阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者的血清抵抗素水平的变化.pdf

-1-阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者的血清抵抗素水平）患者的血清抵抗素水平 蔡伟，林勇 江苏省南京市东南大学附属中大医院呼吸科，南京（210009）E-mail：cai19820803 摘 要：摘 要：目的：探讨 OSAHS 患者血清抵抗素（resistin）的水平。抵抗素是新近发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的多肽，人的抵抗素在脂肪细胞、胎盘及血液的单核细胞中均有表达，在动物中主要由白色脂肪组织分泌，它可作用于骨骼肌细胞、干细胞和脂肪细胞，降低其对胰岛素的敏感性，抑制胰岛素摄取糖的能力，使血糖增高，从而影响机体摄食中枢，导致肥胖，成为引起 OSAHS 的危险因素之一。有研究发现在肥胖小鼠血中抵抗素水平升高，而在进行禁食或者使用抗糖尿病药物后抵抗素水平下降。因此，控制患者血清抵抗素水平可能是有效的治疗睡眠障碍性呼吸和减少其患病率的有效方法。另外，OSAHS 患者大多合并高血压、糖尿病，这些疾病同时会影响血清抵抗素水平，引起机体体重、血糖的变化，从而进一步影响 OSAHS 患者的治疗与预后。OSAHS 目前被认为是引起肥胖、高血压、糖尿病的独立危险因素，而肥胖、高血压、糖尿病也可影响 OSAHS 患者的治疗效果与预后，因此抵抗素作为影响肥胖、高血压、糖尿病的重要物质，与 OSAHS 患者密切相关，探讨 OSAHS 患者血清抵抗素水平有着重要的意义。目前尚无关于OSAHS患者血清抵抗素水平的相关文献，这提示OSAHS患者血清抵抗素水平变化的机制是错综复杂的，是多种因素共同作用的结果，其究竟如何变化还有待进一步探讨。关键词：关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，抵抗素，肥胖，高血压，糖尿病 1.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）1.1 概述概述 睡眠呼吸暂停低通气综合征（SAHS）是指每晚 7 小时睡眠中，鼻气流停止时间超过 10秒且大于 30 次，平均每小时睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）大于 5。SAHS 有三种基本类型：阻塞型、中枢型和混合型，其中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）占 SAHS 90%以上，确诊主要依靠多导睡眠呼吸监测图（PSG）。成年人中患有轻度OSAHS为3%28%，中度为 1%14%。在儿童青少年中也相当高，为 1%10%1。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症（OSAHS）是睡眠期间由于反复发作出现部分或完全的上气道阻塞，尽管在努力吸气，气流仍完全停止或减少。由于缺乏足够的肺泡通气，或导致反复发作的急性低氧、高碳酸血症。在睡眠时可发生急性呼吸衰碣，长期反复发作也可导致慢性呼吸衰、肺动脉高压、肺心病，在高血压、冠心病、脑动脉硬化症等疾病发病率明显高于非打鼾者，潜在的可变的危险因素包括：超重和肥胖，糖尿病，高血压，饮酒、吸烟、鼻腔充血和更年期的雌激素耗竭。资料表明阻塞性睡眠呼吸暂停与所有这些因素有关，但目前有足够的依据支持的、唯一有效的干预策略就是减肥，其次是控制血糖和血压。特别是减肥，适度的控制体重很可能是有效的治疗睡眠障碍性呼吸和减少其新的患病率的有效方法。而抵抗素是影响肥胖、高血压、糖尿病的重要因素，因此与 OSAHS 关系密切，控制抵抗素水平很可能是减少 OSAHS 患病率及改善预后的重要手段。1.2 OSAHS 流行病学流行病学 据美国流行病学调查初步估计，40 岁以上男性的患病率为 1.24，Fairbanks 称，3035 岁的人群中，有 20男性和 5女性打鼾；60 岁左右者，则有 60男性和 40女性打鼾；-2-肥胖者打鼾的要比瘦者多 3 倍；严重的打鼾者与相同年龄和体重的不打鼾者比较，前者患高血压的可能性更多，且往往发展成为阻塞性睡眠呼吸暂停。总之，OSAHS 可发生于任何年龄，甚至婴儿和儿童，男女均可发病，但多见于 40 岁以上男性；女性则多见于绝经后，其病情多较男性为轻。少数病时可有家族史。