肢端肥大症诊疗新进展幻灯片课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,TITLES 31PT OPTIMA BOLD TITLE CASE SUBTITLES 28PT ABOVE LINE LINE,Text sentence caps,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,肢端肥大症诊疗新进展,肢端肥大症的流行病学,肢端肥大症是一种少见疾病,国内尚无流行病学研究资料,国外报道：,患病率：,50-70/,百万人,每年新发病例,3-4/,百万人,患病人群主要为青壮年,2,肢端肥大症,的临床表现（1）,头痛,视野,受损,高,泌乳素血症,垂体,功能低下,垂体,卒中,肿瘤,的直接作用,软组织,及皮肤改变,颜面、,肢端,增大，软组织肥厚,多汗,皮赘,及黑棘皮症,头痛,视野,受损,高,泌乳素血症,垂体,功能低下,垂体,卒中,3,肢端肥大症,的临床表现（2）,高血压,左,心室肥厚,心室,功能衰竭,缺血,性心脏病,心血管,病变,呼吸,系统病变,上,呼吸道阻塞,巨舌,阻塞,性睡眠呼吸暂停,声带增粗,、组织增大,糖,耐量异常,胰岛素,抵抗,糖,耐量降低,糖尿病,4,结肠,息肉和结肠癌,乳腺,癌、甲状腺癌或前列腺癌?,肿瘤形成,骨,关节神经肌肉病变,关节,僵硬,关节,病变，导致骨性关节炎,腕管,综合征,近端,肌肉病变,骨量,减少,其他,内分泌功能障碍,多发性结节性,甲状腺肿,尿钙增高,甲状旁腺,功能亢进(,MEN1),肢端肥大症,的临床表现（3）,5,Clinical Manifestations of Acromegaly n=786,Clinical manifestations,Depart.Endo.PUMCH unpublished data,6,肢端肥大症患者死因分析,European Journal of Endocrinology 2004;151:439446,心脑血管并发症、呼吸系统并发症和恶性肿瘤是,肢端肥大症患者的主要死亡原因,n=56,（,N=1219,）,患者比例,(%),7,Mortality in Acromegaly n=208,Holdaway et al 2004,8,肢端肥大症,的治疗目标及治愈标准,肢端肥大症全球治疗四个关键目标,降低并发症率和死亡率,控制,GH,水平：1,g/L(OGTT,后）,控制,IGF-1,水平,降至与年龄和性别匹配的正常范围,消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发,AACE Acromegaly Guidelines,Endocr Pract.,2004;10(No.3)215,10,肢端肥大症,的治愈标准,治愈,类型,标 准,Giustina,et al.,2000,完全控制,正常,或升高,升高,不完全控制,无,无,有,控制,不良,OGTT,GH,谷值,IGF-I,*,临床活动性,1,g/l,(2.7 mU/l),1g/l,(,2.7 mU/l),1g/l,(,2.7 mU/l),*在同,年龄、同性别,正常人的值相比,11,肢端肥大症的治疗方法,外科手术治疗,放射治疗,内科药物治疗,12,肢端肥大症外科,治疗的优缺点,肿瘤,大小,优点,缺点,8090%,治愈率,快速,降低,GH/IGF-I,费用,低,微腺瘤,（20-30%）,垂体,功能丧失,，,12%；,5,年,复发率，710%；,手术,并发症、,死亡率,快速,降低,GH,大腺瘤,（70-80%）,若肿瘤伸至鞍外，达到安全,GH,水平,者 10,年长期疗效,术后患者的死亡率分析,Long-term outcome and mortality after transsphenoidal,adenomectomy for acromegaly.,Clinical