昆明国防医院好不好-病毒性肝炎2015治疗指南.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,昆明国防医院好不好,病毒性肝炎,2015,治疗指南,昆明国防医院肝病诊疗中心精心为大家讲述,病毒性肝炎类型划分,甲型肝炎病毒（,HAV,）,RNA,乙型肝炎病毒（,HBV,）,DNA,丙型肝炎病毒（,HCV,）,RNA,丁型肝炎病毒（,HDV,）,RNA,戊型肝炎病毒（,HEV,）,RNA,慢性肝炎治疗标准（指南）,抗病毒治疗,干扰素 普通干扰素,长效干扰素（聚乙二醇化干扰素,-2a/2b,）,核苷（酸）类,拉米夫定,阿德福韦酯,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦,慢性肝炎治疗原则（指南）,抗炎、抗氧化、保肝治疗,甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标,抗纤维化治疗,有研究表明，经,IFN-,或核苷,(,酸,),类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础,有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效,干扰素抗病毒疗效,可取得较好疗效的因素：,(1),治疗前,ALT,水平较高；,(2)HBV DNA 2,108,拷贝,ml,；（,4,107 IU/mL,）,(3),女性；,(4),病程短；,(5),非母婴传播；,(6),肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；,(7),对治疗的依从性好；,(8),无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染者；,（,9,）,HBV,基因,A,型；,（,10,）治疗,12,或,24,周时，血清,HBVDNA,不能检出,。,治疗前,ALT,、,HBV DNA,水平和,HBV,基因型，,是预测疗效的重要因素,。,52,周治疗结束,78,周随访结束,0,10,20,30,40,50,佩乐能,佩乐能,+LAM,%,7%,5%,7%,7%,Janssen et al.Lancet 2005,佩乐能治疗的,HBsAg,消失率,干扰素治疗结束后,HBsAg,消失率,(0.5,年,3,年,),7%,30%,PEG IFN,-2b,HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009 S105,基因,B,型的,HBsAg,血清转换率更高,1.,Flink HJ,et al.Am J Gastro.2006;,101:297-303.,2.Hadziyannis S,et al.EASL 2005.,佩乐能,(PEG-IFN,a,-2b,1,),PEG-IFN,a,-2a,2,0,3,6,9,12,15,A,n=,23,2%,0%,0%,B,n=,76,C,n=,162,D,n=,9,18,22%,病人,(%),21,24,0,3,6,9,12,15,A,n=90,3%,9%,2%,B,n=23,C,n=,39,D,n=103,18,14%,病人,(%),21,24,佩乐能治疗,HBeAg(+),乙肝长期随访结果,随访,佩乐能,1,年,0.5,年,1,3,年,2,HBeAg(-):,36%,HBsAg(-):,7%,81%,仍维持,HBeAg(-),11%,HBsAg(-),1.Janssen et al.Lancet 2005,2.Buster et al.Gastroenterology Vol 135,No 2 2008,达到,HBeAg,消失者的,HBsAg,消失率较高,治疗,1,年,随访半年,随访,3,年,HBsAg,消失,(,总人群,),7%,11%,达到,HBeAg,消失者的,HBsAg,消失率,19%,30%,1.Janssen et al.Lancet 2005,2.Buster et al.Gastroenterology Vol 135,No 2 2008,0,2,4,6,8,10,12,14,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,ALT,HBV DNA,ALT(x ULN),佩乐能,0,5,10,15,20,25,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,Log HBV DNA,佩乐能,+LAM,宿主免疫诱导的,ALT,升高,病毒复制诱导的,ALT,升高,Flink et al.Gut 2005,根据肝炎发作的,ALT,预测应答（,1,）,77,%,13,%,15,%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,应答率,%,宿主自发,不确定,病毒诱导,Flink et al.Gut 2005,P 0.001,N=17,N=24,N=26,根据肝炎发作的,ALT,预测应答（,2,）,基线,HBV DNA10,9,copies/ml,Janssen,congress presentation.,IFN/LAM,失败者：,HBeAg,血清转换率,NR=Non-responder,不应答者,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,佩乐能治疗普通,IFN,或拉米夫定失败者治疗前,ALT,4ULN,，应答率,50%,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,ALT,4 ULN,ALT,4 ULN,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,Martijn,J et al,Hepatology 2006;44:721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,0-4,周早期下降,(n=23,),HBeAg,消失,*,:51,%,HBsAg,消失,:4%,周,4-32,周延迟下降,(n=32),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg,消失,:63,%,HBsAg,消失,:22%,周,Log HBV DNA,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,11,10,9,8,7,6,52,周治疗结束后下降,(n=11),HBeAg,消失,:27,%,HBsAg,消失,:0%,周,32-52,晚期下降,(n=13),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg,消失,:31,%,HBsAg,消失,:0%,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,0-78,周无下降,(n=44),HBeAg,消失,:11,%,HBsAg,消失,:0%,*,HBeAg,消失指,78,周随访结束时的应答率,HBV DNA,延迟下降,(432,周,),的应答率最高,干扰素的不良反应及其处理,1,流感样症候群 表现,在睡前注射,IFN-,，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,2,一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数,0.75109/L,和（或）血小板,50109/L,，应降低,IFN-,剂量；如中性粒细胞绝对计数,0.5109/L,和（或）血小板,4 Log,（平均值）,ETV,强效抑制,HBV,复制,HBV DNA,下降速度快,20,炎性坏死评分改善*,*,和基线对比,，,Knodell,炎性坏死评分下降,2,分,，,Knodell,纤维化评分没有恶化,.,长期活检的中位时间,:280,周,(,范围,144316,周,).,73%,96%,患者比例,(%),0,20,40,60,80,100,48,周,长期,41/56,55/57,Ishak,纤维化评分改善,(,下降,1,分,),32%,88%,0,20,40,60,80,100,48,周,长期,18/56,50/57,患者比例,(%),48,周,时，,1,例患者活检不充分,Chang TT,et al.H,EPATOLOGY 2010;52:886-893,ETV,长期治疗可使患者获得显著组织学改善,抗,HBV,治疗停药指征,指南,HBeAg,阳性患者,HBeAg,阴性患者,APASL 2008,1,连续,2,次（间隔,6,个月以上）检测，均为,HBeAg,血清转换，且,HBV DNA,低于检测水平,尚不明确。但连续,3,次（间隔,6,个月以上）,HBV DNA,均低于检测水平者，可以考虑停药,EASL 2009,2,达到,HBeAg,血清转换后，延长治疗,6-12,个月,长期治疗,AASLD 2009,3,达到,HBeAg,血清转换且,HBV DNA,检测不到后，巩固治疗,6,个月以上,达到,HBsAg,清除,中国,2010,4,发生,HBeAg,血清转换，经监测,2,次（每次至少间隔,6,个月）仍保持不变者可以停药,当监测,3,次（每次至少间隔,6,个月）,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于检测下限和,ALT,正常者可以停药,1.Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management.Hepatol Int(2008)2:263283.,European Association for the study of the liver;Jounal of Hepatology 50(2009):227-242.,Anna.S.F.Lok et al.,Hepatology,2009,，,50:1-36.,中国,慢性乙型肝炎防治指南,（,2010,年版）,.,中华肝脏杂志,2011,年,1,月第,19,卷第,1,期,.p13,21.,慢性乙肝不规范治疗的患者增多,多数患者不能坚持抗病毒治疗,63.2%,自行中断过治疗，,65,只能坚持,1,3,年的治疗,1,相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足,关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查,2,1,。庄辉,.,规范乙肝的抗病毒治疗,.,中国医学论坛报,2010.6.3.,2.2009,年,7,月,6,日中国肝炎基金会主办,“,百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝,”,调研数据分析报告,23,核苷（酸）类药物的耐药率,23,1,。慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,2,。,EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B.J Hepatol,2009.50(2):p.227-42.,3,。,Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2,4.Hadziyannis SJ,et al.,Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med.2005 Jun 30;352(26):2673-81.,5.Hadziyannis SJ et al.,Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology.2006 Dec;131(6):1743-51.,6.Yokosuka O et al.,Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection.Gastroenterology.2006 Dec;131(6):1743-51.,第,1,年,第,2,年,第,3,年,第,4,年,第,5,年,LAM,1,14%,38%,49%,66%,ADV,HBeAg(+),1,0,1.6%,3.1%,HBeAg(-),4,5,0,3.0%,11%,18%,29%,ETV,6,0,0,1.7%,*,LdT,1,5%,25%,TDF*,2,，,3,0,0,0,24,24,Yang H,et al.,Hepatology,2003;38:705A.,Lai CL,et al.Hepatology 2003;38:262A.,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,恩曲他滨,V173L,L180M,A181V,A184G,S202I,M204I,M204V,N236T,M250V,阿德福韦酯,YMDD,核苷,(,酸,),类似物交叉耐药谱,25,核苷（酸）类药物治疗的安全性,LAM,1,不良反应发生率低，安全性类似安慰剂,ADV,1,治疗,5,年时，轻度肌酐升高者为,3%,ETV,2,在临床试验中与拉米夫定有相似安全性,LdT,1,总体不良事件发生率和拉米夫定相似，,但治疗,52,周和,104,周时发生,3,4,级肌酸激酶升高者分别为,7.5%,和,12.9%,，高于拉米夫定组的,3.1%,和,4.1%,TDF,2,曾有报道引起,Fanconi,综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降,1,。慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,2,。,Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.,50,(3):p.661-2,25,病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势,株,抗病毒治疗,耐药株,敏感株,自然变异株,时间,HBV,复制,F.Zoulim,et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29,HBV,复制,治疗时间,治疗开始,最大程度的病毒抑制,=,最低的耐药发生风险,药物敏感病毒,自然状态下发生的病毒突变,复制的阈水平,强效抗病毒药物降低耐药的危险,F.Zoulim,et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29,高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药,204,180,236+/or 181,LVD,ADV,野生型病毒,ADVr,病毒,LdTr,病毒,LVDr,病毒,M204I,LdT,US prescribing information for Epivir-HBV,Hepsera,Baraclude and Tyzeka,;Fung SK,et al.J Hepatol,2006;44:283290;Locarnini S,et al.J Hepatol,2006;44:422431.,Ahn SH,et al.Hepatology,2007;46(Suppl.1):642A.,Tenney DJ,et al.Antimicrob Agents Chemother,2004;48:34983507;Baraclude(entecavir)Summary of Product Characteristics.Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.January 2008,ETV,r,病毒,rtM204V/I,+,rtL180M,ETV,rtT184,或,rtS202,或,rtM250,rtM204V/I,+,rtL180M,ETV,rtT184,或,rtS202,或,rtM250,中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯,HBV DNA,转阴率高,邱源旺,等,.,乙型肝炎病毒,YMDD,变异患者抗病毒治疗,144,周的临床研究,.,第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编,:72-4.,120,例拉米夫定耐药患者分,4,组：,A,组,30,例换用,ADV;B,组,30,例,ADV,联合,LAM,治疗,12,周后，单用,ADV,；,C,组,30,例,ADV,联合,LAM,；,D,组,30,例换用恩替卡韦,1mg/,天，治疗,144,周,ETV 1.0mg(n=24),ADV 10mg(n=44),LAM+ADV 10mg(n=36),预先 治疗,病毒学、生化学,随机,1:1:1,研究终点,2,年,6,个月病毒学、生化学,12,个月病毒学、生化学,6,月,12,月,HJ Kim,et al.,Journal of Gastroenterology and Hepatology 25(2010)137480,主要临床终点：,6,个月到研究结束期间,HBV DNA,下降,次要临床终点：,HBV DNA,阴性，,ALT,复常，,HBeAg,转阴,/,转换，病毒学突破和基因型耐药，,副作用,目的：比较拉米夫定（,LAM,）耐药患者换用恩替卡韦（,ETV,）单药、阿德福韦酯,（,ADV,）单药或加用,ADV,联合治疗的疗效,方法：,韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用,ETV,研究,LAM+ADV vs ETV 1.0mg,(n=104,),LAM,耐药患者联合,ADV,治疗,HBV DNA,转阴率最高,治疗,6,个月时，,LAM+ADV,治疗组,HBV-DNA,转阴*率显著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。,Kim,H.J.,et al.,J Gastroenterol Hepatol,2010.25(8):p.1374-80.,结果：,*,转阴：,PCR,检测,HBV DNA300 copies/mL,丙型肝炎的治疗,干扰素,+,利巴维林,HCV,感染的预后,100,位,HCV,急性感染,Adapted from Alter HF,Seeff LB.Semin Liver Dis.,2000;20:17-35.,20%,痊愈,80%,持续感染,30%,稳定，慢性，无进展,30%,严重进展,40%,不同程度进展,接受抗病毒治疗,50%,持续应答,50%,治疗失败,终末期肝病，,HCC,，肝移植，死亡,病毒学应答模式,持续性病毒学应答,（治愈）,无应答,基线,治疗,时间,复发,部分应答,HCV RNA,阴性,HCV RNA,治疗中反弹,检测限,6,月,2024/12/15 周日,35,慢丙肝定义,何伶俐,.,慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新进展,.,华西医学,2009 24,（,12,）：,3276-3279,慢性丙肝的定义,抗,HCV(+),HCV-RNA(+),维持6个月以上,伴,ALT,或,ALT,正常,HCV,感染后慢性化率,50%80%,2024/12/15 周日,36,丙肝治疗目标,清除或持续抑制体内的,HCV,，获得,SVR,稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或,HCC,改善患者的生活质量,特点,用药时机和时间,不良反应,疗效与基因型,检测及评价,如何坚持长期用药,疾病进展患者的比例,月,安慰剂,(n=215),ITT,人群,拉米夫定,(n=436),P=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,安慰剂,(n=215),拉米夫定,(n=436),诊断,HCC,的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的,5,个病例,:HR=0.47;P=0.052,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531,.,核苷类药物治疗降低了,HCC,的发生,5%,10%,第二代,以,体为主的复方甘草酸苷,30%,第三代,以,体为主的甘利欣,99.9%,保肝降酶药 天晴甘美，最新一代甘草酸,40,第一代,甘草酸粗混合物,成分不能确定,体含量,体含量,天晴甘美双重抑制磷脂酶,A2,异甘草酸镁,镁离子,甘草酸,41,天晴甘美分布优势,42,ALT,复常,P0.05,43,谢 谢！,