糖转化为 6-6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。l lGCKGCK基因突变通过损害基因突变通过损害细胞对葡萄糖的感受功能，细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。MODY2 临床表现l l本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平 介于介于介于介于正常人正常人正常人正常人和和和和典型的糖尿病典型的糖尿病典型的糖尿病典型的糖尿病之间。之间。之间。之间。l l随年龄增长，患者随年龄增长，患者随年龄增长，患者随年龄增长，患者细胞功能逐渐下降，但速度细胞功能逐渐下降，但速度细胞功能逐渐下降，但速度细胞功能逐渐下降，但速度慢慢慢慢，甚至终生无糖尿病的症状甚至终生无糖尿病的症状甚至终生无糖尿病的症状甚至终生无糖尿病的症状。l l绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好 效果，极少数需要胰岛素治疗。效果，极少数需要胰岛素治疗。效果，极少数需要胰岛素治疗。效果，极少数需要胰岛素治疗。l lMODY2MODY2MODY2MODY2可在怀孕时检测出异常。可在怀孕时检测出异常。可在怀孕时检测出异常。可在怀孕时检测出异常。MODY3 致病基因HNF-1HNF-1HNF-1HNF-1基因基因基因基因突变突变突变突变l l HNF-1 HNF-1 HNF-1 HNF-1同同同同HNF-4HNF-4HNF-4HNF-4一样，一样，一样，一样，都都都都在肝脏、肾脏、肠及在肝脏、肾脏、肠及在肝脏、肾脏、肠及在肝脏、肾脏、肠及细胞中表达，细胞中表达，细胞中表达，细胞中表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。是许多肝脏基因重要的转录活化因子。是许多肝脏基因重要的转录活化因子。是许多肝脏基因重要的转录活化因子。l l 它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，也是哺乳动物也是哺乳动物也是哺乳动物也是哺乳动物INSINSINSINS基因的一个反式激活因子。基因的一个反式激活因子。基因的一个反式激活因子。基因的一个反式激活因子。MODY3 家系图Suwattanee Kooptiwut,et al.BBRC,2009Suwattanee Kooptiwut,et al.BBRC,2009通过测序分析，在该通过测序分析，在该通过测序分析，在该通过测序分析，在该 MODY3MODY3MODY3MODY3家系中鉴定出了家系中鉴定出了家系中鉴定出了家系中鉴定出了HNF-1HNF-1HNF-1HNF-1基因基因基因基因的的的的G554fsX556G554fsX556G554fsX556G554fsX556移码突变移码突变移码突变移码突变MODY3 发病机制l lHNF-1HNF-1是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达 影响胰腺发育，致使影响胰腺发育，致使细胞发育不良和进行性功能细胞发育不良和进行性功能 丧失而发生糖尿病。丧失而发生糖尿病。MODY3 临床表现l lMODY3MODY3患者的高血糖症状逐渐患者的高血糖症状逐渐明显，明显，但不发生酮症。但不发生酮症。l l部分患者部分患者表现有肾小管表现有肾小管重重吸收糖障碍，肾糖阈减低，吸收糖障碍，肾糖阈减低，因而病人早期即可出现明显多尿、多饮症状。因而病人早期即可出现明显多尿、多饮症状。l l早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，病情加重也需用胰岛素治疗病情加重也需用胰岛素治疗。MODY4 致病基因IPF-1IPF-1IPF-1IPF-1基因突变基因突变基因突变基因突变l l MODY4 MODY4 MODY4 MODY4由由由由IPF-1IPF-1IPF-1IPF-1突变所致。突变所致。突变所致。突变所致。IPF-1IPF-1IPF-1IPF-1又又又又称称称称PDX-1(pancreatic duodenalPDX-1(pancreatic duodenalPDX-1(pancreatic duodenalPDX-1(pancreatic duodenal homeobox-1)homeobox-1)homeobox-1)homeobox-1)或或或或IDX-1(islet duodenal homeobox-1)IDX-1(islet duodenal homeobox-1)IDX-1(islet duodenal homeobox-1)IDX-1(islet duodenal homeobox-1)。