中国慢性乙型肝炎防治指南(版).ppt

慢性乙型肝炎防治指南（慢性乙型肝炎防治指南（20152015年版）年版）本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别推荐等级分为1和2级别表1推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2 弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐主要内容一、术语二、流行病学和预防三、病原学四、自然史及发病机制五、实验室检查六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断八、病理学诊断九、临床诊断十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题一、术语1慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。2慢性乙型肝炎：由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。3HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。一、术语4HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。6乙型肝炎康复：既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于最低检测限，ALT在正常范围。一、术语7慢性乙型肝炎急性发作：ALT升至正常上限10倍以上。8乙型肝炎再活动：常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高2log10IU/mL，或者基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且100IU/mL，或者缺乏基线HBVDNA者HBVDNA20000IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。9HBeAg阴转：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。一、术语10HBeAg血清学转换：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。11HBeAg逆转：既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histologicalresponse)肝脏组织学炎症坏死降低2分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir评分，纤维化评分降低1分。12.组织学应答：肝脏组织学炎症坏死降低2分，且无肝纤维化评分的增高；或按照Metavir评分，肝纤维化评分降低1分13完全应答：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。一、术语14临床治愈：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。15原发性无应答：核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度1log10IU/mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度2log10IU/mL。16.应答不佳或部分病毒学应答：NAs抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度2log10IU/mL，但仍然可以检测到。一、术语17病毒学应答：治疗过程中，血清HBVDNA低于检测下限。18病毒学突破：核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。19病毒学复发：获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均大于2000IU/mL。一、术语20临床复发：病毒学复发并且ALT2xULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。21持续病毒学应答：停止治疗后血清HBV-DNA持续低于检测下限。22.耐药：在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药。主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见 十六、待解决的问题二、流行病学和预防-流行病学2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%2014年中国疾病控制中心对全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%二、流行病学和预防-流行病学HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播由于对献血员实施严格的HBsAg和HBVDNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播二、流行病学和预防-流行病学母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用，母婴传播已大为减少与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播二、流行病学和预防-预防（一）乙型肝炎疫苗预防（二）意外暴露后预防（三）对患者和携带者的管理（四）切断传播途径二、流行病学和预防-乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种，越早越好二、流行病学和预防-乙型肝炎疫苗预防单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳二、流行病学和预防-乙型肝炎疫苗预防HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素HBVDNA水平较高（(106U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBVDNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率二、流行病学和预防-乙型肝炎疫苗预防对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10g重组酵母乙型肝炎疫苗免疫对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母乙型肝炎疫苗或20g仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗对成人建议接种3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗或20gCHO重组乙型肝炎疫苗对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗二、流行病学和预防-乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10mIU/mL，可给予加强免疫二、流行病学和预防-意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：1血清学检测：应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和6个月内复查。2主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs200000IU/mL），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：血清HBVDNA载量2000IU/mL，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭四、自然史及发病机制-自然史低(非)复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA水平低或检测不到（20000IU/mL)，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30。也可再次出现HBeAg阳转四、自然史及发病机制-自然史并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%。年龄小于40岁、ALT升高、HBV基因A型和B型者发生率较高四、自然史及发病机制-自然史自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%。年龄小于40岁、ALT升高、HBV基因A型和B型者发生率较高HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%1.0%发生HBsAg清除有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNAHBsAg消失时患者超过50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生四、自然史及发病机制-自然史慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%10%，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时大于40岁、ALT持续升高），病毒（HBVDNA2000IU/mL）、HBeAg持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染），以及环境（酒精和肥胖）代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%5%失代偿期肝硬化5年生存率为14%35%四、自然史及发病机制-自然史非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%1.0%肝硬化患者HCC年发生率为3%6%发生HCC、肝硬化的危险因素相似罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关对于HBeAg阴性、HBVDNA低水平（2000IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg1000IU/mL）与原发性肝癌的发生风险呈正相关四、自然史及发病机制-发病机制大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题五、实验室检查（一）HBV血清学检测（二）HBVDNA、基因型和变异检测（三）生物化学检查 五、实验室检查-HBV血清学检测HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgMHBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。