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抗肿瘤药物的分类及用药注意事项

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2020年4月19日
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抗肿瘤药
分类
代表药物
副作用
直接影响DNA结构和功能
一、烷化剂（4）
1.氮芥——最早。淋巴瘤/慢淋/小肺。
2.环磷酰胺——淋巴瘤（出血性膀胱炎-美司钠）。
3.塞替派——癌性体腔积液注射、膀胱癌灌注。
4.卡莫司汀——脑瘤、脑膜白血病。
（呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。
膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。TANG）
二、铂类（3）
顺铂（肾耳毒）、卡铂（骨髓）、奥沙利铂（神经毒）
（铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓TANG）
三、抗生素（2）
丝裂霉素、博来霉素（间质性肺炎）
四、拓扑异构酶抑制剂（2）
I（喜树碱/羟喜树碱、XX替康——延迟性腹泻）
II（首选：依托泊苷——小肺； 替尼泊苷——脑瘤）
干扰核酸合成
氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤
干扰RNA转录
柔红霉素、X柔比星（心脏毒性）
多么温柔啊，令人放心。
影响蛋白质合成
（1）长春XX（神经毒性）
（2）紫杉醇、多西她赛

调节体内激素平衡的药物
她莫昔芬、来曲唑、甲羟孕酮
靶向抗肿瘤药
吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠单抗（赫赛汀）、利妥昔单抗、西妥昔单抗
止吐药
甲氧氯普胺昂丹司琼、格雷司琼、托烷司琼
第一节　直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药
　　第一亚类破坏DNA的烷化剂
　　一、药理作用与临床评价
　　烷化剂——最早问世的细胞毒类药——广谱抗癌。
　　（一）作用特点
　　1.氮芥——最早应用。
2.环磷酰胺——恶性淋巴瘤——疗效显著；
　　【适应证】
　　恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。

　　3.塞替派——癌，灌注。
　　4.卡莫司汀——脑瘤。
（二）典型不良反应
　　1.最常见——骨髓抑制：白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降（例外：长春新碱和博来霉素）。
　　2.恶心呕吐。
　　3.脱发。
　　4.口腔黏膜反应——咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎（口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞）。
　　5.出血性膀胱炎——环磷酰胺/异环磷酰胺。

6.塞替派、白消安——高尿酸血症（预防：别嘌醇）。
　　7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。
　　8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。
　　呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。
　　 膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。
　　二、用药监护
　　（一）骨髓抑制
　　治疗前必须检査血象，如骨髓功能尚未恢复，应减少剂量或推迟治疗时间。
　　对中性白细胞计数减少或由此带来的发热患者，应使用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF），必要时给予抗菌药。
　　（二）抗肿瘤药药液外渗的应对
　　（1）立即停止注射。
　　（2）局部使用解毒剂：
　　①地塞米松+利多卡因局部封闭，冷敷（禁忌热敷）。
　　第二亚类破坏DNA的铂类化合物
　　——顺铂、卡铂、奥沙利铂。

　　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点——与DNA结合，使肿瘤细胞DNA停止复制。
　　1.顺铂/卡铂——非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤的首选药之一；
　　卡铂——小细胞肺癌和头颈区鳞癌。
　　2.奥沙利铂——胃肠道癌，结直肠癌的首选药之一。
　　更有效抑制DNA合成，作用更强。
　　（二）典型不良反应
　　常见——消化道反应（恶心、呕吐、腹泻）、肾毒性、耳毒性、神经毒性、低镁血症；骨髓功能抑制、过敏反应。
　　小结2——铂类不良反应TANG
　　铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓。
　　1.顺铂——恶心、呕吐、肾毒性和耳毒性较重，骨髓功能抑制相对较轻；

　　2.卡铂——骨髓抑制较重，其它轻（骨头卡住了TANG）；
　　3.奥沙利铂——神经毒性（包括感觉周围神经病），可导致永久性感觉异常和功能障碍。
　　　　二、用药监护
　　（一）顺铂——关注肾毒性——最常见、最严重。多可逆。
　　（1）鼓励多饮水（3000～3500ml/d），利尿剂，使尿量维持在2500ml以上。
　　（2）监测血电解质、肾功能、尿液酸碱度、尿液颜色。
　　（3）抑制尿酸形成——碳酸氢钠碱化尿液+别嘌醇。
　　（二）卡铂——监护骨髓造血功能。监测：
　　①血细胞比容，血红蛋白测定，每周检査1次白细胞与血小板计数；
　　②听力；
　　③血尿素氮、肌酐清除率与血肌酐；
　　④神经功能；
　　⑤血清钙、镁、钾、钠。

　　（三）奥沙利铂——神经系统毒性
　　遇冷可加重神经毒性，甚至可因咽喉痉挛而致严重后果——应避免受凉，如禁食冷饮（果汁）、接触凉物及避风等。

　　（四）注意选择适宜的溶剂
　　顺铂——0.9%氯化钠，注意避光；
　　卡铂、奥沙利铂——5%葡萄糖溶液。

　　第三亚类破坏DNA的抗生素
　　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　1.丝裂霉素——机制与烷化剂相同；
　　2.博来霉素——天然存在的抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解——抑制肿瘤细胞增殖，肿瘤细胞死亡。

　　丝裂霉素——胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、宫体癌、乳腺癌、头颈区肿瘤、膀胱肿瘤。
　　博来霉素——皮肤恶性肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌。
　　（三）典型不良反应
　　丝裂霉素
　　十分常见：骨髓抑制。恶心、呕吐。肝肾损害。　　
　　第四亚类拓扑异构酶抑制剂
　　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用——抑制拓扑异构酶，阻止DNA复制及RNA合成。
　　1. 拓扑异构酶I抑制剂
　　①喜树碱
　　②羟喜树碱
③依立替康、拓扑替康　　
　　2. 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂——两个首选！
　　①依托泊苷——化疗指数较高——小细胞肺癌——首选药；单核细胞白血病。
　　②替尼泊苷——可透过血-脑屏障，脑瘤——首选药（前后联系：卡莫司汀TANG）。其它：肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤。

　　（二）典型不良反应
　　依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。

　　二、用药监护——强调：依立替康
　　（一）迟发性腹泻——治疗：高剂量洛哌丁胺（2mg/2h）。
　　（二）监测血象——发热性中性粒细胞减少症（体温≥38℃，中性粒≤0.1×109/L）——立即静滴广谱抗菌药。
　　（1）严重中性粒减少症（≤0.05×109/L），发热（体温≥38℃）或感染伴中性粒减少（＜0.1×109/L）时，应减量。
　　（2）仅有当中性粒≥ 0.15×109/L后，方可恢复治疗。

第二节　干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）
　　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　化学结构与体内某些核酸或蛋白质代谢物相似，从而影响或拮抗代谢功能——肿瘤细胞死亡。
　　用于：急性白血病和恶性淋巴瘤；乳腺癌、胃肠道癌、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤。
　　包括：
　　（1）胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、卡培她滨。
　　（2）嘌呤核苷酸合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤。
　　（3）核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲。
　　（4）二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤、培美曲塞。
　　（5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西她滨。
　　　1.氟尿嘧啶
　　——消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌。
　　2.甲氨蝶呤
　　乳腺癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、急性白血病、恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤等。
　　【注意】
　　（1）影响生殖功能。
　　（2）有肾功能异常时，大剂量疗法——准备好解救药：亚叶酸钙。

　　3.阿糖胞苷
　　急性白血病，慢性粒细胞白血病的急变期。
　　恶性淋巴瘤。
　　（二）典型不良反应与禁忌证
　　急性毒性——恶心呕吐腹泻；
　　迟发毒性——骨髓抑制、口腔溃疡、脱发（氟尿嘧啶）。

　　二、用药监护
　　（一）甲氨蝶昤
　　——肾毒性、骨髓功能、心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化。
　　（二）氟尿嘧啶
　　——监测血象；与亚叶酸钙、亚叶酸联合应用，可增强疗效和不良反应。

第三节　干扰转录过程和阻止RNA合成的药物（作用于核酸转录）

　　―、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　蒽环类抗肿瘤抗生素——柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星——直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰DNA的模板功能，从而干扰转录过程，阻止mRNA形成。

　　（二）典型不良反应与禁忌证
　　急性毒性——恶心呕吐腹泻；
　　迟发毒性——骨髓抑制、心脏毒性（特别多柔比星）、胃炎、脱发。【心脏毒性的解毒剂——右雷佐生】

第四节　抑制蛋白质合成与功能的药物（干扰有丝分裂药）

　　长春碱类、紫杉烷类、高三尖杉酯碱

　　―、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　均为植物提取物或其半合成衍生物；
　　机制——干扰微管蛋白装配，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞生长停滞于分裂中期（M期）。

　　1.长春碱类—长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
　　用于：白血病、淋巴瘤、乳腺癌和肺癌。
　　静注后进入肝脏较多，同时浓集于神经细胞，故神经毒性重，但很少经过血-脑屏障。
　　不良反应：骨髓抑制、消化道反应、神经系统毒性（四肢麻木、外周神经炎等）、血栓性静脉炎。避免日光直射。
　　长春碱
　　霍奇金病、淋巴瘤、晚期蕈样真菌病、晚期睾丸肿瘤、Kaposi肉瘤、组织细胞增生症、绒癌、乳腺癌、卵巢癌、单核细胞白血病。
　　长春新碱——白血病、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤。
　　儿童急淋
　　——长春新碱
　　——神经毒性

　　　　2.紫杉烷类——紫杉醇和多西她赛。

　　（1）紫杉醇——从紫杉树干和树皮中提取。
　　机制独特——作用于处于聚合状态的微管蛋白，妨碍纺锤体的形成，阻止细胞分裂，使细胞停止于G2/M期。
　　（2）多西她赛——半合成药。
　　水溶性好，毒性较小。抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。

