低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用,-,从肾科医师角度来讨论现状与真相,糖尿病肾病与低蛋白饮食,应该否应该,低蛋白饮食对,DN,有什么好处有不少好处,临床上具体施行方法有困难，但可以做到,理由,控制血糖是治疗,DN,的核心，但在不同时期其重要性也有不同,肾脏病变已成为,DM,的最主要问题之一，而且后果严重,从,DM,治疗的历史演变看出,DM,饮食控制成份的比例改变,降糖药物飞速进步，单纯因糖代谢所致严重代谢障碍已较少,关心的最主要的问题,糖尿病治疗核心是控制血糖，在饮食成份配上习惯上是限制碳水化合物，以蛋白及脂肪（少量）为能量来源，限制蛋白是否将导致,血糖控制不良 营养不良,UKPDS,：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0,-10,-20,-30,-40,-50,%,*,*,*,*,*,P0.05 as compared to tight glucose control,与强化血糖控制相比，,P0.05,Tight Glucose Control,强化血糖控制,Tight BP Control,严格血糖控制,中风,Stroke,任何血糖病终点,ANY,Diabetic,Endpoint,糖尿病死亡,DM,Death,微血管并发症,Microvascular,Complications,DN,的特点,合并,糖,代谢紊乱,异常肾小球血流动力学,开始,就存在,一旦肾脏损害，病变,进展,快预后十分不良且治疗方法,不多,高血压,常见,且,严重,蛋白尿,与肾病进展关系特别密切,局部,RAS,兴奋,多,合并,心血管,并发早且严重,为什么在糖尿病中限制蛋白摄入特别重要,肾脏病的发展与肾小球血流动力学（高滤过、高灌注）改变密切相关蛋白饮食是促发肾脏血流动力学改变的最主要机制,部分氨基酸直接对肾小球的作用,部分蛋白通过肝脏生成某些肽类激素再对肾小球血流动力学的作用,通过氨基酸在肾小管的代谢作用,低蛋白尿可减少旦白尿，避免,RAS,过度兴奋,低蛋白饮食可抑制分解代谢减少支链氨基酸的分解,低蛋白饮食可减少,ROS,生成从而避免趋炎症因子的生成,低蛋白对肾病的全面好处,改善肾血流动力学,促使合成代谢,减少蛋白尿,减少局部,RAS,兴奋,防止,ROS,产生过多,增加对,ACEI,，,ARB,降蛋白尿作用的反应,减轻酸中毒,纠正胰岛素抵抗及异常脂代谢,减轻胃肠道症状,纠正,PTH,过高,防止过多盐摄入所带来不良后果,过多蛋白摄入造成的不良后果,分解代谢亢进，合成代谢减少,肾小球高灌注，高滤过,促进系膜细胞,AngII,受体，表达上调,在肾功能不佳背景下，蛋白代谢产物易导致氮质潴留，酸中毒，血磷过高,常合并摄盐过多,高蛋白饮食导致肾小球高滤过,150,-60 0 120 240 (min),餐前,餐后,肾小球滤过率,(ml/min),高蛋白餐,1.8g/kg/d,低蛋白餐,0.6g/kg/d,酮酸不引,起高滤过,90,110,130,高蛋白饮食促使,RAS,兴奋,高蛋白饮食促使单核巨噬细胞中血管紧张素,II,及,ROS,明显过多,低蛋白饮食可避免上述不良作用,Kevin et al Hypertens 2002;247-249,The Influence of LPD on Diabetes Nephropathy,Zeller et al.1991,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0 10 20 30 40 50,Low Protein Diet,(0.4-0.6g/kgBW/day),Normal Protein Diet,Glomerular Filtration Rate,(ml/min),Therapeutic Periods,（,Months,）,Barsotti et al.1987,酮酸饮食减少肾病时的蛋白尿,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0.5,普通蛋白极低蛋白加酮酸,P0.005,5.2+/-1.4,2.8+/-1.1,尿蛋白,(g/day),八位糖尿病肾病病人接受饮食治疗,12,个月,低旦白饮食可以加强,ACEI,对旦白尿的作用一,Role of