结直肠癌肝转移转化治疗策略PPT优质课件.pptx

结结直直肠肠癌肝癌肝转转移移转转化治化治疗疗策策略略结直肠癌的流行病学2015Chinese Journal of Cancer Research,Vol 27,No 1 February 2015发病率死亡率50%25%ADAM R,et al.Oncologist.2012;17:1225-39.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2010;21(S5):v93.Tanaka K,Ichikawa Y.Int J Clin Oncol 2011;16:452-463.肝脏是结直肠癌最常见转移部位约25%的患者初次诊断时已经有转移约50%的CRC患者会发展成为肝转移20-30%患者，肝脏是唯一的转移部位50%结直肠癌死亡患者伴有肝转移：主要致死原因绝大部分肝转移患者是初始不能切除绝大部分肝转移患者是初始不能切除Nordlinger B,et al,Eur J Cancer 2007;43:2037-2045结直肠癌可切除 10%-20%不能切除 80%-90%手术化疗五年生存率30-40%5年生存率1-2%10-30%可以转换成可切除可以转换成可切除肝转移Eric Van Cutsem,et al.EJC 2006;42:2212-2221蔡建强.结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践.人民卫生出版社2013年第1版.治愈性治疗显著提高长期生存姑息性治疗治愈性治疗（手术）生存率治愈性治疗姑息性治疗不进行治疗时 间肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS50%，10年OS20%即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长2015ESMO指南指南-fit/unfit：是否是否适合积极治疗适合积极治疗Van Cutsem E,et al.WCGC2015fitunfit适合积极治疗适合积极治疗不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗不适合积极治疗，氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物+-贝伐珠单抗，贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗减量双药化疗，抗EGFR抗体抗体转移性转移性mCRC的治疗（的治疗（2015ESMO共识共识）患者的临床分类患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗贝伐珠单抗，减，减量双联量双联化疗，抗化疗，抗EGFR抗体抗体不适合BSCNED单纯手术单纯手术手术伴围手术期手术伴围手术期/术后术后CT转移灶明显转移灶明显可切除的患者可切除的患者疾病控制疾病控制(控制进展控制进展)减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷(肿瘤缩小肿瘤缩小)分子型分子型分子型分子型RAS wtBRAF mtRAS mt双联化疗双联化疗+抗抗EGFR抗体抗体三联化疗三联化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗双联化疗双联化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗再评估再评估/每每2个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况目标目标手术手术减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷(肿瘤缩小肿瘤缩小)疾病控制疾病控制疾病进展疾病进展继续继续继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停RAS wtBRAF mtRAS mtCT+靶向治疗靶向治疗不常见不常见参见文章参见文章CT+贝伐珠单抗贝伐珠单抗再再评估评估/每每2-3 个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停疾病进展疾病进展二线二线二线二线一一线线治治疗选择疗选择的关的关键键的的问题问题p判断患者是否耐受“标准治疗”方案-Fit/Unfi -年龄、PS评分、脏器功能、合并症等p确定患者的治疗目标No evidence of disease(无瘤)Cytoreduction（以“减瘤”为治疗目标）Disease Control（以“疾病控制”为治疗目标）p选择用药方案时了解患者基因数据 -RAS、Braf初始初始不不可可切除切除mCRC肝转移肝转移：转化治疗：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015维持治疗转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择三药双药靶向药物的选择靶向药物的获益CET vs.BEV化疗与靶向的配伍手术时机的选择三药 vs.双药GONO 研究OLIVIA 研究TRIBE3 研究*Douillard Lancet 2000*Masi Ann Oncol 2004GONO 研究分层 中心 PS 0/1-2 辅助化疗FOLFIRICPT-11180 mg/m2 1-h d.1L-LV100 mg/m2 2-h d.1-25FU400 mg/m2 bolus d.1-2，q2 wks x 125FU600 mg/m2 22-h d.1-2RFOLFOXIRI CPT-11165 mg/m2 1-h d.1LOHP85 mg/m2 2-h d.1，q.2 wks x 12L-LV200 mg/m2 2-h d.15FU3200 mg/m2 48-h CI d.1FOLFIRI(122 pts)FOLFOXIRI(122 pts)RR34%60%RO6%(7 pts)15%*(18 pts)既往未治既往未治疗不不可切除可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBev+mFOLFOXOLIVIA：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 or FOLFOXIRI II期临床EndpointmFOLFOX6-BEV(n=39)FOLFOXIRI-BEV(n=41)DifferencePResection R0/1/2 rate,%(95%CI)48.7(32.465.2)61.0(44.575.8)12.3(11.035.5)0.271Histopathological response rate,n(%)*7/14(50)10/20(50)01.0Radiological response rate,%(95%CI)61.5(44.676.6)80.5(65.191.2)18.9(2.140.0)0.061Median progression-free survival,mo(95%CI)12.0(9.514.1)18.8(12.421.0)0.0009R0/R113.6(9.815.9)21.0(16.031.8)R2/other outcome10.3(7.412.4)12.4(8.519.6)TRIBE：比：比较贝较贝伐珠伐珠单单抗分抗分别联别联合合FOLFOXIRI与与FOLFIRI的的III期研究期研究主要终点：PFS次要终点：缓解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物标志物评价Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.既往未治疗的既往未治疗的不可切除不可切除mCRC(n=508)Bev+FOLFOXIRI(最多12个周期)RBev+5-FU/LVBev+5-FU/LVPDPDBev+FOLFIRI(最多12个周期)诱导阶段维持阶段FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)PORR(%)53650.006FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)P根治性目的的二次手术(%)21260.210R0切除(%)12150.327仅肝转移亚组n=46n=59 根治性目的二次手术(%)41391.000 R0 切除(%)28320.823FOLFOXIRI 对比 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项III期研究的荟萃分析结论：FOLFOXIRI作为一线治疗作为一线治疗mCRC，疗效和不良事件发生，疗效和不良事件发生率与率与 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗相似贝伐珠单抗相似2015 ESMO Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 ASCO#3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 TRIBE研究中FOLFOXIRI+bev组有PFS获益表明BRAFm的患者可能最能够在FOLFOXIRI中获益三药 vs.双药 小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不显著增加毒副反应基因突变状态（BRAF突变）可能是FOLFOXIRI疗效的预测因子。V308研究研究主要终点：PFS；次要终点：OS、RR、安全性Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237FOLFIRIFOLFIRI进展进展进展进展A组 B组组进展RFOLFOX6FOLFOX6FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6mCRC转移不可切除距辅助化疗结束6月N=2261:1一线一线二二线线FOLFOX vs.FOLFIRIPFSP=0.64OSP=0.99Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237V308研究研究V308研究：研究：不良反和二次手术率不良反和二次手术率Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237由于神经毒性，所以FOLFOX比FOLFIRI发生更多的3/4级不良反应（74%vs53%，P=.001）。但FOLFIRI比FOLFOX有更多的严重不良反应（14%vs5%，P=.03）转化率高二二次次手手术术率率不同的细胞毒药物不同的细胞毒药物与与肝损伤的相关性肝损伤的相关性伊立替康奥沙利铂5-FU未化疗30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%20.2%6.3%4.8%4.4%脂肪性肝炎（黄肝）脂肪性肝炎（黄肝）伊立替康 奥沙利铂5-FU未化疗30%25%20%15%10%5%0%4.3%18.9%0.0%1.9%肝窦阻塞（蓝肝）肝窦阻塞（蓝肝）Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.脂肪脂肪性肝炎性肝炎显著增加显著增加术后死亡率术后死亡率和和肝脏衰竭肝脏衰竭肝窦阻塞脂肪性肝炎 无脂肪性肝炎0%2%4%6%8%10%12%14%16%0.0%14.7%1.6%术后术后90天死亡率天死亡率肝窦阻塞 脂肪性肝炎 无脂肪性肝炎0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%0.0%5.8%0.8%术后肝脏衰竭术后肝脏衰竭Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响结论结论Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。FOLFOXFOLFOX对照对照FOLFIRIFOLFIRI治疗转移性治疗转移性结直肠癌结直肠癌一项系统性回顾的一项系统性回顾的metameta分析：分析：ORRORR（8 8项研究项研究）meta分析显示：FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRISasse A and Saito H.2011 WCGICFOLFOX vs.FOLFIRI小结FOLFOX 与FOLFIRI均可选择两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同453538385748645757405734BEV+CT(n=402)CT(n=411)BEV+CT(n=699)CT(n=701)Pani+CT(n=325)CT(n=331)cetuximab+CT(n=362)CT(n=367)cetuximab+CT(n=316)CT(n=350)cetuximab+CT(n=82)CT(n=97)Response rate(%)p=0.004AVF2107g*(ITT)p=0.99NO16966(ITT)p=0.018PRIME*(KRAS wt)COIN*(KRAS wt)p=0.049CRYSTAL*(KRAS wt)p12mECOG PS 0-1CALGB 80405：OSVenook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB 80405：PFS(研究者判断)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB 80405：OS(FOLFOX亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB 80405：OS(FOLFIRI亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+Cetux化疗与靶向的配伍：（CALGB80405结果公布结果公布之之后后）贝伐珠单抗 +FOLFOXXELOXFOLFIRIFOLFOXIRI西妥昔单抗 +帕尼单抗 +FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI贝伐珠单抗 +FOLFOXXELOXFOLFIRIFOLFOXIRI西妥昔单抗 +帕尼单抗 +FOLFIRIFOLFOXFOLFOX抗EGFR vs.抗VEGFR 小结KRAS野生型：西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌肝转移在OS无差异；KRAS突变型：考虑CET;KRAS突变型：考虑用BEV；Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.初始初始不不可可切除切除mCRC肝转移肝转移：转化治疗转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015When？一旦转化、尽早手术2015ESMO对于术前评估和手术时机的推荐对于术前评估和手术时机的推荐ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015转化治疗2月后应该评估肿瘤的可切除性，以避免错失切除机会化疗+西妥昔单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后3-4周可安全进行化疗+贝伐单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后6周可安全进行 总总结结转化治疗可将一部分初始不可切除的CRC转化为可切除，从而提高总生存。转化治疗需要有一个高反应率和最好的缩瘤率的方案。RAS突变型患者，推荐FOLFOXIRI贝伐单抗，或者双联细胞毒药物贝伐单抗。RAS野生型患者，推荐FOLFOX或者FOLFIRI+抗EGFR药物。有meta分析显示：1、FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRI；2、FOLFOX联合西妥昔单抗反应率（ORR）显著高于FOLFIRI联合西妥昔单抗。注意手术时机，一旦转化，尽早手术。