糖皮质激素治疗炎症性肠病的相关问题.pdf

胃肠病学2 0 1 1 年第1 6 卷第1 2 期糖皮质激素治疗炎症性肠病的相关问题杨晓娣朱水津盛露露马天乐江石湖上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科(2 0 0 0 2 5)7 5 5 摘要目前炎症性肠病(I B D)的发病机制尚未完全明确，各种治疗方法虽各有利弊，但均未能达到彻底治愈的理想效果。糖皮质激素(G C)是治疗中重度和暴发性I B D 的有效药物，但不能长期维持炎症缓解。且耐药和毒副作用使G C 在临床上的应用受到限制。本文就G C 治疗I B D 的作用机制、G C 耐药、G c 制剂布地奈德的应用等作一综述。关键词结肠炎，溃疡性；C m h n 病；糖皮质激素类；耐药；布地奈德I t e h t e dI 跚l o fG l u c 卵o r t i c o i d1 k 阳p yo fh m 哪m a t o r yB o w e lD i 辩a 辩M 峪X 洳如腰U 鼽“驴吮5 _ j 叭临以屿枷z 切如，埘，v G 鼽访也脚矾脚m 旷C 珊加e 舭蝴屁蟛讥舶叩西以鼬册g 如i，洳幻昭踟觇乃毋s c 幻以。厂M e d i c 诫，S 罾诚(2 0 0 0 2 5)C o 小!s p o n d e 瞅t o：M AT i 舳l e，E m a i l：t i 舳l e m a g r n a i l c 伽A 胁c t1 1 1 em e c h 加i s mo fi f l n a m m a t o r)rb o w e ld i 8 e a s e(I B D)i sn o ty e tt h o r o l l g h l yc f i e d J t h o u g l lt h e r ea mv a i o u sk i n d s0 ft l l e m p y y e tn o n eo ft I I e mc a na c h i e v et h ei d e a le f r e c to fb n 西n ga b o u tt I I el o n gt i m em m i s s i o n G l u c o c o r t i c o i di s 锄e 舱c t i v ed m gf o rt l 蜘上i n gn 州e r a t e os e v e 陀o rf u l I I l i n a mI B D H d w e v e r，i tc 锄n o ta c h i e v e1 0 n gt i I 肿T e m i s s i o n，柚db e c a u s eo ft h ed m gr e s i s t a n c e 粕dt o 菇c 雒b c t，m ec l i“c a lu s eo fg I u c o c o r t i c o i di sl i T n i t e d 卟i s 枷c l er e v i e w e dt l l em e c h 舳i s m0 f 西u c o c o r t i c o i dt h e m p yi nt I l e 舶t m 曲to fI B D，g l u c o c o r t i c o i dr e s i s t 曲c e，柚dt l l eu 0 fb u d e s o n i c I e K e yw o r d sC o l i t i s，U l c e r a t i v e；C r o I I I lD i s e 鹬e；G l u c o c o r t i c o i d s；R e s i s t a n c e；B u d e s o n i d e炎症性肠病(I B D)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(U C)和克罗恩病(C D)，其病因和发病机制尚未完全明确目前认为I B D 的发生机制可能为宿主遗传易感性、环境因素和肠道微生态因素的相互作用导致对细菌抗体的黏膜免疫反应失衡【J 。临床上I B D 的治疗以诱导和维持缓解肠道炎症为主。传统治疗药物主要包括水杨酸类、糖皮质激素(封u c o c o r t i c o i d，G C)和免疫抑制剂。5 氨基水杨酸(5 A S A)主要用于轻度活动性I B D 的诱导缓解和U C 的维持治疗G C 主要用于诱导缓解中重度活动性l B D。对于G C 耐药或依赖的患者可加用免疫抑制剂并减少G C用量1 2 1。近年研制的针对单一靶点作用的生物制剂为I B D 的治疗带来了新曙光然而I B D 是一种多因素多靶点的免疫失衡目前的生物制剂尚不能用于长期维持缓解因此有必要对具有多方向多靶点治疗作用的经典药物(如G C)再进行深入研究G C 已成为治疗I B D 的重要药物其可快速诱导缓解肠道炎症。但近来研究表明，约2 0。3 0 的I B D 患者存在G C耐药且长期大量应用G c 可导致一定程度的经济负担和严重的毒副作用。本文就G C 治疗I B D 的相关问题予以综述，以期对目前争议的解决有所帮助，实现I B D 治疗合理化和个体化。D O I：l O 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 8-7 1 2 5 2 0 1 1 1 2 0 1l本文通信作者，E I n a i l：t i a f I l e 呦 鲫i l c o m一、G C 治疗I B D 的作用机制G c 对机体各组织的药理作用不同。外源性G C 超过生理剂量时其具有抗炎和抑制免疫的作用。氢化可的松、泼尼松和泼尼松龙是治疗I B D 最常用的G C。G C 在I B D 患者中发挥抗炎作用的途径主要为G C 经细胞膜扩散进入靶细胞，与胞质内G C 受体(G Cr e c e p t o r，G R)形成G C G R 复合物转移至细胞核并与G C 反应元件(G R E)结合，从而调节相关基因的转录活性。此外G C 亦可通过抑制N F-K B、N F A T、A P 1 等转录因子活性从而抑制炎症产生闭。二、G C 耐药机制G c 是治疗I B D 并控制其急性发作的有效药物之一但并非所有患者均对G C 敏感。日本的资料【4 1 显示约3 0 o O 的活动期U C 患者对G C 耐药。一项基于人口学的调查阁显示G C 治疗一年内约2 0 3 0 的l B D 患者会产生G C 抵抗或疗效降低不能长期维持缓解，另有l，3 的患者需接受手术治疗患者的个体差异导致药物的毒性和有效性有所不同，主要由药物代谢酶、运载体和受体的遗传变异导致。研究表明药物代谢遗传学检测(即通过基因筛查，了解个体对药物的反应)有助于患者实现个体化的治疗，并避免个体化差异导致的药效降低和不良反应。目前药物代谢遗传学检测的价值已在硫唑嘌呤和6 巯基嘌呤治疗I B D 中得到证实G C、5 A S A、生物制剂的药物代谢遗传学检测作用仍需进一万方数据7 5 6 步研究闻。1 糖皮质激素受体基因(N R 3 C 1)：近期研究发现N R 3 C 1多态性与G C 耐药有关。N R 3 C l 剪接变体(激素受体B 亚单位)高表达与U C 患者激素耐药相关。然而。促炎因子可影响N R 3 C l 剪接变体表达的比例其高表达可能是系统性炎性反应的次效应f 7 l。2 多药耐药基因(M D R)1：又称A B C B l 其位于人类7号染色体长臂，临近I B D 致病基因，编码产物P g p 1 7 0 是一种A T P 依赖性细胞膜泵有药物流出泵活性可阻止药物进入细胞并泵出尚未发挥作用的药物。最近研究表明M D R l主要与U C 有关。而与C D 无关。G c 治疗失败者体内外周血淋巴细胞M D R l 的表达显著高于健康对照组且不受疾病活动度或G C 治疗的影响嗣。有研究认为M D R l 表达和功能的改变与C 3 4 3 5 T、G 2 6 7 7 1 A 多态性相关f 7】。但一项对意大利4 7 8 例C D 患者、4 6 8 例U C 患者的研究唧并未发现M D R l 中C 3 4 3 5 T、G 2 6 7 7 I l A 多态性与G C 治疗应答有明显关联。此外，甲氨蝶呤和环孢素A 可能是P g p 1 7 0 的作用底物，M D R l 的多态性亦与患者对甲氨蝶呤和环孢素A 的疗效反应相关3 其他：G R B 表达上调、炎症转录因子N F K B 异常活化、巨噬细胞游走抑制因子、1 1 1 1 7 厂1 1 1 2 细胞等改变均可导致I B D 患者对G C 耐药l 姗。三、G C 耐药的预测1 生物指标：G C 可诱导I B D 患者肠道组织中炎性细胞凋亡。S a n t a o l a l l a 等I-l l 发现炎症活动期G C 耐药或依赖的C D患者在给予G C 治疗的情况下发生T、B 细胞凋亡抵抗，在一定程度上限制了其临床应用：而G C 敏感的C D 患者在治疗早期即发生白细胞介素(I L)1 0 表达增加，提示其可作为预测G C 耐药的良好指标。L j u n g 等【1 2】对直肠黏膜一氧化氮(N 0)水平预测I B D 患者G C 耐药的作用进行研究结果显示对G C 敏感的I B D 患者直肠黏膜N 0 水平明显升高而G C 耐药患者N O 水平仅轻度升高。提示直肠N 0 水平可作为预测I B D 患者G C 耐药的参考指标。2 临床特征：C h o w 等【1 3】对G C 耐药或依赖的I B D 患者的I I 缶床特征进行回顾性分析，包括患者性别、年龄、体质量、平均发病年龄、病变部位、狭窄类型、I B D 家族史、贫血、血小板增多、发热等结果显示血小板增多、广泛结肠炎症、贫血或需全胃肠外营养等临床特征可预测I B D 患者G C 耐药或依赖。现已明确结肠炎暴发指数(f u l m i n 明tc o l i t i si n d e x，F C I)可作为判断G C 治疗效果以及接受手术治疗可能性的指标。L j n d g r e n 等I l q 的研究采用静脉内G C 治疗严重暴发性U C 患者发现F c I 8 预示G C 治疗效果不佳，接受外科手术干预的概率显著高于F C I 8 的患者(7 2 对1 6)。3 其他：目前有学者主张通过观察外周血细胞对大剂量地塞米松的反应来预测G c 治疗的有效性，亦有学者主张通过检测G R 来评估药物的疗效，以确定是否应改用免疫抑C I l i nJG a s t r o e n t e r o l，2 0 11，V 0 1 1 6，N o 1 2制剂或接受手术。一项对青少年患者的研究旧发现。N R 3 C l基因B c l l 多态性和N A L P l 基因L e u l 5 5 H i s 多态性可预测G c 应答情况。四、G C 耐药的治疗1 倒金字塔策略：鉴于包括G C 在内的传统药物治疗均未能完全诱导或维持I B D 缓解，目前提出了t o p d o w n 疗法，即指在I B D 初期即给予强效药物(生物制剂、免疫抑制剂)治疗以期避免并发症的发生提高患者的生活质量。在C D患者疾病初期即给予t o p d 0 帅疗法(英夫利昔、免疫抑制剂)，其诱导和维持缓解的疗效均优于s t e p u p 疗法。但t o p d o w n 疗法有一定局限性即超过5 0 的C D 患者始终仅为轻度病变。无需过度治疗，因此不应盲目采用t o p-d 洲策略治疗这部分患者l l 蜘。此外，生物制剂的远期安全性尚待进一步研究证实颠覆传统的倒金字塔治疗模式所带来的效益和风险仍需斟酌。2 肠内营养(e n t e m ln u t r i t i。E N)治疗：I B D 可导致患者出现营养不良造成病情持续不缓解因此营养支持在I B D 的治疗中占有重要地位。营养支持的作用主要为补充、支持、治疗三方面，G C 耐药的患者可采用E N 治疗。以往认为活动期C D 应选用全胃肠外营养作为主要营养方式以保证病变肠段充分“休息”促进恢复。然而大量研究表明。放弃E N 治疗后肠道不仅缺乏营养物质同时也失去了食物的机械刺激和直接营养的作用导致肠黏膜萎缩肠上皮淋巴细胞表型改变肠道相关淋巴网状内皮组织受抑菌群微生态失衡，肠屏障功能受损。炎症反应加重。因此目前推荐在肠道功能允许的前提下应尽量选择E N 作为C D 的主要营养支持手段I l 柳。E N 最大的优势在于无药物相关不良反应短期内可改善病变肠道的活动性。有助于诱导并维持炎症缓解。长期E N 可减少G c 用量。有助于改善预后。但荟萃分析结果表明E N 诱导C D 缓解的疗效不及G c 故欧美国家不推荐将E N作为急性期C D 的主要治疗方法。E N 作为单一治疗大多用于G C 依赖或抵抗的患者一般采用药物和营养联合治疗。此外，E N 亦可用于缓解期难治性I B D 患者刚。3 体外光化学疗法：体外光化学疗法可用于治疗选择性T 细胞介导性疾病。在一项开放的、单中心I|缶床试验1 2 1 1 中1 0 例G C 依赖的C D 患者接受体外光化学治疗4 例取得缓解，C 反应蛋白水平下降，肠道通透性降低血浆促肾上腺皮质激素水平上升，患者生活质量提高且未见明显不良反应。随访结果示其中3 例维持缓解提示体外光化学疗法对G c 耐药患者是一种安全的G C 减量甚至停药的替代疗法同时可使肠道内接受照射的细胞恢复炎性反应前的状态。但该研究样本量小。使其临床价值受限有待开展大样本的临床研究4 粒细胞净化疗法：G i a m p a o l o 等嘲对1 4 例G C 耐药的活动期I B D 患者采用粒细胞净化疗法结果显示治疗后6个月内9 3 的患者维持缓解9 个月和1 2 个月的缓解率分万方数据胃肠病学2 0 1 1 年第1 6 卷第1 2 期别为6 0 和2 3 且未发现严重不良反应。临床上应进一步开展研究探讨该疗法的疗效。5 其他：白细胞吸附血浆分离置换术、静脉内注射免疫球蛋白、皮下注射普通肝素嘲等亦可作为G c 耐药或依赖的I B D 患者的新疗法。五、布地奈德在I B D 治疗中的应用布地奈德是目前应用最广泛的局部性作用G c 由于其被包裹在具有p H 和时间依赖性的胶囊中。可定时释放且其肝脏首关代谢率高，可减低全身利用率。布地奈德作为局部治疗I B D 的药物，全身不良反应较传统C C 少。对肾上腺的抑制作用亦较轻可作为传统G C 的替代药物用于l B D 的治疗。U C 患者病变若发生在末端结肠或直肠其一线治疗方案一般采用直肠局部治疗。直肠的动力学特征使其有利于将高浓度的活性药物局限于病变处从而发挥更好的作用并减少全身不良反应。布地奈德直肠局部治疗的方法包括液体灌肠、栓剂和泡沫剂【2 哪。泡沫剂与液体灌肠的有效率相似但泡沫剂以高黏滞度、较小的体积、高亲和力和药物浓度以及较好的患者接受性等特性而优于液体灌肠、栓剂。s e o w 等圆的荟萃分析对布地奈德诱导C D 缓解的有效性进行研究研究结果包括治疗8 1 6 周后患者的缓解率、缓解时间、C D 活动指数(C D A I)评分、I 临床症状、病理和内镜改变、生活质量、不良反应等。结果显示布地奈德诱导缓解的疗效明显优于安慰剂和水杨酸制剂。与传统G C 相比布地奈德诱导I B D 缓解的短期有效率较低但不良反应少对肾上腺功能的抑制较弱。然而B e n c h i m o l 等闭发现虽然布地奈德可降低C D A I 评分延长复发时间但鉴于其不良反应以及对肾上腺功能的抑制认为布地奈德并不适合用于C D的维持治疗。此外，儿童1 2 7 l、孕妇1 2 8 l、肝移植术后咖B D 治疗的研究均表明布地奈德不良反应较传统G c 少是上述特殊情况下I B D 患者的首选治疗药物。六、结语目前有关I B D 治疗策略的研究已取得长足进展但G c治疗反应不佳甚至G C 耐药仍是I B D 治疗中面l 临的棘手问题大型前瞻性临床试验亟待开展，需更多的循证医学证据为临床提供更有价值的依据制定更合理的治疗方案最大限度地提高I B D 患者的生活质量。参考文献lV a nD i e r e nJ M，K u i p e r sE J，S a m s o mJ N，e ta 1 R e v i s i t i n gt I ei 舢u n o m o d u l a t o r st a c m l i m u 8，m e t h o t r e x a t e a n dm y c o p h e n o l a t em d f e t i l：t h e i rm e c h a n i s m s0 fa c t i 佣a n dm l ei nt I et r e a t m e m0 fI B D I n f l a m mB o w e lD i s 2 0 0 6 1 2(4 1：3 1 1 3 2 7 2D o m 爸n e c hE 1 1 1 皿m n m a t o r yb o w e ld i s e a s e：c u n n tt l l e r a p e u t i co p t i o m D i g e s t i，2 0 0 6，7 3S u p p l l：6 7-7 6 34567891 01 11 21 31 41 57 5 7 A l m 孙而WY，M e I e m e d j i a n0 K M o I e c u l a r l e c h a n i 8 m so fg l u c o c o r t i c o j da n t i p r o l i f e r a t i v ee H e c t s：a n t a g o n i 8 m0 ft m n 8 c r i p t i o nf k t o ra c t i v i t yb yd u c o c o r t i c o i dr e c e p t o r Jk u k o cB i o l 2 0 0 2，7 1(1)：9 一1 5 A s h i d aT 1 n f l 砌m 舢D r yb o w e ld i 8 e a 一t l l em l e a n di 8 s u eo fd u c o c o r t i c o i d(A r t i c l ei nJ 印卸e s e)N i h o nR i n s h o，2 0 0 8，6 6(1)：1 3 7 1 4 1 F 叫b i o nW AJ r，b f t u sE VJ r，H a 瑚s e nW S，e ta 1 n en a t u r a lh i s t o r y0 fc o n i c o s t e m i dt h e r a p yf o ri T l f l a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e：ap o p u l a t i o n-b 鹪e ds t u d y G a s t I 优n t e r o l o 弘2 0 0 l，1 2 l(2)：2 5 5 2 6 0 H a g)，m 螽s iK r i s 2 t i n a，T u l 髂s a yZ P h a m l a c o g e n e t i c so fi n n a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e(A n i c l ei nH u n g a r i a n)O r yH e t i l，2 0 0 5，1 4 6(2 1)：1 1 4 3 一l l5 0 哺kH P，G l 硒J L o h 解P，e ta 1 c e 弛t i cv 撕a n t 8 粕dt h er i s ko fC r u h n 8d i s e a s e：w h a td o e s“m e a nf o rf h t u I _ ed i 眈a 眦n a g e m e n t?E x p e r to p i nP h a m a c o t I e r 2 0 0 6，7(1 2)：1 5 9 l-1 6 0 2 F a n e UR J，M u r P h yA，L o n gA，e ta 1 H i g hm u l t i d r u gr e s i s t a n c e(P-d y c o p m t e i n17 0)e x p r e s s i o ni ni I l f l 籼a t o r yb o w e ld i 8 e a s ep a t i e n t sw h of a i lm e d i c a lt h e m p y G 髂t r o e m e r o l o 趴2 0 0 0，l l8(2)：2 7 9 2 8 8 P a l I I l i e r i0，I J a t i 明oA，V a l v a n oR，e ta 1 M u l t i d m g陀s i s t a n c elg e 鹏p o l y m o r p h i s m sa r en o t 鹊s o c i a t e d 讲t hi I I f l a 咖t o r yb o w e ld i s e a a n dr i e s p o n 跎t ot h e m p yi nI t a l i a I Ip a t i e n t s 灿i m e n tP h 蛐a c o lr r l l e r，2 0 0 5，2 2(1 1 1 2 1：1 1 2 9-1 1 3 8 曹珊刘玉兰炎症性肠病患者的激素耐药机制及其预测因素胃肠病学，2 0 1 0，1 5(1 0)：5 8 0 5 8 2 S a n t a 0 I a u aR，M 碱J，P e d r o s aE，e ta 1 A p o p t o s i s地s i s L a n c eo fI 删l c o s a ll y n I p I l t c y t e sa n dI【广l Od e f i c i e n c yi np a t i e n t sw i t hs t e r o i d r e f t o r yC m h n sd i s e a s e I I l n 枷mB o w e lD i s，2 0 1 0(E p u ba h e a do fp r i n t)L j u l l gT，L u n d b e r gS，V a 玛a n y iM，e ta 1 R e c t a ln i t r i co x i d ea sb i o m a r k e ri n出et r e a t I n e n to fi n n a m m a t o wb o w e ld i s e 雎e：陀s p o n d e r sv e r s u sn o n r e s p o n d e r s W o d dJG 鹊t r o e n t e m l，2 0 0 6，l2(21)：3 3 8 6 3 3 9 2 C h o wD K，S u n gJ J，T iK K，e ta 1 P r e d i c t o 鸺o fc o n i c o s t e r o i d d e p e n d e n t肌dc o n i c o s t e m i d-r e f h c t o I yi n n 砌n m t o l、，b o w e ld i s e a s e：a n a l v s i so faC h i n e s ec o h o r ts t u d v A l i m e n tP h a 咖a c o l1 l l e r 2 0 0 9，2 9(8)：8 4 3-8 5 4 U n d g r e nS C，n o o dL M，K i l 锄d e rA F，e ta 1 E 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元，全年1 2 0 0 0 元。由上海市报刊发行局统一发行。欲订阅本刊的单位或个人请直接到当地邮局办理订阅手续。编辑部地址：上海市山东中路1 4 5 号，邮编：2 0 0 0 0 l；联系电话：0 2 1 缶3 2 8 6 9 4 2，0 2 1 5 3 8 8 2 3 1 8：传真：0 2 l 石3 2 8 6 9 4 2：E m a i l：8 1 1 w c b x g m a i l c o m网上投稿中心：蚋哪c i 粥m 柚u s c r i p t c e n t r a l c o m欢迎投稿欢迎订阅万方数据糖皮质激素治疗炎症性肠病的相关问题糖皮质激素治疗炎症性肠病的相关问题作者：杨晓娣，朱水津，盛露露，马天乐，江石湖，YANG Xiaodi，ZHU Shuijin，SHENG Lulu，MATianle，JIANG Shihu作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科,200025刊名：胃肠病学英文刊名：Chinese Journal of Gastroenterology年，卷(期)：2011,16(12)参考文献(29条)参考文献(29条)1.van Dieren JM;Kuipers EJ;Samsom JN Revisiting the immunomodulators tacrolimus,methotrexate,and mycophenolatemofetil:their mechanisms of action and role in the treatment of IBD外文期刊 2006(04)2.Domnech E Inflammatory bowel disease:current therapeutic options 2006(Suppl 1)3.Almawi WY;Melemedjian OK Molecular mechanisms of glucocorticoid antiproliferative effects:antagonism oftranscription factor activity by glucocorticoid receptor外文期刊 2002(01)4.Ashida T Inflammatory bowel disease-the role and issue of glucocorticoid(Article in Japanese)2008(01)5.Faubion