Endocrinology(2003)58:86-91,术后缓解率：随机,GH2.5,g/L,OGTT,后,GH,谷值：,GH-IRMA1,g/L,或,GH-RIA,2,g/L,且,IGF-1,达与性别和年龄匹配的正常范围,15,经蝶手术后的疗效,1970-1999,年,103,例肢端肥大症患者经蝶手术后随访,1-30,年的疗效总结,术后初次缓解率,微腺瘤,:18/22(82%),大腺瘤,:31/52(60%),侵袭性腺瘤,:7/29(24%),59,例患者平均随访期,13.4,年,(10-29,年,),的长期疗效,术后,1,年缓解率,(GH-RIA2,g/L,和/或,IGF-1,正常),所有患者,:35/59(59%),术后长期缓解率,所有患者,:,31/59,(52%),但接受二次手术、放疗和药物等综合治疗的患者缓解率达,63%,Clinical Endocrinology(2003)58:86-91,16,经蝶手术后的患者死亡率,肢端肥大症患者,观察死亡率,预测死亡率,P,值,疾病缓解者,5,2.7,0.18,疾病持续者,13,5.7,0.008,患者死亡率与正常人的预期死亡率比较,疾病缓解的患者死亡率与正常人相当,病情持续的患者死亡率显著高于正常人群,Clinical Endocrinology(2003)58:86-91,17,病情活动性患者死亡率显著高于缓解者,P=0.04,累积死亡率,%,Clinical Endocrinology(2003)58:86-91,18,经蝶术后并发症回顾分析,J.A.Vafidis,作者对,1996-2001,年,108,例垂体瘤患者经蝶手术,126,次的并发症回顾与文献报道对比,British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12,并发症发病率,脑脊液漏,脑膜炎,尿崩症*,垂体功能减退,视觉减退,死亡率,大腺瘤,(N=85),14%,7%,19%,23.5%,微腺瘤,(N=23),13%,4.3%,57%,34%,总计,13%,5.5%,23%(8%#),22%,1.5%,0.8%,文献报道,1-4%,(15%),0-2%,(6.2%),0.5-15%,1-10%,(27%),0.6-1.6%,(10%),1%,(2%),*P0.05;#:,永久性尿崩症,19,经蝶术后并发症回顾分析,J.A.Vafidis,作者对,1996-2001,年,108,例垂体瘤患者经蝶手术,126,次的并发症部分回顾,British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12,并发症发病率,脑脊液漏,脑膜炎,尿崩症*,垂体功能减退,肢端肥大症,(N=22),9%,9%,27%,32%,Cushings,(N=22),13.6%,9%,50%,41%,无功能腺瘤,(N=57),14%,5%,21%,21%,*P0.05,20,研究结论,：手术治疗不能为所有肢端肥大症患者带来收益,Clinical Endocrinology 2003,58:8691.,British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12,21,影响手术预后的因素,手术仅能对部分肢端肥大症患者带来良好的临床治愈，目前发现的几个预后有利因素是,肿瘤越小，术后获得缓解的可能性越大,1,不具有侵袭性的小肿瘤（微腺瘤）手术疗效最好,1,微腺瘤治愈率：,80%-91%,2-3,大腺瘤治愈率：,40%-52%,2-3,非侵袭性大腺瘤治愈率：,60%-70%,3,侵袭性大腺瘤治愈率仅：,20%-30%,3,术前,GH,水平45,ng/mL,的患者手术疗效较好,1,1.AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225,2.Postgrod Med J2003;79:189-94.,3.Minerva