五、实验室检查-HBV血清学检测在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可进行HDV感染标志物的检测五、实验室检查-HBVDNA、基因型和变异检测1HBVDNA定量检测：主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应法。2HBV基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有：（1）基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法；（2）基因序列测定法；（3）线性探针反向杂交法。五、实验室检查-生物化学检查1.血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部分反映肝细胞损伤程度,最为常用2.血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的“胆酶分离”现象。3.血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（1）五、实验室检查-生物化学检查4.凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值(INR)表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。5.-谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。6.血清碱性磷酸酶（ALP）经肝胆系统进行排泄。所以当ALP产生过多或排泄受阻时，均可使血中ALP发生变化。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展，预后和临床疗效。五、实验室检查-生物化学检查7.总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高。8.胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。9.甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标。应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析10.维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白，又名脱羧基凝血酶原，是诊断肝癌的另一个重要指标，可与AFP互为补充主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见 十六、待解决的问题六、肝纤维化非侵袭性诊断 1.APRI评分：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数可用于肝硬化的评估。APRI计算公式为(AST/ULN)100/PLT(109/L)APRI：结果0.5时，排除纤维化；1.5时，怀疑F2及以上的纤维化；2.0时，怀疑肝硬化。介于中间的数值均建议以其他方式复查。例如：1例男性乙肝患者的检验结果如下：AST80U/L（正常参考范围0-40U/L），血小板计数：95109/L六、肝纤维化非侵袭性诊断 需要注意的是：我国的乙肝、丙肝患者常常应用联苯双酯、等降酶药物，这些降酶药物可能导致ALT下降，AST升高，在这种情况下测得的APRI是不准确的，需要在未应用降酶药物的情况下测定APRI。六、肝纤维化非侵袭性诊断2.FIB-4指数：基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB-4=（年龄xAST）（血小板xALT的平方根）FIB4：结果3.25时，分期为F3-F4。介于两者之间时，需用其他方式复查。例如：某男性，50岁，ALT49U/L，AST：46U/L，血小板计数95109/L六、肝纤维化非侵袭性诊断3.瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（TE）作为一种较为成熟的无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标，将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能六、肝纤维化非侵袭性诊断瞬时弹性成像的临床应用：胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值（LSM）17.5kPa诊断肝硬化，LSM12.4kPa（ALT2正常值上限时为10.6kPa）可诊断为进展性肝纤维化；LSM10.6kPa可排除肝硬化可能；LSM9.4kPa可诊断显著肝纤维化；LSM7.4kPa可排除进展性肝纤维化；LSM7.49.4kPa患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正常者LSM12.0kPa诊断肝硬化，LSM9.0kPa诊断进展性肝纤维化，LSM9.0kPa排除肝硬化，LSM6.0kPa排除进展性肝纤维化，LSM6.09.0kPa者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题七、影像学诊断 影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。（一）腹部超声检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法 （二）电子计算机断层成像（CT）：目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法，用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性 （三）磁共振（MRI或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题八、病理学诊断肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答.慢性乙型肝炎的病理学特点是：不同程度的汇管区及其周围炎症，浸润的炎细胞以单个核细胞为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎，旧称碎屑样坏死慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的METAVIR评分系统明显的（significantfibrosis,METAVIR分期F2）和进展期肝纤维化（advancedfibrosis,METAVIR分期F3）进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转八、病理学诊断表2Metavir评分系统-组织学炎症活动度评分界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度组织学活动度评分（Histologicactivity，A）*0（无）0（无或轻度）0（无）01（中度）1（轻度）02（重度）2（中度）1（轻度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23八、病理学诊断表3Metavir评分系统-纤维化分期评分病变分值纤维化分期（Fibrosis，F）无纤维化0汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成，但无硬化结节3肝硬化4主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题九、临床诊断 根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：(一)慢性HBV携带者 （二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎 （三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎 （四）非活动性HBsAg携带者 （五）隐匿性慢性乙型肝炎 （六）乙型肝炎肝硬化九、临床诊断(一)慢性HBV携带者：多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者，1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清ALT和AST在正常范围，HBVDNA通常处于高水平，肝组织学检查无病变或病变轻微（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。九、临床诊断（四）非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（五）隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBVDNA检测，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。