1.3 OSAHS 发病机制发病机制 发生 OSAHS 的主要原因是反复发生上气道完全或不完全的阻塞，机制很复杂，主要可能有以下几点：1.3.1 鼻阻力增加鼻阻力增加 当鼻及鼻咽部出现病理解剖异常或特殊结构增生，例如鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉、鼻咽部肿瘤或腺样体增生堵塞鼻腔时，引起鼻阻力增加。许多研究表明鼻阻力增加是鼾症和OSAHS 发病机制中的一项危险因子2。鼻阻力增加时病人会出现张口呼吸，腹侧的肌肉如颏舌肌和舌骨肌起点向后移位，长度缩短，收缩力下降，仰卧时，这些肌肉的力量不能对抗舌的重力作用，使舌后移，阻塞气道。1.3.2 咽部狭窄咽部狭窄 软腭松弛或过低、悬雍垂粗长、扁桃体增生、舌根肥厚及固有咽腔狭小等均可导致咽部狭窄。肥胖，尤其是上身肥胖，通过改变气道周围脂肪的分布以及改变肌肉的定向和功能来改变咽腔的大小。1.3.3 神经肌肉因素神经肌肉因素 许多证据表明咽腔负压是清醒时激活咽部肌肉最重要的刺激3。当咽腔狭窄或阻塞时，腔内负压消失，这种刺激作用减弱或消失。目前研究的证据表明4，OSAHS 患者清醒时咽扩张肌和颏舌肌活动性增高是一种代偿机制，睡眠时这种代偿作用消失。对 OSAHS 患者睡眠时颏舌肌和腭帆张肌肌电活动的研究表明：腭帆张肌肌电活动较之在正常人显著减弱，颏舌肌在多数 OSAHS 患者较正常人低。1.3.4 内分泌内分泌 内分泌紊乱也参与 OSAHS 的发病。肢端肥大症、甲状腺功能减退、糖尿病等许多内分泌疾病与 OSAHS 的关系密切5。雄性激素被认为促进 OSAHS 的发生6。在男性及绝经后女性 OSAHS 的发生率显著高于绝经前女性。许多研究表明7，肥胖患者体内瘦素水平较非肥胖者要高，表现为瘦素抵抗状态。瘦素的缺乏或抵抗状态可以导致肥胖，肥胖又是 OSAHS的危险因素。有动物实验研究已证实瘦素作为独立于肥胖以外的因素，它的缺乏导致了呼吸抑制。还有实验8证明瘦素替代治疗可以改善呼吸功能。1.3.5 其他其他 最近的研究数据表明气道的长度可能是决定气道通畅的重要解剖变量。并且认为男性比女性易发 OSAHS 的原因之一是男性气道长度较女性的长。另外，对 OSAHS 患者的研究中发现9机体内存在剧烈的局部或全身炎症反应，表现为某些前炎症因子水平的增加，例如CRP、TNF、IL 等。上气道炎症反应过程可加重口咽部肌肉的功能障碍，加重气道的狭窄和易陷塌性，而使睡眠时呼吸暂停的次数增加和时间延长。儿童 OSAHS 的发生机制与上述相似，因此遗传因素被认为也参与其发生。-3-1.4 OSAHS 临床表现临床表现（1）打鼾：）打鼾：几乎所有的 OSAHS 患者均有习惯性打鼾。呼吸气流通过狭窄的上气道引起周围软组织振动可发生鼾声。鼾声多响亮而不规律，表现为频繁的鼾声终止十余秒至数百秒后以一声巨大的鼾声开始再次打鼾。（2）呼吸暂停：）呼吸暂停：与鼾声交替发生，鼾声终止后出现的呼吸暂停，持续十余秒至数百秒不等。病情程度不同，呼吸暂停出现的时间也有很大差异，轻者只在仰卧位或浅睡眠和快速动眼睡眠期发生，严重者发生睡眠时昏迷。患者本人往往对自己打鼾及呼吸暂停全然不知。（3）夜间憋醒：）夜间憋醒：呼吸暂停末期，部分患者可被憋醒，出现令患者十分恐惧的窒息感，成为其就诊的主要原因之一。（4）夜间多尿：）夜间多尿：部分患者夜间排尿次数增加至 35 次，且尿量也明显增加。这是由于呼吸暂停时用力呼吸，胸腔负压增大，回心血量增多，扩张心房，刺激心房利钠多肽分泌水平增高，肾小管重吸收下降的缘故。（5）晨起头痛：）晨起头痛：部分患者早晨起床后头痛、头晕，这与夜间反复呼吸暂停致二氧化碳分压增高，脑血管扩张，从而引起颅内压增高有关。（6）白天嗜睡：）白天嗜睡：是 OSAHS 患者的最主要症状。表现为看书、看电视、开会、听课、坐车、饭后休息时打瞌睡，严重者与人讲话、开车等红绿灯，甚至开车时也难以抑制地打瞌睡。其原因是睡眠时频繁呼吸暂停，反复发生觉醒反应和睡眠片段，深睡眠和快速眼动睡眠减少。1.5 OSAHS 与肥胖与肥胖 一方面 OSAHS 可以引起肥胖：OSAHS 患者长期处于慢性缺氧状态，影响了机体的能量脂肪代谢，影响了下丘脑的摄食中枢，且 OSAHA 患者常常引起胰岛素抵抗，使脂肪合成增加，易造成肥胖。另一方面，肥胖也是 OSAHS 的独立危险因素之一：肥胖患者颈部脂肪沉积增加，喉部软组织皱褶增多，上气道狭窄，颈围的肥胖者腭咽腔更易塌陷，其在睡眠过程中气道趋于闭合，而发生呼吸暂停。胸腹部脂肪较多时，胸壁增厚，膈抬高，呼气困难，胸廓顺应性下降，因此，肥胖患者通常合并肺泡低通气综合征。夜间严重的打鼾和呼吸暂停对咽部声门或喉部受体的反复刺激，启动神经反射弧，引起支气管痉挛。