l l IPF-1 IPF-1 IPF-1 IPF-1的主要作用是支配早期的主要作用是支配早期的主要作用是支配早期的主要作用是支配早期的胰腺的胰腺的胰腺的胰腺发育发育发育发育以及对以及对以及对以及对胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素基因基因基因基因表达和表达和表达和表达和 细胞的特定基因（包括细胞的特定基因（包括细胞的特定基因（包括细胞的特定基因（包括GLU2GLU2GLU2GLU2、GCKGCKGCKGCK和支链淀粉基因）和支链淀粉基因）和支链淀粉基因）和支链淀粉基因）的调控的调控的调控的调控。MODY4 家系图Horikawa,et al.nature genetics,1997Horikawa,et al.nature genetics,1997通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY4MODY4家系中鉴定出了家系中鉴定出了IPF-1IPF-1基因的基因的R177XR177X无义突变无义突变MODY4 发病机制l l IPF-1 IPF-1基因基因支配胰腺早期发育，其突变将导致支配胰腺早期发育，其突变将导致 胰腺发育不良，最终导致胰腺发育不良，最终导致MODYMODY的发生。的发生。MODY4 临床表现l lMODY4MODY4平均发病年龄在平均发病年龄在3535岁左右。血糖升高时，岁左右。血糖升高时，发作性腹痛、发热和血淀粉酶活性增高是本病发作性腹痛、发热和血淀粉酶活性增高是本病 的主要表现，后期可有脂肪泻及肠道吸收不良，的主要表现，后期可有脂肪泻及肠道吸收不良，缓解期无任何症状，少数有上腹部包块形成。缓解期无任何症状，少数有上腹部包块形成。l l急性发作期多采用支持疗法，给予低脂饮食及急性发作期多采用支持疗法，给予低脂饮食及 抗胆碱能药物，如有肠道吸收不良则用胰酶，抗胆碱能药物，如有肠道吸收不良则用胰酶，应严格控制血糖。应严格控制血糖。MODY5 致病基因HNF-1HNF-1基因突变基因突变l l HNF-1 HNF-1也称为也称为TCF-2TCF-2，在在胰腺胰腺和和肾表达，肾表达，可影响胰腺可影响胰腺及及肾脏的生长发育。肾脏的生长发育。MODY5 家系图王亚超等，中华内分泌代谢杂志，王亚超等，中华内分泌代谢杂志，20132013通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY5MODY5家系中鉴定出了家系中鉴定出了 HNF-1 HNF-1基因的基因的c.1861CTc.1861CT错义突变错义突变MODY5 发病机制HNF-1HNF-1HNF-1HNF-1可调控可调控可调控可调控 HNF-4HNF-4HNF-4HNF-4(MODY1(MODY1(MODY1(MODY1 的致病基因的致病基因的致病基因的致病基因 )的转录，的转录，的转录，的转录，后者后者后者后者又又又又进一步调控进一步调控进一步调控进一步调控HNF-1HNF-1HNF-1HNF-1(MODY3 (MODY3 (MODY3 (MODY3 的致病基因的致病基因的致病基因的致病基因 )的的的的表达表达表达表达，最终，最终，最终，最终导致导致导致导致 MODY5 MODY5 MODY5 MODY5 的发生。的发生。的发生。的发生。MODY5 临床表现l l本病本病本病本病主要表现为肾性糖尿主要表现为肾性糖尿主要表现为肾性糖尿主要表现为肾性糖尿，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为 Fanconi Fanconi Fanconi Fanconi综合征的一部分。综合征的一部分。综合征的一部分。综合征的一部分。l lHNF-1HNF-1HNF-1HNF-1突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些病人突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些病人突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些病人突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些病人 可能表现为儿科或肾病的临床表现可能表现为儿科或肾病的临床表现可能表现为儿科或肾病的临床表现可能表现为儿科或肾病的临床表现，肾囊肿很常见。，肾囊肿很常见。，肾囊肿很常见。，肾囊肿很常见。MODY6 致病基因NeuoD1NeuoD1基因突变基因突变l l NeuoD1 NeuoD1 是一种转录因子，在胰岛、小肠、脑表达，是一种转录因子，在胰岛、小肠、脑表达，与胰腺内分泌腺的发育有关。与胰腺内分泌腺的发育有关。MODY6 家系图Malecki,et al.Nature genetics,1999Malecki,et al.Nature genetics,1999通过测序分析，在该通过测序分析，在该MODY6MODY6家系中鉴定出了家系中鉴定出了NeuroD1NeuroD1基因的基因的R111LR111L错义突变错义突变MODY6 发病机制l lNeuroD1NeuroD1可以激活可以激活INSINS基因的转录，基因突变会影响基因的转录，基因突变会影响 NeuroD1 NeuroD1蛋白的合成或蛋白的合成或 NeuroD1 NeuroD1 蛋白与胰岛素基因蛋白与胰岛素基因 启动子区的结合，最终启动子区的结合，最终导致导致 MODY6 MODY6 的发生。的发生。MODY6 临床表现临床上，无义突变家系的症状比错义突变家系重。临床上，无义突变家系的症状比错义突变家系重。MODY6MODY6患者易发生糖尿病的并发症，患者易发生糖尿病的并发症，其糖尿病的病情轻重不一。其糖尿病的病情轻重不一。MODY 诊断l l常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有患者。常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有患者。l l家族内至少有一个患者起病于家族内至少有一个患者起病于2525岁以前。岁以前。l l诊断为糖尿病后最初两年无需胰岛素治疗。诊断为糖尿病后最初两年无需胰岛素治疗。l l确诊需基因突变确诊需基因突变检测检测。MODY 治疗l lMODYMODY治疗方式主要取决于病因及高血糖的严重性。治疗方式主要取决于病因及高血糖的严重性。2/3 2/3病人不需用降糖药物，病人不需用降糖药物，仅饮食和运动就能满意控制血糖。仅饮食和运动就能满意控制血糖。l l在严重高血糖的病例，无论是何种基因突变型，在严重高血糖的病例，无论是何种基因突变型，口服降糖药物和胰岛素治疗都与口服降糖药物和胰岛素治疗都与T2DMT2DM类似。类似。n n是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，由线粒体由线粒体由线粒体由线粒体DNADNADNADNA突变引起的糖尿病，遗传方式为母系遗传。突变引起的糖尿病，遗传方式为母系遗传。突变引起的糖尿病，遗传方式为母系遗传。突变引起的糖尿病，遗传方式为母系遗传。n n线粒体糖尿病划归为遗传性线粒体糖尿病划归为遗传性线粒体糖尿病划归为遗传性线粒体糖尿病划归为遗传性细胞功能缺陷性糖尿病。细胞功能缺陷性糖尿病。细胞功能缺陷性糖尿病。细胞功能缺陷性糖尿病。A 3243 G A 3243 G A 3243 G A 3243 G 突变是目前所知最常见的线粒体突变糖尿病。突变是目前所知最常见的线粒体突变糖尿病。突变是目前所知最常见的线粒体突变糖尿病。突变是目前所知最常见的线粒体突变糖尿病。线粒体基因突变糖尿病 概述l l多在多在多在多在40404040岁以前起病，最早者岁以前起病，最早者岁以前起病，最早者岁以前起病，最早者11111111岁，但亦有迟至岁，但亦有迟至岁，但亦有迟至岁，但亦有迟至81818181岁岁岁岁 才发病。常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与才发病。常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与才发病。常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与才发病。常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与 糖尿病起病时间可不一致，可间隔糖尿病起病时间可不一致，可间隔糖尿病起病时间可不一致，可间隔糖尿病起病时间可不一致，可间隔20202020年。