九、临床诊断（六）乙型肝炎肝硬化：建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等 临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期 代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症，失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状或等严重并发症 九、临床诊断 为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况，1期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。注：1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5期1年的病死率分别为60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关 主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题十、治疗目标治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。十、治疗目标治疗终点：1.理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。2.满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。3.基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题十一、抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。十一、抗病毒治疗的适应症推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件（1）HBVDNA水平：HBeAg阳性患者，HBVDNA20000IU/mL（相当于105拷贝/ml）；HBeAg阴性患者，HBVDNA2000IU/mL（相当于104拷贝/ml）（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高2ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；十一、抗病毒治疗的适应症 对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）（2）ALT持续处于1ULN至2ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)（3）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）十一、抗病毒治疗的适应症 特别需要提醒的是：在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见十六、待解决的问题十二、普通IFN-和PegIFN-治疗 我国已批准普通干扰素(IFN-)和聚乙二醇干扰素(PegIFN-)用于治疗慢性乙型肝炎（一）普通IFN-和PegIFN-治疗的方案及疗效（二）IFN-抗病毒疗效的预测因素（三）干扰素的不良反应及其处理（四）IFN-治疗的禁忌证（一）普通IFN-和PegIFN-治疗的方案及疗效普通IFN-治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，PegIFN-相较于普通IFN-能取得更高的HBeAg血清学转换率、HBVDNA抑制及生化学应答率多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，采用PegIFN-2a180ug/周治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%-36%，其中基线ALT2-5倍ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%，ALT5-10ULN患者为61.1%；停药24周时HBsAg转换率为2.3-3%国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用PegIFN-2b也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg清除率，停药3年HBsAg清除率为11%对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人)用PegIFN-2a治疗48周，停药随访24周时HBVDNA2000IU/mL的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8.7%，停药5年增加至12%。有研究显示延长PegIFN-疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。PegIFN-与NAs联合或序贯治疗 同步联合PegIFN-与NAs的治疗方案是否能提高疗效仍不确切。同步联合方案较PegIFN-单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率。另有研究显示在PegIFN-基础上加用ETV，并未提高HBeAg血清学转换率以及HBsAg清除率。使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势一项多中心随机研究显示，HBeAg阳性慢乙肝患者使用ETV单药治疗9-36个月并达到HBVDNA1000copies/ml以及HBeAg100PEIU/ml的患者，序贯Peg-IFN-2a治疗48周的患者相较继续使用ETV单药治疗患者有较高的HBeAg血清学转换率（14.9%vs.6.1%）和HBsAg清除率（8.5%vs.0%）另一项研究显示HBeAg阳性患者接受NAs（拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯）治疗13年后达到HBVDNA200IU/mL及HBeAg转阴者，再接受PegIFN-2a序贯治疗48周的HBsAg清除率及转换率分别为16.2%和12.5%（二）IFN-抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-治疗HBeAg血清学转换率更高：1)HBVDNA2x108IU/ml;2)高ALT水平；3)基因型为A或B型；4)基线低HBsAg水平；5)肝组织炎症坏死G2以上 而HBeAg阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素 在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFN-治疗治疗过程中的预测因素 HBeAg阳性慢乙肝患者治疗24周HbsAg和HBVDNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN-治疗，如果24周HBsAg1500IU/ml，继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率，无论哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止PegIFN-治疗HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBVDNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBVDNA较基线下降2Log10IU/ml，应考虑停止PegIFN-治疗，具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”1流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-，或在注射的同时服用解热镇痛药。2一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数0.75109/L和（或）血小板50109/L，应降低IFN-剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数0.5109/L和（或）血小板25109/L，则应暂停使用IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。（三）干扰素的不良反应及其处理3精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。4自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。（四）IFN-治疗的禁忌证IFN-治疗的绝对禁忌证包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。IFN-治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数50109/L。主要内容一、术语 二、流行病学和预防三、病原学 四、自然史及发病机制五、实验室检查 六、肝纤维化非侵袭性诊断七、影像学诊断 八、病理学诊断九、临床诊断 十、治疗目标十一、抗病毒治疗的适应症 十二、普通IFN-和PegIFN-治疗十三、NAs治疗和监测 十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见 十六、待解决的问题十三、NAs治疗和监测（一）五种NAs药物疗效（二）NAs治疗中预测疗效和优化治疗（三）NAs治疗的监测（四）NAs耐药的预防和处理十三、NAs治疗和监测-五种NAs药物疗效1.恩替卡韦(ETV)III期随机对照双盲临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙肝患者中，ETV治疗48周时的HBVDNA转阴（300拷贝/mL）率为67%、HBeAg血清学转换率为21%、ALT复常率为68%、肝组织学改善率为72%；在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，ETV治疗48周时的HBVDNA转阴（300拷贝/mL）率为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%ETV长期治疗随访的研究表明，HBeAg阳性慢性乙肝