严重肥胖患者常在睡眠中闷醒，甚至需半卧位或坐位才能入睡。大量临床和流行病学资料证实肥胖为导致OSAHS 的重要危险因子之一，体重减轻后，OSAHS 患者的睡眠呼吸紊乱、低氧血症、睡眠片段化及白天嗜睡症状均有不同程度的改善。减肥是缓解和治疗 OSAHS 的简单安全有效的方法10。1.6 OSAHS 与高血压与高血压 1972 年 Coccagna 等首先描述了 OSAHS 过程中的急性血压升高现象。根据目前的统计资料，OSAHS 与高血压有很强的相关性，至少 30%的高血压患者合并 OSAHS，50%以上的OSAHS 患者合并高血压。现在认为，OSAHS 是独立于年龄、体重、饮食、遗传等原因的高血压的发病因素之一，是高血压发生发展的重要危险因子。OSAHS 引起持续高血压的原因尚未完全清楚，可能与以下因素有关1113：1）反复的低氧血症和高碳酸血症激活外周化学感受器和交感神经刺激内分泌器官释放儿茶酚胺。长期儿茶酚胺的作用，使血管平滑肌发生重构和肥厚；2）心血管系统对呼吸暂停时胸内压显著波动产生了适应性的调节；3）由于睡眠结构的显著破坏导致的非特异性紧张作用；4）遗传和年龄。诸多因素中，夜间反复发生-4-的低氧血症可能最为重要。1.7 OSAHS 与与 2 型糖尿病型糖尿病 尽管有关OSAHS与 2 型糖尿病的许多流行病学研究结果差异很大，但是与普通人相比，OSAHS 患者合并 2 型糖尿病的概率明显增高。OSAHS 引起糖尿病的机制可能是：1）OSAHS患者多有肥胖，肥胖使得胰岛素相对不足，从而影响血糖代谢；2）OSAHS 患者呼吸暂停时，反复的低氧血症和高碳酸血症使交感神经周期性兴奋，儿茶酚胺释放增多，肝糖原分解增加，血糖升高；3）呼吸暂停使机体处于缺氧状态，糖的有氧氧化减少，无氧酵解增加，使部分丙酮酸未经氧化而还原成乳酸，后在肝转化为糖也使血糖升高；4）OSAHS 患者存在的胰岛素的反应性下降或者出现对胰岛素的拮抗性，最终导致高血糖。有关糖尿病患者中 OSAHS发病率增高的机制，近年的研究表明，糖尿病伴随的肥胖、自主神经病变以及微血管病变在其中起了重要作用。1.8 OSAHS 与胰岛素抵抗与胰岛素抵抗 睡眠呼吸紊乱可以引起胰岛素及胰岛素样生长因子等代谢调节激素分泌异常，但睡眠呼吸紊乱是否为胰岛素抵抗的独立因素尚有争议。曾有研究认为，睡眠呼吸紊乱是引起胰岛素抵抗的独立危险因素。OSAHS 患者长期反复缺氧造成交感神经活性增高、应激激素的分泌增加以及葡萄糖代谢异常，可能加剧肥胖并进一步加重胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗使脂肪合成增加和选择性在上气道局部沉积，导致睡眠时气道塌陷甚至闭塞，是促进 OSAHS 的发生和加重的重要原因。2.抵抗素抵抗素(resistin)2.1 概述概述 抵抗素（resistin）是新近发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的多肽，又名ADSF或FIZZ3，2001 年 Steppan14等在研究噻唑烷二酮（TZDs）这种新型抗糖尿病药物的作用机制时首次发现的，因其与胰岛素抵抗有关而被命名为抵抗素（resistin）。2.2 结构特征结构特征 2.2.1 分子结构分子结构 抵抗素是脂肪细胞分泌的多肽类激素，含有几级富含半胱氨酸的蛋白质模序，半胱氨酸的间隔为 CX12CX8CXCX3CX10CXCXCX9CC15，半胱氨酸残基占所有氨基酸残基的12%，这些半胱氨酸的顺序是抵抗素的特征性结构16。与已知的富含半胱氨酸的蛋白质不匹配，而此模序表明可能存在蛋白质-蛋白质间的相互作用15。Kyte-Doo little 图表发现在抵抗素起始的 20 个氨基酸残基中有一疏水结构，是信号序列的特征。构造一红细胞吸附的抗原表位标志的表达载体，短时间转染到 COS 细胞中用 Western 斑点分析法发现抵抗素为一分泌蛋白。其蛋白质最显著的特征是多个色氨酸和半胱氨酸的出现，每一个占氨基酸残基的10%，且有一环-环结构15。在非还原条件下，抵抗素以同源二聚体形式存在，在还原条件下则转化成单体，是由于抵抗素的 N 末端片段含有一半胱氨酸，在非还原条件下可形成分子间二硫键，有研究表明若抵抗素的半胱氨酸转变成丙氨酸可破坏此二聚体，因此单个二硫键是连接抵抗素同源二聚体的两个亚单位所必需的。另外在抵抗素样家族分子中保守的10 个半胱氨酸也可能参与分子间二硫键的形成16。-5-图 1 抵抗素结构模型 2.2.2 基因结构基因结构 抵抗素蛋白质是由 RSTN(OM M#605565)编码的17。人的抵抗素基因位于第 19 对染色体上。