ACEI,（,Ramipril,）,Administration Followed by Changes in Protein Intake on Proteinuria,Non-DN,DN,D Dezeew Current Opin of Hypert and Nephrol 2000,低蛋白、低盐可以减少,TGF-,以及保护内皮细胞,NO,功能,低旦白食饮食可以改善,胰岛素抵抗状态,10,9,8,7,6,5,3,2,1,0,0 200 400 600 800,酮酸饮食提高胰岛素敏感性,对于给定的外源性胰岛素输注率,(8,16,32 U/kg bw/2h),血浆胰岛素轻微下降,较低的胰岛素水平，可以对抗一个更高的糖负荷。,钳夹试验结果,应用酮酸饮食,3,个月后,胰岛素敏感性改善,血浆胰岛素水平,(,u,/ml),葡萄糖输注速度,(mg/kg/min),用酮酸饮食前,用酮酸饮食后,(GIN et al.1991),低旦白可纠正异常的脂质代谢,indicate the limits of normality,n=27,p0.05,n=10,p0.01,400,300,200,100,STG,mg/dl,CLPD SD MHD,CLPD SD MHD,All patients studied,Hypertrigyceridemic patients,The changes in STG that occurred in the 27 patients who changed from CLPD to SD and then to MHD and free diet,低蛋白饮食可以改善酸中毒从而纠正机体分解代谢有利於旦白合成,无饮食控制,低蛋白饮食（,0.8,克,/kg/,天）,蛋白,0.6,克,/,天,+KS,20.6,22.1,23.2,19,19.5,20,20.5,21,21.5,22,22.5,23,23.5,P0.05,P0.5,克,/,天）,肾脏已有明确病变，肾单位数目已相对减少，局部,RAS,明显兴奋，高蛋白所致改变明显加剧,高血压大多明显,引导肾脏小球硬化的多种因子均已启动，包括,TGF,PDGF,等单纯控制血糖已不能中止上述变化。,糖尿病肾病时形成蛋白尿机理是由于：,正常肾小球可以阻止蛋白滤过的机制障碍所以正常不能滤过蛋白尿变成可以滤过，一直到达血浆蛋白浓度很低时才不再滤过，输入或摄入高蛋白在滤过屏障机制未改变之前仍然含漏出直到全部滤至原来血浆水平为止，相反低蛋白反而可以避免上述情况出现,蛋白尿对肾脏病的意义除丢失蛋白以外更主要的是加剧了肾脏实质病变的进展,血管紧张素,II,TGF-1mRNA,TGF-1,ECM,成份,mRNA,金属蛋白酶,金属蛋白酶,抑制剂,胶元沉着,胶元降解减少,细胞外基质,成份积聚,糖尿病肾病综合症期,肾脏损害已十分严重，同时合并全身各种血管病变,严格控制高血压及减少蛋白尿基本上是唯一可以采用的措施,通过,ACEI,，,ARB,等降压，降蛋白尿，但由于此时蛋白尿除肾小球内压力过高以外，滤孔损害起关键作用，低蛋白可以减少蛋白滤过，减少了肾小球小管间质的损害。,激活,NFKB,RANTES,粘附因子,细胞因子,炎症因子,MCP-1,激活,ET,血流动力学障碍,缺血,肾脏损害,功能减退,进展加速,其他：,转铁蛋白,氧化应激,LDL oxLDL,动脉硬化,NH,3,C5-9b,肾脏间质病变,蛋白尿,过度蛋白负荷活化近端肾小管致纤维化性机制,间质肌纤母细胞积聚以及小管上皮细胞表型改变是纤维化形成的关键,趋炎症活化机制启动局部单核与淋巴细胞聚积从而促使,TGF-,、,PDGF,等释放后者促使间质细胞转化为肌纤母细胞,蛋白尿,TGF,近端肾小管表型改变,Mechanical strain,integrin,integrin,Cytoplasm,Gene expression,Cell membrane,ATF-2,Kinase signalling,AP-1,NFkappaB,The effect of mechanical strain on the regulation of gene transcroption,糖尿病尿毒症期,蛋白尿相对有所减少，但机体仍处在分解状态，过高蛋白饮食可促进分解状态,肾功能严重阻碍造成全身许多症状，包括胃肠道，中枢神经等，蛋白尿致尿毒症素可加剧这些症状,反应性氧代谢产物明显增加过多蛋白摄入加剧全身并发症的发生。,Acidosis,Transition of intracellular K+to extracellular spaces,Low Cytosolic K+,Formation of minute cysts,NO Synthesis,Na sensitivity,Stimulation of RAS,AngII,NH3,Tubulointerstitial,Reabsorption of Citrate Acid,Citrate Acid Concentration in Tubular Fluid,Formation of Renal Stones,Activates complement system,Tubulointerstitial,Fibrosis,HPD,在临床实践中低蛋白饮食有可能达到氮质平衡,1982,年,Mitch 896,例,0.6,克,/kg/,天观察三个月,98.9,氮平衡,1986,年,Fogue,非洲,1246,例,0.4,克,/kg/,天,91.4,氮平衡,总热卡（理论值是,30-35KCal,，实际为,25-30KCal/kg/,天）及补充某些氨基酸在较低蛋白饮食情况下十分重要,开同显著优于必需氨基酸,开同,KA,必需氨基酸,EAA,-,酮酸和,必需氨基酸复方，,含,氮量低,仅含必需氨基酸，含氮量高,结合血中,BUN,合成,EAA,纠正氮质血症,无,配合低蛋白饮食，显著延缓肾衰进展,临床疗效显著弱于开同,纠正甲旁亢和钙磷代谢紊乱，防治肾性骨病，含钙,无,开同,延缓慢性肾衰的独特药物,慢性肾衰,营养不良,肾衰加重,低蛋白饮食,延缓肾衰进展,开同,单纯低蛋白饮食,蛋白饮食,Effects of a KA/AA-supplemented VLPD on the,progression of advanced renal failure,MDRD,Design of Study B:,No.of patients:n=63,GFR:7.5-24 ml/min/1.73 m,2,Diet:I.)0.575 g protein/kg bw/d,II.)0.28 g protein/kg bw/d+KA,III.)0.28 g protein/kg bw/d+AA,-0.392 0.068,ml/min/month,b,SLOPES:,-0.250 0.072,ml/min/month,a,-0.533 0.074,ml/min/month,b,TESCHAN et al.(1998):,Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease:,a reanalysis of the MDRD feasibility study.Clin.Nephrol.,50,273-283,a,b are significantly different,p0.008,Plasma EAA Before and After-KA Treatment,Isoleucine 0.0740.014 0.0460.016 0.0680.014 0.05,Leucine 0.1560.022 0.0460.016 0.0680.014 0.05,Valine 0.2380.035 0.1730.036 0.2120.045 0.05,Lysine 0.1680.023 0.1620.038 0.2060.032 0.05,Threonine 0.1690.013 0.1250.017 0.1570.016 0.05,Histidine 0.1080.015 0.0760.009 0.1020.015 0.05,Methionine 0.0290.008 0.0250.003 0.0290.003 0.05,Phenylalanine 0.1020.015 0.0940.024 0.1090.025 NS,Arginine 0.0660.010 0.0370.011 0.0590.010 0.01,Tryptophan 0.0550.013 0.0420.003 0.0460.003 NS,Normal Pretreatment Post RX P,值,Barshell et al 1994,Influence of-KA Treatment on Plasma NEAA,Glutamine 0.2080.002 0.2300.107 0.1270.054 0.05,Serine 0.1620.012 0.1240.0420.1430.023 NS,Glutamic Acid 0.1900.030 0.1290.0670.1780.035 0.05,Aspartic Acid 0.1200.001 0.0590.0240.0530.016 NS,Glycine 0.3410.059 0.5630.0940.3610.098 0.05,Alanine 0.4310.094 0.5630.1320.5060.133 NS,Cysteine 0.1140.017 0.0390.0240.0410.025 NS,Tyrosine,0.1340.033 0.1190.0330.1410.021 NS,Proline 0.2680.034 0.2500.0660.2220.044 NS,Normal Values Pretreatment Posttreatment P Value,Barshall et all 1994,低蛋白饮食减慢糖尿病肾病进展,限制饮食蛋白显著减少,GFR,或肌酐清除率下降的危险性,1,2,5,10,0.5,0.2,0.1,普通饮食有益,低蛋白饮食有益,文献 病例数(,n),Ciavarella et al.(1987)16,Zeller et al.(1991)35,Barsotti et al.(1988)8,Dullaart et al.(1993)30,Walkers et al.(1989)19,总计 108,风险率,(PEDRINI et al.1996),荟萃分析,开同,酮酸的独特药理作用,-,酮酸,结合氨基合成必需氨基酸,NH2,H,3,C,CH3,CH,CH2,C,COOH,=,O,H,3,C,CH3,CH,CH2,HC,COOH,+NH,2,-,酮,异己酸,亮氨酸,转氨酶,开同是什么,是一些,酮酸，不含,NH3,基，但在体内可与,NH3,相结合，通过相应转氨酶转化成对应的氨基酸（必须氨基酸）,转运过程可结合,NH3,，降低血尿素氮,内源性生成某些必需氨基酸,另含三种必需氨基酸（无法制成酮酸）加上二种在肾脏时缺乏的非必需氨基酸,含较高钙盐，有利于降低继发性甲旁亢,-,酮酸制剂,（,ketosteril,）,的成分,含,5,种,EAA,对应的,-,酮酸及,-,羟酸,酮,-,亮氨酸,酮,-,异亮氨酸,酮,-,苯丙氨酸,酮,-,缬氨酸,羟,-,蛋氨酸,含,3,种必需氨基酸：,赖氨酸，苏氨酸及色氨酸,含,2,种非必需氨基酸,：,组氨酸及酪氨酸,每片,600mg,，含氮,30 mg,，总钙,50mg,低蛋白饮食可能带来问题？,营养问题,一般情况,0.6-0.8/kg,蛋白可维持氮平衡,必须保证足够热卡,禁用于分解代谢亢进、合成代谢障碍性疾病（肝、感染、妊娠等等）,优质蛋白,加用,-,酮酸开同,1,、纠正异常肾血流动力学,2,、减少,RAS,兴奋,3,、减少,ROS,，减少趋炎症因子,4,、减少蛋白尿及所致后果,5,、增加,ACEI,、,ARB,作用,6,、减少全身并发症、代谢性酸中毒、蛋白分解代谢等,7,、改善胰岛素抵抗,低蛋白,CRF,DN,前期（,I,、,II,期）,MA,期,临床,DN,期,肾病综合症期,1,1.2,1.2.5,4.5.3,6.7,开同只有在应用低蛋白饮食背景下才最好发挥作用,要使,-,酮酸摄取血中氮并转化成对应必需氨基酸必须是机体处在一种合成代谢状态，正常蛋白饮食不可能促进这种反应，食入的,-,酮酸将被氧化尽,一般推荐每日蛋白摄入应在,0.6,时加用开同作用明显，,0.4/,天时更明显，大于,0.8,克后不明显,结论,1,在糖尿病治疗过程中，除注意异常糖代谢纠正以外，也应注意对肾脏的保护，后者一旦出现，不但进展高，而且会有许多全身并发症，同时无特殊针对病因性治疗，因此，在确定有适应时，不能以食谱过于难配，血糖控制手段必须更改等理由，而任凭肾脏病变进展，低蛋白合并开同是值得在糖尿病肾病治疗中推广的一种手段。,结论,2,糖尿病肾病己成为糖尿病并发症的非常主要的问题,控制血糖己不能成为治疗本病的唯一目标,.,己经有肾脏损害的背景下必须注意肾脏损害发展的严重后果应该限制旦白量的摄入,.,为保证营养需要还要加用酮酸制剂即开同必要时只好加多抗高血糖药物,