恶性肿瘤靶向治疗专家讲座.pptx

恶性肿瘤靶向治疗进展恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第1页 依据已知肿瘤发生中设及异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点药品，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药品分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。药品靶向治疗效果取决于靶向药品本身特征和肿瘤内是否存在靶向药品作用分子靶点及其异常状态。肿瘤靶向治疗基本概念恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第2页理想肿瘤靶点含有以下特点：是一个对恶性表型非常主要大分子在主要器官和组织中无显著表示含有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果含有显著相关性 恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第3页分子靶向药品共同特点 含有调整作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要到达剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药品有很大区分直接针对引发癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）适用，常有更加好疗效恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第4页分子靶向药品范围 信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第5页主要分子靶向药品分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 7)。抗Her-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）抗CD20单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。其它：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第6页表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂 恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第7页 苯胺喹唑啉化合物，是一个表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFRATP激酶结合位点上三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR信号传导通路。年7月，美国FDA同意吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。吉非替尼（吉非替尼（GefitinibGefitinib，ZD 1839ZD 1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第8页 该药全球已超出10万例汇报，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：1.与化疗适用不增加疗效和生存期，适适用于晚期NSCLC二、三线治疗 2.对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效很好 3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表示患者，一线临床获益率45%，二线为25%。5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第9页 1.是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药品，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。2.与抚慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。3.年11月18日，美国FDA正式同意埃罗替尼上市用于治疗最少接收过一个化疗失败局部进展期或转移性NSCLC 埃罗替尼（埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第10页 国际多中心期临床试验PA.3显示,Erlotinib与GEM适用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表示状态对治疗结果无影响，GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第11页Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第12页 是一个2-苯胺嘧啶衍生物，是与ATP相关选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylateImatinib,mesylate，STI571)STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第13页 是一个2-苯胺嘧啶衍生物，是与ATP相关选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第14页 年5月10日，美国FDA同意伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位慢性粒细胞白血病（CML）。年2月，美国FDA同意伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功范例。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第15页GIST组织病理学组织病理学:诊疗应用生物学诊疗应用生物学标识标识nGIST 表示CD117(c-Kit 酪氨酸激酶受体)阳性率 95%CD34(间质/造血前体细胞标识物)阳性率 60%70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率 15%60%nGIST 不表示结蛋白S-100 CD117(c-Kit)阳性GIST组织染色恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第16页c-Kit 受体结构受体结构配体（SCF）结合位点C-Kit受体细胞膜与ATP位点结合激酶区恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第17页已证实伊马替尼可能作用机制细胞核细胞核信号转导通路活化信号转导通路活化c-Kit 受体受体伊马替尼应用前伊马替尼应用前伊马替尼伊马替尼阻断阻断 ATP结合结合信号转导通路受抑制信号转导通路受抑制细胞膜细胞膜ATP 结合受结合受体激酶部分体激酶部分恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第18页CT 扫描结果：肿瘤体积缩小年年6月月27日日年年10月月4日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第19页CT 与 PET 扫描比较年年7月月3日日年年10月月5日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第20页伊马替尼治疗进展期 GIST临床研究临床研究号 研究分期#患者例数无病进展存活率*总存活率*B2222II14771%88%S0033 400mgIII36071%86%S0033 800mgIII35670%85%EROTC 400mgIII29867%NREROTC 800mgIII31774%NR*存活率指是存活率指是1212个月时情况个月时情况恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第21页 Bcr-Abl激酶功效区域突变造成ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib，使之与ABL激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶抑制作用比Imatinib强30倍。