在所有的大鼠和小鼠中核苷酸序列有 68%是同源的，编码区和非编码区分别为 85%和 43%，开放阅读框编码一 114 个氨基酸的蛋白质，其分子量为 125kD，大鼠和小鼠中此蛋白序列有75%是同源的，此蛋白即为抵抗素。序列分析表明大鼠脂肪组织中含的1174bp 的 cDNA 有两个多腺苷化作用信号序列，近端的序列为 AATACA，在离 N 末端 524 个碱基处，和小鼠的 AATAAA 有一碱基不配对，远端的序列为 AATAAA，在离 N 末端 1149 个碱基处，且可发现 1.4kb 和 0.8kb 的两种 mRNA。而且 Northern 斑点分析表明大鼠脂肪组织中的两种 mRNA，其长度的不同存在于 3末端非翻译序列11。2.3 抵抗素的分布抵抗素的分布 抵抗素在动物中主要由白色脂肪组织分泌，在棕色脂肪组织中表达极弱，在脑、肝、肺、肠、心脏和骨骼肌部位几乎无表达，在垂体等部位的表达则报道不一。人体抵抗素的分布及表达与动物有所不同，人的抵抗素在脂肪细胞、胎盘及血液的单核细胞中均有表达，在骨骼肌、血管平滑肌及内皮细胞等均无表达，但在前体脂肪细胞和成熟脂肪细胞中表达的量则报道不一。且至今为止，还未在人和动物体内发现抵抗素的相应受体。免疫组化结果提示，抵抗素 mRNA 在不同个体，不同功能的脂肪组织中的表达各异，女性性腺脂肪组织中抵抗素表达最高，睾丸的白色脂肪细胞的细胞质中也含有丰富的抵抗素，乳腺组织较低。并且有人通过 PCR 研究发现，抵抗素 mRNA 的表达在腹部皮下脂肪组织是下肢脂肪组织的 4.2 倍，这将有助于理解向心性肥胖为何能使得患 2 型糖尿病的危险程度增高.试验证实，大网膜脂肪和皮下脂肪中的抵抗素表达比胸部及大腿脂肪中的抵抗素高，为抵抗素在腹型肥胖、2 型糖尿病及心血管疾病中起到一定作用18。-6-2.4 抵抗素基因表达的调控抵抗素基因表达的调控 2.4.1 降糖药物和胰岛素降糖药物和胰岛素 噻唑烷二酮类药物（TZDS）是一种对过氧化物酶体增殖物激活受体 r（PPARr）具有高度亲和力的配体。此类药物通过对 PPARr 基因转录水平的调节而增加机体对胰岛素的敏感性。TZDS 对抵抗素表达的作用目前尚有争议。Steppan19等认为 TZDS 可抑制脂肪细胞抵抗素基因的表达。他们发现 3T3-L1 脂肪细胞分化成熟后，抵抗素基因表达升高，而罗格列酮（RSG）孵育后，抵抗素表达显著下降。有文献报道（Patel.2003），RSG 孵育正常人外周血中的巨噬细胞 96 小时后，抵抗素基因的表达下降了 80%。也有研究发现，TZDS 能降低 ob/ob小鼠和 Zucker 小鼠脂肪组织中抵抗素的表达20。但是 Viengchareun（2002）等观察了 TZDS对 T37i 细胞（一种能分化为棕色脂肪组织细胞的细胞株）中抵抗素表达的影响，发现 TZDS能促进 T37i 细胞中抵抗素的表达。而 Bogacka 等（2004）认为匹格列酮对 2 型糖尿病人的抵抗素基因表达没有影响。二甲双胍也是一种常见的口服降糖药物，与 TZDS 药物相似，它也能增加胰岛素的敏感性，但具体作用机制尚不明了。Fujata（2002）等发现，db/db 小鼠附睾白色脂肪组织中抵抗素的表达与正常小鼠相比显著下降。而给 db/db 小鼠每天腹腔注射二甲双胍连续四周后，小鼠高胰岛素血症和高血糖症状都得到改善，但是附睾白色脂肪组织中抵抗素的表达显著升高。抗糖尿病药物及胰岛素对抵抗素的调节的研究互相矛盾，可能是由于所用脂肪细胞克隆谱系不同或抗糖尿病药物及胰岛素的直接作用和间接作用不同所致。另外，所用糖尿病及肥胖大鼠的模型的病理变化也可能导致抵抗素对外源性胰岛素和抗糖尿病药物反应异常。2.4.2 细胞因子细胞因子 机体分泌的一些细胞因子如 IL-6，TNF-a 等与外周胰岛素抵抗有关。而且在人类，抵抗素主要在外周血单核细胞（PBMC）和骨骼肌细胞中表达，这提示可能与炎症有关。Kaser（2003）等采用 PCR 技术发现 IL-1、IL-6、TNF-a 及脂多糖都能升高人 PBMC 中抵抗素的表达。这提示抵抗素可能是联系炎症和胰岛素抵抗的纽带。但是 Fasshauer（2001）等发现了 TNF-a 能够时间、剂量依赖性地抑制 3T3-L1 脂肪细胞株中抵抗素的合成和分泌。Li（2003）和 Shojima（2002）也都分别报道了 TNF-a 可下调 3T3-L1 脂肪细胞株中的抵抗素表达。对于 TNF-a 对抵抗素表达的不同作用，可能与实验中所用细胞类型、孵育时间及细胞因子的浓度不同有关。2.4.3 激素激素 抵抗素的表达存在性别差异性，在男性的表达高于女性。切除睾丸的大鼠外周脂肪组织抵抗素的表达显著下降，而切除卵巢的大鼠抵抗素的表达没有改变21。这提示抵抗素的表达变化可能是雄激素依赖性的。给正常雄性小鼠注射睾酮 8 周后，附睾白色脂肪组织中抵抗素水平是对照组的 2.6 倍。这进一步提示睾酮可能是雄性小鼠脂肪组织中抵抗素的调节因素之一。Shojima（2002）等发现向 3T3-L1 脂肪细胞培养基中加入地塞米松 1 小时后，抵抗素表达显著增高，3 小时后达到最高峰，且可持续 24 小时。对照组没有显著改变。同时，地塞米松促进抵抗素的表达具有剂量依赖性。体内实验发现，每天给予小鼠地塞米松（10mg/Kg）连续 5 天后，小鼠白色脂肪组织抵抗素和蛋白分别比对照组升高 70%和 80%。向分化成熟的 3T3-L1 细胞中加入地塞米松培养 48 小时后，抵抗素的表达也显著升高（Haugen，2001）。但是，Fasshauer 等发现22，3T3-L1 脂肪细胞培养基中加入 100nmol/L-7-地塞米松 16 小时后，抵抗素表达与对照组相比没有显著改变。上述结果差异性可能与所用地塞米松剂量及细胞孵育时间的长短有关。这也提示类固醇激素可能是调控抵抗素表达的因素之一而不是主要因素。生长激素缺陷的 SD 大鼠（SDR）白色脂肪组织中抵抗素的表达与对照组相比，显著下降23。SDR 大鼠腹腔注射人生长激素 4 小时后，白色脂肪组织中抵抗素的表达升高 150%170%。持续微透析给与人生长激素 24 小时后，附睾周围脂肪组织及皮下脂肪组织中的抵抗素表达分别增加了 720%和 950%，48 小时后，都有所下降。这提示生长激素也是调控抵抗素表达的因素。2.4.4 多肽类多肽类 Leptin 能够调节摄食、体重、能量代谢和神经内分泌功能。在 Leptin 缺失的 ob/ob 小鼠表现出严重的胰岛素抵抗。因此，Leptin 和抵抗素之间可能有一定联系。Asensio 等（2004）发现，Leptin 缺失肥胖雄性小鼠附睾周围脂肪组织中抵抗素的表达比正常组显著下降。给这种小鼠腹腔每天注射 Leptin，连续 4 天后，附睾周围脂肪组织中抵抗素的表达进一步降低。对 Leptin 长受体缺失的小鼠给予上述处理后，抵抗素的表达没有改变。这提示 Leptin 可能通过长受体来影响小鼠的抵抗素表达。Rajala（2004）等也发现给 ob/ob 小鼠腹腔注射 Leptin 2 周后，附睾周围脂肪组织抵抗素和蛋白水平较对照组显著下降，血液中抵抗素表达也下降。但 Delporte 等发现，给肥胖小鼠皮下注射 Leptin 连续 7 天后，血清中抵抗素水平与对照组相比，没有显著改变24。Lee 等（2003）也发现给正常人、胰岛素抵抗病人分别注射生理剂量或药理剂量的 Leptin 后，抵抗素的表达没有显著改变。2.4.5 儿茶酚胺儿茶酚胺 异丙肾上腺素能显著降低 3T3-L1 脂肪细胞中抵抗素表达，并且呈剂量依赖性22。普奈洛尔几乎能完全逆转异丙肾上腺素对基因表达的抑制作用。而酚妥拉明却对异丙肾上腺素的这种抑制作用具有协同作用。这提示异丙肾上腺素对抵抗素的限制作用可能是通过 肾上腺素受体实现的。肾上腺素受体和 Gs 蛋白偶联后，能够激活腺苷酸环化酶和 PKA。霍乱毒素能通过 ADP 核糖基化激活 Gs 蛋白，福斯克林能直接激活腺苷酸环化酶。实验发现，霍乱毒素和福斯克林都能剂量依赖性的抑制 3T3-L1 脂肪细胞中抵抗素基因的表达。这提示异丙肾上腺素对抵抗素的抑制作用可能是通过增加细胞内 cAMP 水平来实现的。2.4.6 饮食与营养饮食与营养 小鼠禁食 48 小时后，脂肪抵抗素水平明显降低，再进食高碳水化合物饮食后，脂肪抵抗素水平比空腹时增高 25 倍（Kim，2001）。在高脂饮食诱导的 ob/ob 肥胖小鼠中，随着体重的增加，小鼠血糖水平升高且出现肥胖、胰岛素抵抗，其血清中抵抗素浓度也升高。给ob/ob 和 db/db 小鼠注射抵抗素抗体导致抵抗素失活后，其血糖水平迅速降至正常水平，胰岛素敏感性升高19。Rajala（2004）观察到 ob/ob 小鼠禁食后，附睾周围脂肪、皮下脂肪及肾周围脂肪组织抵抗素的表达重新升高。Barbara 等观察了禁食对 CD1 雄性小鼠抵抗素的影响，发现禁食 24 小时后不但内脏脂肪中抵抗素的表达显著下降，而且垂体抵抗素的表达也显著下降，但禁食对下丘脑抵抗素的表达没有影响。2.5 抵抗素的临床意义抵抗素的临床意义 2.5.1 抵抗素与肥胖抵抗素与肥胖 抵抗素最初是在小鼠的白色脂肪组织中被发现，前脂肪细胞中表达很少，随着脂肪细胞-8-的分化成熟其表达增加，因此被认为是脂肪组织生成的负反馈调节因子25。Morash 等26的研究发现，抵抗素在小鼠的脑（下丘脑和皮层）和垂体中也有表达，下丘脑是饮食调节的中枢，因此抵抗素参与了下丘脑的饮食调节，影响了肥胖的发生。而另一方面，肥胖可引起胰岛素抵抗，使脂肪合成增加，促进抵抗素的分泌。Steppan 等最初发现14，饮食诱导的肥胖和遗传性肥胖小鼠体内，抵抗素的蛋白和 mRNA 表达水平升高。有人运用 ELISA 法测定人群血浆中抵抗素的蛋白水平时发现，肥胖者体内的抵抗素水平升高。此外，研究报道 ob/ob肥胖小鼠和野生型小鼠相比，抵抗素 mRNA 的水平没有改变。因此，对于抵抗素与肥胖的确切关系，动物实验的研究并未达成一致的认识。OSAHS 患者大多好发于肥胖者，这与其颈部脂肪不断堆积，增加上气道阻力有关。同时随着人体脂肪细胞的不断分化成熟，体内抵抗素水平相应增高，影响人体的摄食中枢，进一步加重肥胖，导致 OSAHS 治疗效果及预后不能令人满意，因此控制人体血清抵抗素水平，抑制脂肪细胞的不断分化成熟，对于减少OSAHS 的患病率可能有一定益处。2.5.2 抵抗素与抵抗素与 2 型糖尿病型糖尿病 最初 Steppan 等27的研究发现，重组的抵抗素-F 在体内可以引起正常小鼠的葡萄糖不耐受，另外可以阻碍胰岛素刺激的葡萄糖吸收；去除抵抗素可以使饮食诱导的肥胖小鼠体内的血糖下降 20%，胰岛素的敏感性增加；抗抵抗素的 IgG 也可以增加胰岛素刺激的葡萄糖吸收。升高的抵抗素水平可以引起胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，机制最后被认为是增加了肝的葡萄糖产生。急性输入重组的抵抗素后，葡萄糖的产生增加，内源性的胰岛素敏感性降低，外周的胰岛素敏感性无变化。因此，抵抗素增加了肝的葡萄糖产生，但没有改变骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用28。另外，抵抗素在人类的胰岛细胞中也有表达，在胰岛素抵抗时表达水平上调29。抵抗素在胰岛细胞中的表达以及与胰岛素作用靶组织的相似性也间接说明了它与胰岛素抵抗间的关系。迄今为止，对与 2 型糖尿病有关的 SNP 的众多研究中，对中国台湾人群的研究发现 3-UTR 的+62GA 多态性与 2 型糖尿病有关外30，其他研究均未发现抵抗素的 SNPs 与人类的 2 型糖尿病有关。OSAHS 大多合并糖尿病，其机制可能为(1)睡眠时反复发作的低氧血症引起夜间交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性增高，使机体释放较多的儿茶酚胺，过度分泌的儿茶酚胺可通过糖原分解、糖异生及胰高血糖素的作用等途径导致胰岛素抵抗。(2)夜间交感神经兴奋性增高还可以刺激脂肪分解，游离脂肪酸增多进而促进胰岛素抵抗的发生。胰岛素抵抗的患者，大多数是肥胖者。近年来的研究证实，肥胖与胰岛素抵抗是一对孪生兄弟。肥胖者，体内的脂肪细胞会分泌许多新的激素，这其中就包括抵抗素，它“干扰”了细胞上的胰岛素受体及受体后一系列反应，降低了细胞对胰岛素的敏感性。同时，胰岛素抵抗又会使人体产生高胰岛素血症，高胰岛素血症又反过来引起肥胖，从而使 OSAHS 患病几率大大增加。2.5.3 抵抗素与高血压抵抗素与高血压 胰岛素抵抗在高血压发病中作用受到肯定，抵抗素与高血压的关系，国内研究较少。有一些研究发现高血压患者血清抵抗素水平增高，经回归分析后显示抵抗素与血压并无直接关系，仅可能是高血压发病机制中的一个间接因素。另外相关分析结果表明，血清 RES 与收缩压呈显著直线相关。RES 在老年高血压的发生、发展中是否有一定的作用，目前没有确切的证据，国内有报道认为 RES 与收缩压正相关，舒张压无关。老年高血压患者普遍存在胰岛素抵抗，胰岛素的抵抗与高血压的发生、发展、预后有密切关系。研究表明，RES 与胰岛素抵抗密切相关，老年人 RES 水平的升高可能是导致老年人对胰岛素敏感性下降的原-9-因之一。因此，控制或降低老年人血清 RES 水平，对老年高血压的发生、发展及预防将有一定裨益。2.5.4 抵抗素与生殖抵抗素与生殖 青春期是一个性成熟的过程，青春期的启动是由于体内下丘脑促性腺激素的脉冲释放所触发体内某些代谢因子在调控下丘脑-垂体-卵巢的功能。半定量 RT-PCR 分析显示抵抗素基因在垂体中进行性受到调控，其表达在出生时最低，出生后 1425 天突然升高，然后下降。垂体抵抗素基因高峰不受早期断奶的影响，但新生儿期给予谷氨酸钠治疗可以使其高峰消失，提示下丘脑对垂体抵抗素的基础调节。研究表明，局部的抵抗素表达在青春前期下丘脑-垂体轴系统成熟中有功能性作用的意义。