年。年。年。l l多数患者初诊为多数患者初诊为多数患者初诊为多数患者初诊为2 2 2 2型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形 消瘦，常伴有神经性耳聋。发病时其胰岛消瘦，常伴有神经性耳聋。发病时其胰岛消瘦，常伴有神经性耳聋。发病时其胰岛消瘦，常伴有神经性耳聋。发病时其胰岛细胞功能尚可，细胞功能尚可，细胞功能尚可，细胞功能尚可，常用口服降糖药治疗。部分起病时需要胰岛素治疗。常用口服降糖药治疗。部分起病时需要胰岛素治疗。常用口服降糖药治疗。部分起病时需要胰岛素治疗。常用口服降糖药治疗。部分起病时需要胰岛素治疗。l l少数初诊为少数初诊为少数初诊为少数初诊为1 1 1 1型糖尿病并发生过酮症酸中毒。型糖尿病并发生过酮症酸中毒。型糖尿病并发生过酮症酸中毒。型糖尿病并发生过酮症酸中毒。线粒体基因突变糖尿病 临床特点l l母系遗传；母系遗传；l l发病年龄多在发病年龄多在4040岁以前；岁以前；l l常伴神经性耳聋；常伴神经性耳聋；l l血清乳酸或乳酸血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值升高；丙酮酸比值升高；l l进行性胰岛素分泌缺陷，常需胰岛素治疗。进行性胰岛素分泌缺陷，常需胰岛素治疗。线粒体基因突变糖尿病 特征、诊断线粒体基因突变糖尿病 家系1张冬梅，中南大学博士毕业论文，张冬梅，中南大学博士毕业论文，20032003通过对线粒体基因通过对线粒体基因通过对线粒体基因通过对线粒体基因3243324332433243、3316331633163316、3394339433943394位点的测序筛查，位点的测序筛查，位点的测序筛查，位点的测序筛查，我们在该家系中鉴定出了线粒体基因的我们在该家系中鉴定出了线粒体基因的我们在该家系中鉴定出了线粒体基因的我们在该家系中鉴定出了线粒体基因的G3316AG3316AG3316AG3316A突变突变突变突变l先证者为男性，先证者为男性，3333岁发病，岁发病，BMI 31.1 kg/mBMI 31.1 kg/m2 2。l先证者既往有肥胖、高血压和高脂血症、高血糖。先证者既往有肥胖、高血压和高脂血症、高血糖。家族中其母亲和外祖母均有家族中其母亲和外祖母均有“2 2型糖尿病型糖尿病”病史。病史。l入院时尿酮入院时尿酮2+2+，血，血-羟基丁酸为羟基丁酸为0.52 mmol/L0.52 mmol/L。该患者在糖尿病。该患者在糖尿病 酮症纠正后，胰岛素用量逐渐减少，遂在出院酮症纠正后，胰岛素用量逐渐减少，遂在出院1 1月后改用罗格列酮月后改用罗格列酮 4mg/4mg/天控制血糖，血糖控制尚可天控制血糖，血糖控制尚可(FBG 6-7 mmol/L(FBG 6-7 mmol/L，2hPPG 8-1 0 2hPPG 8-1 0 mmol/Lmmol/L，HbA1c 5.9%)HbA1c 5.9%)线粒体基因突变糖尿病 家系1张冬梅，中南大学博士毕业论文，张冬梅，中南大学博士毕业论文，20032003线粒体基因突变糖尿病 家系2Chen C,et alChen C,et al，Neurol India Neurol India，20122012通过测序分析，在该家系中鉴定出了线粒体基因的通过测序分析，在该家系中鉴定出了线粒体基因的通过测序分析，在该家系中鉴定出了线粒体基因的通过测序分析，在该家系中鉴定出了线粒体基因的A3243GA3243GA3243GA3243G突变突变突变突变线粒体基因突变糖尿病 发病机制l l胰岛素分泌缺陷：胰岛胰岛素分泌缺陷：胰岛胰岛素分泌缺陷：胰岛胰岛素分泌缺陷：胰岛细胞内线粒体细胞内线粒体细胞内线粒体细胞内线粒体DNADNADNADNA突变可导致线粒体蛋白突变可导致线粒体蛋白突变可导致线粒体蛋白突变可导致线粒体蛋白 合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，ATP/ADPATP/ADPATP/ADPATP/ADP比值下降，影响比值下降，影响比值下降，影响比值下降，影响K K K K+通道通道通道通道 与与与与CaCaCaCa2+2+2+2+的开关，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降。的开关，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降。