Nilotinib可抑制对Imatinib耐药Bcr-Abl突变型激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-AblPDGFRc-Kit，而Imatinib:PDGFR c-Kit Bcr-Abl)。尼洛替尼（尼洛替尼（NilotinibNilotinib，AMN 107AMN 107）生产商：瑞士诺华（Novartis）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第22页 Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复发Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初治系统性肥大细胞增多症（SM）。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第23页抗EGFR单克隆抗体恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第24页 是一个表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人Ig G1重链和轻链恒定区域组成。与EGFR有很强亲和力，能封闭生长因子结合位点，阻止配体诱导受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖相关信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)Cetuximab IMC-C225)商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第25页 年2月26日，美国FDA同意C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗CRC 美国FDA也同意将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌一线治疗方案 年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。C225临床适应症恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第26页 对EGFR阳性、CPT-11耐药晚期CRC，C225单药有效率11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+CPT-11，有效率48%63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。C225H联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC有效率20%，高与FOLFOX或FOLFIRI二线治疗疗效。C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药晚期CRC，有效率为37%，与一线化疗疗效相当。Cetuximab还能显著抑制高表示EGFR头颈部鳞癌，不论单药还是联合放化疗，均能提升局部晚期头颈部鳞癌疗效。C225是当前发觉唯一可逆转化疗耐药靶向药品 临床疗效恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第27页抗Her-2单克隆抗体 恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第28页 Her-2/Neu是一个癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长酪氨酸激酶通路活化。1998年9月25日上市Trastuzumab是一个将人Ig G1稳定区和针对Her-2胞外区鼠源单抗抗原决定簇嵌合在一起人源化抗P185单克隆抗体。作用机制是干扰 Her-2本身磷酸化及妨碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，抑制肿瘤细胞增殖。曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第29页 Trastuzumab用于治疗Her-2阳性晚期乳腺癌和乳腺癌辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌有效率15%24%，与化疗适用有效率41%56%，与化疗不论同时抑或序贯使用均能显著提升患者PFS和OS。与AC方案适用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。Trastuzumab术后应用可提升Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。临床疗效恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第30页抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单克隆抗体恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第31页 是一个针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第32页 Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提升中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌能够将PFS由6.11月提升到10.9月。Avastin临床疗效恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第33页 年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示 Avastin加PTX+CBP方案可提升b和期非鳞型NSCLC患者中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提升17%（27%vs 10%）(P0.0001)；PFS提升近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。证实靶向药品显著提升非鳞癌、无脑转移、无出血NSCLC患者生存期研究，是10年来唯一能提升晚期NSCLC生存率阳性研究。Avastin临床疗效恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第34页 年2月26日，美国FDA同意贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个同意上市VEGFR抑制剂。年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC一线治疗方案。年，美国ASCO将贝伐单抗提升大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年十一个主要结果之二。年10月11日，美国FDA同意将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为局部进展、复发或转移非鳞型NSCLC一线治疗方案。Avastin临床适应症恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第35页 年获中国新药证书，用于治疗NSCLC。NP方案分别联合YH-16与抚慰剂，有效率分别为35.4%和19.5%(P=0.0003)，临床获益率分别为 73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分别是6.3个月和3.6个月。（P0.001）内皮抑素（内皮抑素（rh-endostatin,YH-16rh-endostatin,YH-16）商品名：恩度（Endostar）生产商：中国江苏先声药业企业恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第36页抗CD20单克隆抗体 恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第37页利妥昔单抗利妥昔单抗Rituximab)Rituximab)商品名：美罗华（商品名：美罗华（MabtheraMabthera）生产商：瑞士豪夫迈生产商：瑞士豪夫迈罗氏（罗氏（F.Hoffmann-La F.Hoffmann-La RocheRoche）1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤靶向治疗药品。