2.5.5 抵抗素与炎症抵抗素与炎症 抵抗素又称 FIZZ3，是肺炎症时作为 FIZZ1 的序列附属物而发现,虽然未经过功能性分析,它的发现者认为抵抗素在炎症中起作用31.。Lehrke32等研究显示内毒素脂多糖（一种有效的炎症刺激物）通过诱导炎症细胞因子如 TNF-a 可显著增加抵抗素的生成。因而，在人类全身炎症导致抵抗素生成和循环水平升高。在健康志愿者中进行试验，诱发内毒素血症，结果发现抵抗素循环水平升高33。因此，在体内外炎症刺激可增加抵抗素基因和蛋白表达，抵抗素似乎是炎症状态的关键媒介。有研究显示，抵抗素在炎症反应调节中，上调内皮细胞中单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）、血管细胞黏附分子-1 和细胞内黏附分子 1（ICAM-1）的表达34。抵抗素与炎症过程中涉及的蛋白有类似的结构，其表达方式和生理功能与其他已知的促炎症细胞因子类似，其可能与肥胖相关炎症过程有关35。有研究报道血清抵抗素水平与 CRP 有关，抵抗素可能是直接促炎症作用或介导炎症作用，但其是非肥胖依赖机制36。抵抗素的这一重要特性使其它成为慢性炎症疾病如类风湿性关节炎的一个新的、有意义的治疗目标。2.5.6 抵抗素与动脉粥样硬化抵抗素与动脉粥样硬化 胰岛素近年来被认为也是一种重要的血管活性激素，与动脉粥样硬化疾病有密切关系。抵抗素、瘦素、脂联素等均可影响胰岛素的作用，因此人们猜测这些脂肪细胞因子是否会通过拮抗或增强胰岛素的作用而对动脉粥样硬化性心血管疾病产生重要影响。Verma 37等最先发现抵抗素可诱导人隐静脉内皮细胞激活。他们发现抵抗素可增加 ET-1 的表达和释放，并能上调 VCAM-1 和 MCP-1 的表达。Kawanami 等38发现脂联素能够抑制抵抗素诱导的 ICAM-1、VCAM-1 的表达，提示脂肪细胞因子如脂联素和抵抗素血浆水平的平衡可能决定着心血管系统的炎症状态，从而能导致动脉粥样硬化的发生。接着有临床实验也证明了抵抗素在动脉粥样硬化中的可能作用。Reilly39等研究了具有冠状动脉硬化遗传危险性的无症状患者血浆抵抗素水平与代谢、炎症指标以及冠状动脉钙化的相关性，发现血浆抵抗素水平与炎症标志物相关，并预示着冠状动脉硬化的发生。因此，抵抗素很可能是联系代谢信号、炎症和动脉粥样硬化的纽带。以上研究均显示抵抗素能激活内皮细胞，可能在动脉粥样硬化状态的启动和发展中起一定作用。但目前还存在相当多问题，例如抵抗素如何干扰胰岛素信号通路的？在内皮细胞和血管平滑肌细胞是否存在抵抗素受体？均有待进一步研究。2.5.7 抵抗素与胰岛素抵抗抵抗素与胰岛素抵抗 在对抵抗素与胰岛素抵抗关系的研究中，目前存在不同观点，多数学者认为抵抗素与胰岛素抵抗呈正相关。最初 Steppan 等40，发现抵抗素在脂肪组织在中特异性表达，可减弱脂-10-肪细胞、骨骼肌细胞、肝细胞对胰岛素的敏感性。动物实验表明，以高脂饮食喂养小鼠可使抵抗素水平增高，同时小鼠变为肥胖并表现为胰岛素抵抗（IR）。因此认为脂肪组织积聚使抵抗素表达增加，引起血抵抗素水平升高，从而导致胰岛素抵抗。另外的观点认为：抵抗素与胰岛素抵抗不相关。一项横向研究表明正常人、胰岛素抵抗者、糖尿病者之间脂肪组织抵抗素的表达无明显异常41。第三种观点认为：抵抗素与胰岛素抵抗呈负相关。Milan 等42研究发现在肥胖大鼠中抵抗素表达较瘦弱大鼠少，在体重减轻后，血清抵抗素水平进一步下降。人们研究了抵抗素影响胰岛素抵抗的机制，以离体脂肪细胞作为对象，显示在抵抗素抗体的作用下，3H 标记的去氧葡萄糖的摄取明显高于基础状态下的摄取率；而纯化的抵抗素作用于离体脂肪细胞能减少胰岛素刺激下的葡萄糖摄取。Rajala 等43研究发现给予大鼠重组抵抗素，实验组较对照组的糖异生、肝糖原分解均增强，葡萄糖 6 磷酸酶含量也增加，这说明两者都影响了肝脏胰岛素敏感性，该研究中未发现外周胰岛素抵抗。在对肌肉胰岛素敏感性的研究中，Graveleau 等44发现，冠心病小鼠的心肌细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄入能被抵抗素显著抑制，重组抵抗素显著抑制胰岛素介导的糖原生成并减少葡萄糖的氧化。3.OSAHS 患者血清抵抗素水平的变化患者血清抵抗素水平的变化 目前关于 OSAHS 患者血清抵抗素水平的相关研究尚未见报道，可见其机制是十分复杂的，其结果也可预见是多种多样的，但综合以上关于 OSAHS 发病机制以及抵抗素的基因调控及临床意义，可推测 OSAHS 患者血清抵抗素水平可能是增高的，其机制可能与以下几点有关：（1）OSAHS 患者由于反复的夜间缺氧，影响了我们体内的摄食中枢、脂肪能量代谢以及内分泌代谢，一方面直接刺激了体内某些脂肪细胞因子的分泌，例如抵抗素。