Endocrinol2004;29:225-39,22,影响手术预后的因素,外科医生及其手术医疗组的经验也是预后的最重要因素之一，经常实施垂体手术的外科医生手术效果更好：,有,100,例以上垂体手术经验,近期每年实施垂体手术,20,例以上,与其他专业,(,尤其是内分泌学、神经病理学和放射肿瘤学,),同行组成医疗小组实施治疗,AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225,23,手术治疗具有一定风险,手术治疗存在诸多风险,手术经验和技能直接影响手术成功率,麻醉风险,垂体功能减退（术后垂体功能减退发生率约3,-10%,）,视觉损伤危险,神经功能损伤危险,AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225,24,治疗,优点,缺点,费用,低,外,照射,缓慢降低,GH,和,IGF-I,10,年,控制率，,50%,70%,出现,垂体功能低减,其他,副作用（视觉丧失、照射部位继发恶性肿瘤）,可能影响记忆力,治疗,简单,Gamma,刀,可供使用的设备少,长期,疗效不明,肢端肥大症放射,治疗的优缺点,25,作者,发表年,病例数,缓解率,/,缓解时间（年）,垂减,/,发生时间（年）,诱发肿瘤,Jenkins,2006,884,60%/10,60%/10,0,Minniti,2005,74,47%/10,80%/10,0,Cozzi,2001,49,10%/10,10%/10,2 M,Gutt,2001,41,34%/12,44%/6,0,Barrande,2000,128,53%/10,80%/10,0,Epaminonda,2001,67,65%/15,66%/10,2 M,1 P,Biermasz,2000,40,76%/10,50%/10,0,Powell,2000,47,70%/10,50%/10,0,Barkan,1997,38,5%/5,ND,ND,常规放疗治疗肢端肥大症：文献回顾,26,27,肢大的药物治疗,28,肢端肥大症的药物治疗,药物包括：,生长抑素受体配基（,SRL,）即生长抑素（,SST,）类似物,多巴胺受体激动剂,GH,受体拮抗剂,药物治疗的应用：,肿瘤手术切除后的辅助治疗,首选治疗,手术前治疗,并发症治疗,生长激素类似物目前仍是药物治疗中的首选药物,29,生长抑素类似物,种类,奥曲肽皮下注射，奥曲肽,LAR,肌肉注射，兰瑞肽，兰瑞肽,ATG,帕瑞肽（,III,期临床）,发挥作用的四个阶段,手术前预先对患者进行治疗，缩小肿瘤体积,术后辅助治疗,放疗后的过渡治疗,并发症治疗,治疗地位,-,目前药物治疗肢端肥大症的首选药物,疗效,有效控制,GH,和,IGF-I,水平，约,2/3,患者可恢复正常,缩小肿瘤已接受垂体手术且,GH,和,IGF-I,水平仍然较高的患者的二线治疗,长期应用安全性,30,生长抑素通过与生长抑素受体结合（sst-1 到 sst-5）而发挥作用,生长抑素,sst-1,sst-2,sst-3,sst-4,sst-5,脑,胃肠道,肝脏,胰腺,肾上腺,脑,垂体,肾上腺,胃肠道,胰腺,脑,垂体,胃肠道,脑,心脏,胰腺,胃肠道,肺,脑,垂体,胃肠道,GI tract=gastrointestinal tract.,96%GHoma,86%GHoma,奥曲肽与帕瑞肽对SSR1-5的亲和力,肢大治疗-DA,在正常人群，,DA,升高,GH,，肢大,GH,抑制,剂量：溴隐亭,20-30mg/d,卡麦角林,0.5mg-3mg/w,（,FDA,未批准用于肢大）,指征：,GH/IGF-1,轻度升高,合并,PRL,升高的肢大患者（或与,SRLs,合用）,经济原因,肢大治疗,-DA,疗效,溴隐亭：,20%,的患者,GH5ng/ml;10%,的患者,IGF-1,达标,卡麦角林：,合并,PRL,升高肢大：,50%,患者,IGF-1,正常；,56%GH,正常；,单纯,GH,升高肢大：,0-35%,患者,IGF-1,正常；,58%GH,正常,安全性（卡麦角林少见）,常见副作用：恶心、呕吐、轻度头痛、体位性低血压、鼻塞,少见副反应：中枢神经系统反应（头痛、失眠、嗜睡及心理异常反应）,未见心脏瓣膜毒性报道,受体结合,必需的氨基酸,Dphe,cys,phe,thr,ol,cys,thr,lys,Dtrp,善宁,ala,gly,cys,lys,asn,phe,phe,cys,ser,thr,phe,thr,lys,trp,人生长抑素,Adapted from Harris AG.,Drug Invest.,1992;4(suppl 