由小鼠可变区和人恒定区结合单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（ADCC）和补体介导溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提升肿瘤细胞对化疗敏感性。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第38页 初治侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提升老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DFS和OS；对年轻DLBCL患者中，R-CHOPRR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案适用R后，能够显著提升缓解率，延长DFS。美罗华临床疗效恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第39页 利妥昔单抗已同意用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其它以蒽环类药品为基础方案联适用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性淋巴瘤患者。与CVP方案适用滤泡性淋巴瘤一线治疗，也能够用于CVP方案治疗后部分或完全缓解切病情稳定低度恶性淋巴瘤患者。美罗华临床适应症恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第40页泛素-蛋白酶体抑制剂 恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第41页 泛素-蛋白酶体路径在维持细胞内特殊蛋白适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有主要作用。26S蛋白酶体是分子量较大蛋白复合体，含有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一个应用于临床26S蛋白酶体可逆性抑制剂，经过抑制26S蛋白酶体一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。硼替佐米（硼替佐米（BortezomibBortezomib，PS 341PS 341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第42页 治疗复发性多发性骨髓瘤患者有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%有效率（P0.001）和66%1年生存率（P=0.003）。既往治疗类型不会影响Bortezomib疗效优势，对自体移植后复发多发性骨髓瘤也一样有效。美国FDA于年5月同意该药作为新型靶向药品，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤二线用药。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第43页PS341临床疗效一项期开放性多中心临床研究结果显示，该药治疗193例复发性和顽固性多发性骨髓瘤，RR到达35%，中位生存期16个月，中位缓解期12个月。年ASCO会议上，onnor汇报PS-341治疗25例复发性和难治性惰性淋巴瘤，例滤泡性患者中例疗效达PR，例达CR，提醒PS-341对滤泡性惰性淋巴瘤有必定疗效。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第44页多靶点抑制剂 恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第45页 是一个针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第46页 年1月，美国FDA同意舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌治疗。在Imatinib治疗失败胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。年ASCO大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第47页 索拉非尼（索拉非尼（SorafinibSorafinib，Bay 43-9006Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生产商：德国拜耳（Bayer）年12月20日，美国FDA快速同意索拉非尼作为晚期肾癌治疗药品，成为13年来美国FDA同意第一个治疗肾癌药品。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第48页 是一个多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等各种受体酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2.经过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管形成，间接地抑制肿瘤细胞生长。Sorafinib作用机制恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第49页 年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA同意治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。对化疗失败复发转移性肾癌患者，Sorafinib较抚慰剂显著延长PFS（167天 vs 84天，P0.000001），总有效率达39%。年ASCO汇报对肝功效很好肝细胞肝癌患者单药有效率到达40%以上。Sorafinib临床疗效及适应症恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第50页 酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）同源二聚体或异二聚体。拉帕替尼（Lapatinib，GW57)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第51页Lapatinib治疗乳癌临床疗效 在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能显著延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。Lapatinib对Her-2阳性炎性乳癌疗效突出，与Trastuzumab不一样，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效必定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第52页Lapatinib治疗肾癌临床疗效 在EGF1试验中，对一线治疗失败EGFR过分表示肾癌患者，其比激素治疗能显著延长中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P=0.02）。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第53页 是一个合成苯胺喹唑啉化合物，为口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其它酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。年10月，FDA同意适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移乳头型甲状腺癌。年2月2日，FDA同意范德他尼为治疗甲状腺癌快速通道药品。范德他尼范德他尼(Vandetanib(Vandetanib，ZD 6474)ZD 6474)商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第54页 与TXT适用二线治疗b和期NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8%vs 1%）,延长了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。40%散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因过分表示，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌主要靶点是RET酪氨酸激酶。Vandetanib临床适应症恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第55页口服氟尿嘧啶药品恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第56页通用名：卡培他滨（通用名：卡培他滨（Capecitabine,CAPE)Capecitabine,CAPE)商品名：希罗达（商品名：希罗达（Xeloda)Xeloda)化学名：化学名：5-5-脱氧脱氧-5-5-氟氟-N-N-（戊氧基）羰基（戊氧基）羰基-胞苷胞苷 开发希罗达（Xeloda)目标是为了设计一个在肿瘤组织中被选择性活化分子，造成肿瘤细胞中5-Fu浓度高于正常组织，防止5-Fu广泛分布于全身，在保持高水平抗肿瘤活性同时使全身性毒性反应降低。希罗达口服后肿瘤组织内5-Fu浓度显著高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对各种动物肿瘤疗效显著高于5-Fu，与各种抗肿瘤药品有协同作用。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第57页三级酶链反应卡培他滨（Capecitabine,CAPE)小肠CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（5-DFCR）肝脏、肿瘤CyD（cytidine deaminase，胞苷脱氨酶）5-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（5-DFUR）(Doxifluridine,Furtulon,氟铁龙）肿瘤TP(thymidine phosphorylase，胸苷磷酸化酶）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第58页胸腺嘧啶磷酸化酶胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylasethymidine phosphorylase，TPTP）与与二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）TP在结构和功效上与肿瘤相关血管生成因子和血小板衍生内皮细胞生长因子相同。TP在大多数实体肿瘤中含有高度活性并与恶性肿瘤快速生长和浸润能力相关。TP能预防肿瘤细胞凋亡，TP是许多恶性实体肿瘤存活预后原因。DPD功效是降解5-Fu，TP/DPD比值与肿瘤细胞对希罗达敏感性正相关。乳腺、胃、结直肠、颈部、子宫、肾、甲状腺及卵巢癌患者肿瘤组织中TP活性显著高于同一患者正常组织。羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝内且在正常肝脏组织和肝脏肿瘤组织间其活性水平几乎没有差异。胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CyD）在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近正常组织。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第59页发展历史5-FuFT-207UFTS-1FT-207:Uracil=1:4FT-207:CDHP:OXO1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第60页S-1（TS-1，替吉奥）胶囊组成及作用S-1胶囊FT-207CDHPOXO2020mg5.8mg19.6mg2525mg7.25mg24.5mgFT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：在细胞内转变成5-Fu，抗肿瘤作用CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶能力是U200倍。OXO：oteracil，奥替拉西，乳清酸钾,阻止5-Fu在胃肠道组织磷酸化，降低呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第61页S-1作用机制FT-2075-FuP-450(肝内）FdUMP(氟尿嘧啶脱氧核苷酸）肝内FBAL（F-alanine，丙氨酸）DPDCDHP胃肠毒性OXO奥替拉西吉美嘧啶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第62页S-1使用方法l体表面积1.25 m2，40 mg/次。l体表面积1.251.50 m2，50 mg/次。l体表面积1.50 m2，60 mg/次。l最大剂量：75 mg/次，惯用80 150 mg/d,Bid恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第63页力比泰独特多靶点作用机制11：Reference:Reference:1.Shin C,et al.Cancer Res.1997;57:1116-1123.1.Shin C,et al.Cancer Res.1997;57:1116-1123.多靶点抗肿瘤，显著延长生命多靶点抗肿瘤，显著延长生命同时高效抑制三个叶酸依赖性酶恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第64页力比泰力比泰与其它抗叶酸药品比较：三靶点协同抑与其它抗叶酸药品比较：三靶点协同抑制作用制作用恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第65页%CI=5.9,13.2CI=5.7,12.8NSCLC Second LineDocetaxel vs.ALIMTA Responses Hanna et al,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,J Clin Oncol:22:1589-97,恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第66页ALIMTA(n=283)Docetaxel(n=288)SurvoivalMonths0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5MST 8.3 m1-year:29.7%HR 0.99 95%CI of HR(0.82-1.20)MST 7.9 m1-year:29.7%NSCLC Second LineDocetaxel vs.ALIMTA Overall Survival(ITT)Hanna et al,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,J Clin Oncol:22:1589-97,恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第68页 ALIMTAALIMTA DocetaxelDocetaxel (n=265)(n=265)(n=276)(n=276)p p NeutropeniaNeutropenia 5.3 40.2 .0015.3 40.2 .001 Febrile Febrile Neutropenia Neutropenia 1.9 12.7 1.9 12.7 .001 .001 Infection w/Infection w/GG3-4 Neutropeni 0 3.3 3-4 Neutropeni 0 3.3 0.0040.004 ALT elevatio 1.9 0.0 0.028ALT elevatio 1.9 0.0 0.028 Alopecia(all grades)6.4 37.7Alopecia(all grades)6.4 37.7 .001 .001Hanna et al,Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,J Clin Oncol:22:1589-97,NSCLC Second LineDocetaxel vs.ALIMTA Toxicity*Significant CTC G3-4 Toxicity Differences恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第69页恶性肿瘤靶向治疗专家讲座第70页