另一方面影响了食欲及摄食中枢，使糖代谢紊乱，脂肪组织合成增加，造成肥胖，使体内抵抗素水平的增加。反之，随着抵抗素水平不断升高，引起胰岛素抵抗，血糖升高，脂肪合成增加，脂肪组织选择性的沉积在上气道周围，使咽腔狭窄甚至闭塞，增加了 OSAHS 发病的可能性，二者相互影响，相互促进。我们知道，抵抗素是一种由脂肪细胞特异性分泌的多肽，它参与了下丘脑的饮食调节，影响了肥胖的发生，同时饮食诱导的肥胖和遗传性肥胖小鼠体内，抵抗素的蛋白和 mRNA 表达水平也是升高的。而肥胖患者颈部脂肪沉积增加，喉部软组织皱褶增多，上气道狭窄，颈围的肥胖者腭咽腔更易塌陷，其在睡眠过程中气道趋于闭合，而发生呼吸暂停。胸腹部脂肪较多时，胸壁增厚，膈抬高，呼气困难，胸廓顺应性下降，因此，抵抗素很可能是 OSAHS 患者众多致病因素其中之一。大量临床和流行病学资料证实肥胖为导致 OSAHS 的重要危险因子之一，体重减轻后，OSAHS 患者的睡眠呼吸紊乱、低氧血症、睡眠片段化及白天嗜睡症状均有不同程度的改善。因此控制患者体内血清抵抗素水平，抑制脂肪组织的不断成熟分化，控制体重，很可能是缓解和治疗 OSAHS 的简单安全有效的方法。（2）抵抗素是 Steppan 等在研究噻唑烷二酮（TZDs）这种新型抗糖尿病药物的作用机制时首次发现的，因其与胰岛素抵抗有关而被命名为抵抗素（resistin）。抵抗素可抑制胰岛素对血糖的摄取，产生高胰岛素血症，从而升高血糖。目前研究发现 OSAHS 与胰岛素抵抗关系也极为密切，二者形成恶性循环，导致或加重代谢紊乱综合征的发生。OSAHS 患者发生胰岛素抵抗的机制目前尚不清楚。有研究认为，呼吸暂停和低通气引起的间歇性低氧血症与胰岛素抵抗之间有显著关系。睡眠时反复发作的低氧血症引起夜间交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性增高，使机体释放较多的儿茶酚胺，过度分泌的儿茶酚胺可通过糖原分解、糖异生及胰高血糖素的作用等途径导致胰岛素抵抗，从而使抵抗素水平升高。另一方面，-11-夜间交感神经兴奋性增高还可以刺激脂肪分解，游离脂肪酸增多进而促进胰岛素抵抗的发生。有研究证实，体内存在脂肪-胰岛内分泌轴。正常情况下，胰岛素刺激瘦素分泌，瘦素水平增加，可以抑制胰岛素的分泌，影响胰岛素的作用，二者处于动态平衡，这样以胰岛素和瘦素为中介，脂肪细胞和-细胞之间建立了一个双向反馈环。OSAHS 患者由于某种原因使体内瘦素受体敏感性下降，血清瘦素水平代偿性增高。-细胞的受体系统对高水平的瘦素敏感性下降会导致-细胞去极化从而促进胰岛素分泌，导致正常的脂肪-胰岛内分泌轴反馈机制破坏，相应的胰岛素抑制作用减弱而导致高胰岛素血症。目前胰岛素抵抗的病因及机制并不完全清楚，瘦素在胰岛素抵抗中的作用有待进一步的研究。而抵抗素“干扰”了细胞上的胰岛素受体及受体后一系列反应，降低了细胞对胰岛素的敏感性。同时，胰岛素抵抗又会使人体产生高胰岛素血症，高胰岛素血症又反过来引起肥胖，从而使 OSAHS 患病几率大大增加。因此控制抵抗素水平，抑制胰岛素抵抗，降低血糖，也可能是降低 OSAHS 患病率，改善其预后的有效手段。（3）OSAHS 患者体内存在全身或者局部激烈的炎症反应，这些炎症反应可以刺激抵抗素的直接分泌，Lehrke32等研究显示内毒素脂多糖（一种有效的炎症刺激物）通过诱导炎症细胞因子如 TNF-a 可显著增加抵抗素的生成。反之，抵抗素的表达与炎症介质呈正相关，抵抗素在炎症反应调节中，上调内皮细胞中单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）、血管细胞黏附分子-1 和细胞内黏附分子 1（ICAM-1）的表达34，很可能具有直接促炎症作用或介导炎症作用，而 OSAHS 患者的咽部肌肉受到炎症刺激后会丧失正常的活动性，造成肌肉松弛，颈部脂肪组织堆积，气道塌陷甚至闭塞，二者也是相互影响，恶性循环的。4.总结总结 OSAHS 是一种发病率较高、危害较大的疾病，与肥胖关系密切，同时常常合并高血压、糖尿病，已经被认为是肥胖、高血压、糖尿病的独立危险因素。抵抗素是新近发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的多肽，是影响肥胖、糖尿病、高血压等多种疾病的重要物质，与 OSAHS患者密切相关。首先，OSAHS 患者反复夜间缺氧，影响了内分泌代谢紊乱，直接刺激抵抗素分泌，同时也影响了下丘脑的饮食调节中枢，糖代谢紊乱，造成肥胖，脂肪合成增加，抵