的开关，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降。的开关，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降。l l细胞程序性死亡：细胞程序性死亡：细胞程序性死亡：细胞程序性死亡：线粒体基因突的个体线粒体基因突的个体线粒体基因突的个体线粒体基因突的个体细胞明显减少细胞明显减少细胞明显减少细胞明显减少,表明表明表明表明 线粒体基因缺陷可能选择性地破坏线粒体基因缺陷可能选择性地破坏线粒体基因缺陷可能选择性地破坏线粒体基因缺陷可能选择性地破坏细胞。细胞。细胞。细胞。l l饮食饮食饮食饮食：该病患者体型偏瘦该病患者体型偏瘦该病患者体型偏瘦该病患者体型偏瘦,可适度放宽饮食限制。可适度放宽饮食限制。可适度放宽饮食限制。可适度放宽饮食限制。l l运动运动运动运动：因血乳酸水平偏高因血乳酸水平偏高因血乳酸水平偏高因血乳酸水平偏高,本病患者提倡轻度运动。本病患者提倡轻度运动。本病患者提倡轻度运动。本病患者提倡轻度运动。l l降糖药物降糖药物降糖药物降糖药物：应避免使用双胍类药物应避免使用双胍类药物应避免使用双胍类药物应避免使用双胍类药物,以免发生乳酸酸中毒。以免发生乳酸酸中毒。以免发生乳酸酸中毒。以免发生乳酸酸中毒。磺脲类药物可用于胰岛功能尚可者磺脲类药物可用于胰岛功能尚可者磺脲类药物可用于胰岛功能尚可者磺脲类药物可用于胰岛功能尚可者,但应尽早用胰岛素治疗。但应尽早用胰岛素治疗。但应尽早用胰岛素治疗。但应尽早用胰岛素治疗。l l其它药物治疗其它药物治疗其它药物治疗其它药物治疗：环孢素可预防由于通道开放所致的细胞凋亡环孢素可预防由于通道开放所致的细胞凋亡环孢素可预防由于通道开放所致的细胞凋亡环孢素可预防由于通道开放所致的细胞凋亡,从而治疗线粒体糖尿病。从而治疗线粒体糖尿病。从而治疗线粒体糖尿病。从而治疗线粒体糖尿病。l l基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗：尚尚尚尚处于处于处于处于实验实验实验实验阶段阶段阶段阶段。线粒体基因突变糖尿病 治疗新生儿糖尿病 定义新生儿糖尿病（新生儿糖尿病（新生儿糖尿病（新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus,NDMNeonatal Diabetes Mellitus,NDMNeonatal Diabetes Mellitus,NDMNeonatal Diabetes Mellitus,NDM）是指出生后是指出生后是指出生后是指出生后6 6 6 6个月内发病的糖尿病，个月内发病的糖尿病，个月内发病的糖尿病，个月内发病的糖尿病，是一种罕见的糖尿病。是一种罕见的糖尿病。是一种罕见的糖尿病。是一种罕见的糖尿病。新生儿糖尿病 分类NDMNDMNDMNDM发病率较低，约为发病率较低，约为发病率较低，约为发病率较低，约为1/4000001/4000001/4000001/400000，主要有两种类型：，主要有两种类型：，主要有两种类型：，主要有两种类型：l l短暂性新生儿糖尿病（短暂性新生儿糖尿病（短暂性新生儿糖尿病（短暂性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitustransient neonatal diabetes mellitustransient neonatal diabetes mellitustransient neonatal diabetes mellitus，TNDMTNDMTNDMTNDM），可缓解并可终止治疗，但成年后可能复发），可缓解并可终止治疗，但成年后可能复发），可缓解并可终止治疗，但成年后可能复发），可缓解并可终止治疗，但成年后可能复发l l永久性新生儿糖尿病永久性新生儿糖尿病永久性新生儿糖尿病永久性新生儿糖尿病(Permanent neonatal diabetes mellitus(Permanent neonatal diabetes mellitus(Permanent neonatal diabetes mellitus(Permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM)PNDM)PNDM)PNDM)，需终身治疗。，需终身治疗。，需终身治疗。，需终身治疗。新生儿糖尿病新生儿糖尿病约约45%45%短暂性短暂性(TNDM)(TND