3):1-54.,奥曲肽（善宁,）是一种生长抑素的类似物,注意,:,善宁,为奥曲肽的商品名,与天然生长抑素相比，奥曲肽的特点,善宁,的半衰期更长,(1.5,小时,),更有效地抑制激素分泌,GH,45,Glucogen,11,Ins,1.3,比生长抑素更具选择性,对,GH,的选择性比对,Ins,的选择性强,33,倍,对,GH,的选择性比对,Glucogen,的选择性强,4,倍,对中枢神经系统、运动功能、生物胺和心血管系统没有明显影响,30 m,奥曲肽,多聚,(,DL,-,丙交酯,-co-,乙交酯,;,),善龙,持续释放奥曲肽,第二代剂型,:,长效奥曲肽,LAR,微球的电镜照片,奥曲肽LAR治疗能够更好地抑制肢大患者GH的分泌生长激素,Lancranjan I,et al.,Pituitary.,1999;1:103-111.,善宁,（皮下注射,每日三次,，稳定状态）,善龙,（末次注射后）,LAN SR 与 OCT LAR比较,GH2.5ug/L,IGF-1,正常,LAN SR,70/133(52.6%),72/152(47.4%),*OCT LAR,89/134(66.4%),92/146(63.0%),LAN SR 与 LAN ATG 比较,GH2.5ug/L,IGF-1,正常,GH2.5ug/L,IGF-1,正常,LAN SR,102/337(30.3%),107/348(30.7%),73/337(21.7%),LAN ATG,117/337(34.7%),117/348(33.6%),84/337(24.9%),OCT LAR 与 LAN ATG 比较,GH2.5ug/L,IGF-1,正常,GH48,周）,SRLs,一线治疗,GH/IGF-1,达标率（,48,周）,长效奥曲肽能更好地控制肢端肥大症的症状,*,P,.05.,Lancranjan I,et al.,Pituitary.,1999;1:103-111.,*,*,*,*,*,善宁,（皮下注射,每日三次,，稳定状态）,善龙,（末次注射后）,长效奥曲肽（善龙,）,缩小肿瘤体积,生长抑素类似物抗肿瘤疗效总结,J Clin Endocrinol Metab 2005-90(3)18561863,36,项生长抑素类似物治疗抗肿瘤研究,920,例肢端肥大症患者,总体人群：肿瘤缩小的患者比例,42%,一线治疗：肿瘤缩小的患者比例,52%,辅助治疗：肿瘤缩小的患者比例,21%,肿瘤缩小的患者比例,奥曲肽,兰瑞肽,善龙,全部生长抑素类似物,Total,Primary Therapy,Adjunctive Therapy,0,30,20,10,70,60,40,50,100,80,90,总体疗效：,57%,患者肿瘤缩小,一线治疗：,80%,患者肿瘤缩小,辅助治疗：,28%,患者肿瘤缩小,SRLs安全性评价,长期应用，总体耐受良好,常见副反应（不用干预自行缓解）,胃肠道反应（,49%,一过性，,10%,持续性）：腹部痉挛，恶心，肠鸣增加，腹泻；胆结石（,15%,）；胆道异常（,50%,）,糖代谢（双相反应）：,2%,低血糖，,15%,高血糖,局部注射疼痛（,24%,）,少见副反应：,心动过缓,甲低,VB12,缺乏,严重脱发,GH,受体拮抗剂,与天然,GH,竞争性结合,GH,受体，直接阻断,GH,的作用，导致,IGF-I,的合成减少,剂量,:1,次,/d,sc,40mg,起始剂量，,10mg,维持剂量，根据,IGF-1,水平，每,4-6,周调整一次剂量,指征,对手术不能缓解或对,SRLs,无应答或不耐受患者,合并糖耐量异常或糖尿病患者,对于有视交叉压迫可能的患者慎用,GH,受体拮抗剂,疗效,89-97%,患者,IGF-1,正常（,12w,），临床缓解,肿瘤增大,2,例，严密监测,MRI,糖代谢改善，,HbA1c,改善,GH受体拮抗剂副反应,新型化合物药物,SST,抑制,D2,受体激动剂,动物实验,垂体瘤细胞,54,55,小 结,综合目前的所有治疗方法能够使得肢大患者病情得以控制,生化达标指日可待,药物治疗可以用于一线治疗或辅助治疗,单一的治疗方法很难,100%,达标，患者需要个体化综合治疗,56,此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢,