晚期结直肠癌的维持治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,晚期结直肠癌的维持治疗,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌维持治疗的策略,晚期结直肠癌的治疗药物,2000,2005,2008,2009,2010,卡培他滨,奥沙利铂,西妥昔单抗,伊立替康,5-FU,帕尼单抗,靶向治疗,贝伐珠单抗,KRAS,氟尿嘧啶,类（,5-Fu,、,卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂,是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物,张文 等,.,中国癌症杂志,.2004;14(4):378-82.,瑞戈非尼、阿帕西普,ramicurumab,、,TAS-102,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌维持治疗的策略,80,年代初,1989,1995,2010,美国,FDA,及肿瘤药物咨询委员会（,ODAC,）,:,FDA,认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如,生存期改善、患者生活质量提高,、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。,1,英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组：,将,生活质量测定,作为肿瘤临床试验治疗效果的评价方法。,2,ASCO,肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南,:,在指南发展及技术评估上，,患者相关终点（生存期，生活质量等）,比疾病相关终点（缓解率等）,地位更高。,3,ESMO,晚期结直肠癌临床实践指南：,未切除,mCRC,患者的治疗,目标是延长生存、改善肿瘤相关症状、阻止肿瘤进展和,/,或保证生活质量。,4,抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则,.,P.Maguire,P.Selby.Br J Cancer.1989;60(3):437440.,American Society of Clinical Oncology.,J Clin Oncol.1996;14(2):671-9.,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol.2010;21 Suppl 5:v93-7.,不可手术的转移性结直肠癌的治疗：延长生存期和保证生活质量并重,延长生存,改善肿瘤相关症状,阻止肿瘤进展,保证生活质量,治疗模式的选择,化疗方案的选择,1,2,3,+,1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.,2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.,3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,不可手术晚期,/,转移性肠癌的治疗目标：,生存时间与生活质量的双重获益,持续化疗：,continuous treatment,标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受,间歇治疗：,intermittent treatment,在标准的高强度化疗中间完全停止化疗,(,无化疗间期，,CFI),维持治疗：,maintenance treatment,在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗,什么样的治疗模式能让,不可切除的,mCRC,患者更长生存获益？,Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-52.,大型晚期肠癌临床研究设计多为治疗至疾病进展,1,2,OPTIMOX 1&2,奠定维持治疗的价值,3,4,权威指南建议晚期肠癌患者接受,维持,治疗,直,至疾病进展,5,1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,3.,Tournigand C,et al.J Clin Oncol.2006;24(3):394-400,4.,Chibaudel B,et al.J Clin Oncol.2009;27(34):5727-33,5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer&Rectal Cancer.V2.2014,当,FOLFOX,或,CapeOX,治疗,3-4,个月后（如出现了,2,级的神经毒性可提前），强烈推荐停用奥沙利铂，并以方案中的其他药物维持至肿瘤进展。,停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。,与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长,DDC,、,PFS,de Gramont5-FU/LV vs.FOLFOX4,Douillard 5-FU/LV vs.FOLFIRI,Saltz5-FU/LV vs.IFL,N9741IFL vs.IROX vs.FOLFOX,TournigandFOLFOX 6 vs.FOLFIRI,NO16966,XELOXBev.vs.FOLFOXBev.,治疗模式：,联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展,降低化疗药物的累积毒性,提高生活质量,降低治疗费用,保存患者继续接受进一步治疗的能力,维持治疗目前已成为,不可手术晚期肠癌合理的治疗模式,1,2,3,1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.,2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.,3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,化疗方案的选择需同时考虑：,联合化疗方案,&,维持药物选择,1,2,3,1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.,2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.,3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌维持治疗的策略,化疗药物的维持治疗,靶向药物的维持治疗,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌维持治疗的策略,化疗药物的维持治疗,靶向药物的维持治疗,Tournigand C,et al.J Clin Oncol.2006;24(3):394-400,Chibaudel B,et al.,J Clin Oncol.2009;27(34):5727-33,OPTIMOX-1,OPTIMOX,：,Stop and Go,策略持续治疗,vs.,维持治疗,vs.,间歇治疗,OPTIMOX-2,sLV5FU2,维持治疗,sLV5FU2,维持治疗,6,周期,12,周期,6,周期,6,周期,6,周期,18-80,岁不可切除,mCRC,、,WHO PS0-1,、骨髓、肾脏功能正常,(n=620),R,组,1,，,n=311,组,2,，,n=309,研究目标：,DDC,：,疾病控制时间,OS,：,总生存时间,PFS,：,无进展生存时间,18-80,岁不可切除,mCRC,、,1,处可测量病灶,(RECIST),、,WHO PS0-1,、器官功能正常,(n=202),R,组,1,，,n=98,组,2,，,n=104,研究目标：,DDC,：,疾病控制时间,OS,：,总生存时间,PFS,：,无进展生存时间,OPTIMOX-1,：维持治疗与持续治疗疗效相当,疗效相同,不良反应减少,OPTIMOX-1,N DDC(m)OS(m),PFS(m),311 9.0 19.3 9.0,309 10.6 21.2 8.7,P=0.49,Tournigand C,et al.J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.,P=0.47,P=0.89,OPTIMOX-2,：维持治疗至疾病进展优于间歇治疗,维持治疗显著延长,DDC,、,PFS,Chibaudel B,et al.,J Clin Oncol.2009;27(34):5727-33.,DDC,PFS,OS,N DDC(m)OS(m),PFS(m,),98,13.1 23.8 8.6,104,9.2,19.5 6.6,OPTIMOX-2,P=0.0017,P=0.42,P=0.046,从,OPTIMOX,研究可以发现：维持治疗的目的与优势,维持治疗,vs.,持续治疗,减少毒副反应，提高生活质量,保存患者继续接受进一步治疗的能力,降低治疗费用,维持治疗,vs.,间歇治疗,显著延长患者疾病无进展生存时间,(PFS),，,显著延长患者疾病控制时间,(DDC),XelQuali,研究：,XELOX,序贯卡培他滨单药治疗,Waddell T,et al.,Cancer Chemother Pharmacol.2011;67(5):1111-7.,治疗方案,D1,静脉奥沙利铂,130mg/m,2,D1-14,卡培他滨,1000mg/m,2,，一天,2,次，每,21,天为一个周期,接受,4,个周期治疗,患者获得至少,SD,的疗效，继续使用卡培他滨,1250mg/m,2,一天两次，,D1-14,，每,21,天为一个周期，直至肿瘤进展。,主要终点,PFS,次要终点,ORR,依从性,OS,维持治疗让晚期结直肠癌患者进一步获益,Waddell T,et al.,Cancer Chemother Pharmacol.2011;67(5):1111-7.,XELOX,方案序贯卡培他滨维持治疗严重不良反应明显减少,卡培他滨单药维持治疗阶段，不良反应发生率明显下降,药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低,XELOX,治疗阶段（,n=43,）,卡培他滨维持治疗阶段（,n=34,）,Waddell T,et al.,Cancer Chemother Pharmacol.2011;67(5):1111-7.,中山大学肿瘤研究所关于卡培他滨维持治疗的研究,Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.,主要终点,:PFS,次要终点,:RR,，,OS,，耐受性和,DDC,XELOX,方案用于晚期结直肠癌患者一线治疗疗效确切，耐受性好,Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.,患者数,反应率,CR,11,8.9%,PR,50,40.3%,SD,40,32.3%,PD,17,13.7%,NA,6,4.8%,总反应率：,81.5%,3,级以上不良反应发生率低,卡培他滨维持治疗显著延长患者疾病控制时间,(DDC),Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.,中位,(,月,),95%CI(,月,),PFS,8.0,6.031-9.969,OS,20.0,17.179-22.821,81.5%,的患者获得,CR,，,PR,，和,SD,的疗效,其中,62,位患者完成了,6,个周期的,XELOX,治疗,22,位患者选择接受希罗达维持治疗,卡培他滨进行维持治疗，有实际临床应用价值,Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.,结论,：,研究者认为使用口服卡培他滨作为维持治疗的选择，在实际临床治疗中有应用价值。,XELOX,方案用于晚期结直肠癌患者一线治疗疗效确切，且耐受性好。,联合化疗患者获益后，应用卡培他滨单药口服维持治疗,能进一步提高患者,的,疾病控制时间。,北京大学肿瘤医院 关于希罗达维持治疗的研究,Yan Li,Jing Li 1,Ming Lu,Xi-cheng Wang,Lin Shen*,，,Chin J Cancer Res 22(3):181-185,2010 181-185,.,主要观察指标：,TTP,，,OS,，耐受性,33,位患者,接受,Xeloda,维持治疗,:,1000mg/m,2,po.Bid D1-14,，每,3,周重复,52,位患者,未接受维持治疗,:,卡培他滨维持治疗显著延长至疾病进展时间,(TTP),和总生存时间,(OS),Yan Li,Jing Li 1,Ming Lu,Xi-cheng Wang,Lin Shen*,，,Chin J Cancer Res 22(3):181-185,2010 181-185,中位,TTP,中位,OS,希罗达维持治疗组,9.0m,40.4m,未维持治疗组,6.5m,21.9m,p,值,0.007,0.015,日本关于替吉奥维持治疗的研究,替吉奥（,S-1,）作为维持治疗的引入，也是基于,OPTIMOX-1,试验，具有代表性的就是来自日本的,CCOG-0704,研究。,该研究共纳入,30,例未经治疗的,mCRC,患者，经过,6,个周期的,mFOLFOX6,治疗后，后应用口服,S-1,进行维持治疗。当口服,S-1 4,个周期或肿瘤进展之后重新应用,mFOLFOX6,方案治疗，主要的研究终点为,DDC,。,接受,S-1,维持治疗后，,70,的患者获得了疾病缓解或疾病稳定，中位,DDC,和,PFS,分别为,9.3,个月和,7.9,个月。,研究表明，,mFOLFOX6,的“,stop-and-go”,联合口服,S-1,单药作为维持治疗的疗效与之前的研究相当，而严重的神经毒性发生率比之前则明显降低。在,S-1,的维持治疗过程中，无一例患者发生神经毒性。因此，为了寻求方便的、更好耐受,的方案，,S-1,可以作为维持治疗的合适选择。,Nakayama G,，,Kodera Y,，,Yokoyama H,，,et al.Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go strategy and oral S-1 maintenance therapy in advanced colorectal cancer,：,CCOG-0704 study,J,.Int J Clin Oncol,，,2011,，,16,（,5,）：,506-511,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌维持治疗的策略,化疗药物的维持治疗,靶向药物的维持治疗,临床研究,诱导治疗,诱导时间（月）,维持治疗,实验组,对照组,疗效,MACRO,BEV,+,XELOX,4.5,BEV,诱导方案,DREAM,BEV+,双药化疗,3-6,BEV+,厄洛替尼,BEV,CAIRO3,BEV,+,XELOX,4.5,BEV+X,#,观察,SAKK,BEV+,化疗,4-6,BEV,观察,STOP,and GO,BEV,+,XELOX,4.5,BEV+X,诱导方案,AIO0207,BEV+FP+OX,6,BEV,BEV+FP,AIO0207,BEV+FP+OX,6,观察,BEV+FP,#,节拍化疗,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁,晚期结直肠癌的治疗目标,晚期结直肠癌维持治疗的策略,化疗药物的维持治疗,靶向药物的维持治疗,未完待续,谢谢大家！,