　　紫杉醇——卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、淋巴瘤及与艾滋病相关性卡氏肉瘤（Kaposi肉瘤）。
　　多西她赛——乳腺癌、非小细胞肺癌。
　　（二）典型不良反应与禁忌症
　　1.长春碱、长春新碱——骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、血栓性静脉炎、脱发；
　　2.紫杉醇——骨髓抑制、脱发、过敏反应；
　　二、用药监护
　　（一）长春碱类：神经毒性——四肢麻木，腱反射消失，腹痛和便秘、麻痹性肠梗阻。
　　（二）紫杉醇：1.外周神经毒性；2.心脏毒性；3.超敏反应——特殊溶剂导致。
　　（三）多西她赛：骨髓抑制；液体潴留，超敏反应。

第五节　调节体内激素平衡的药物

　　―、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点

　　1.雌激素类——己烯雌酚和炔雌醇。
　　机制：对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用。
　　用于：绝经后乳腺癌。不良反应较多。
　　2.抗雌激素类
　　（1）雌激素受体拮抗剂——她莫昔芬和托瑞米芬。
　　机制——乳腺癌细胞胞浆内存在雌激素受体，她莫昔芬与雌激素竞争性结合雌激素受体，形成她莫昔芬-受体蛋白复合物，该复合物不能像雌激素与受体结合的复合物一样促使癌细胞的DNA与mRNA结合——抑制雌激素依赖性蛋白质的结合，最终抑制乳腺癌细胞的增殖。
　　①她莫昔芬——当前最常见——乳腺癌（雌激素受体ER、孕激素受体PR阳性，绝经前、后均可）、卵巢癌和子宫内膜癌。
　　②托瑞米芬——不良反应较少。

　　（2）芳香氨酶抑制剂——来曲唑、阿那曲唑。
　　机制——抑制芳香化酶活性，阻断雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素——抑制乳癌细胞生长。
　　不能抑制卵巢功能，故不能用于绝经前乳腺癌患者。

　　3.孕激素类——甲羟孕酮及甲地孕酮。
　　适应证：
　　乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。
　　4.雄激素类——丙酸睾酮。用于：乳腺癌，已基本被替代。
　　5.抗雄激素类——氟她胺。
　　用于：前列腺癌。机制——与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体。
　　不良反应：雄激素作用减少——男性乳房女性化，乳房触痛、溢乳、性欲减退、精子计数减少。
　　氟她胺的羟基代谢物——更高亲和力，作用更强。

　　（二）典型不良反应
　　1.急性毒性——恶心呕吐为主；氟她胺尚有食欲增强、失眠；
　　2.迟发毒性
表13-5
调节体内激素平衡的药物主要不反应与禁忌症
药品分类
药品名称
急性毒性
迟发毒性
雌激素类
乙烯雌酚
恶心、呕吐
高钙血症、水潴留、血栓栓塞、子宫出血
抗雌激素类
她莫昔芬
恶心、呕吐
阴道出血、月经不调
孕激素类
甲地孕酮
注射部位疼痛
水滞留、高钙血症、黄疸
雄激素类
睾酮
无
男性化、水潴留、高钙血症、黄疸
抗雄激素类
氟她胺
恶心、呕吐、食欲增强、失眠
男子乳房发育

　　二、用药监护
　　——强调：她莫昔芬
　　（1）可促进排卵，有导致怀孕的可能，未绝经妇女不宜应用。若必须使用，应+抗促性腺激素类药。
　　（2）严格避孕，并不得使用雌激素类药避孕。
　　（3）发现子宫异常出血，应立即进行检查。

第六节　靶向抗肿瘤药

　　第一亚类 酪氨酸激酶抑制剂
　　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　酪氨酸激酶在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂——吉非替尼、厄洛替尼——阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖。
　　适应证：非小细胞肺癌。

　　（二）典型不良反应——最常见：皮肤毒性、腹泻。

　　二、用药监护
　　（1）皮肤毒性：皮疹、皮肤干燥和指甲异常。
　　避免日晒，涂抹润肤露和含糖皮质激素软膏或口服氯苯那敏、阿司咪唑和氯雷她定。
　　（2）腹泻：中、重度——口服洛哌丁胺。
　　（3）间质性肺炎——罕见但可致命。
　　（4）无症状的肝脏转氨酶AST及ALT升高。

　　第二亚类 单克隆抗体抗肿瘤药（单抗药）
　　―、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　最突出的优点——选择性“杀灭”：
　　只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害，大幅降低毒副作用。

　　1.曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗
　　——机制：在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程——阻止癌细胞生长扩散。

　　A.曲妥珠单抗——HER-2过度表示的转移性乳腺癌。
　　B.利妥昔单抗——滤泡性中央型淋巴瘤（CD20）。
　　C.西妥昔单抗——与伊立替康（拓扑异构酶I抑制剂）联用治疗表示表皮生长因子受体（EGFR）的转移性结直肠癌。

　　2.贝伐单抗
　　机制特殊：作用于血管内皮生长因子（VEGF），阻止内皮细胞增殖和新血管生成
　　——“饿死癌细胞TANG”。

　　（二）典型不良反应
　　1.过敏样反应，或其它超敏反应。
　　2.淋巴瘤患者——严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征。
　　3.西妥昔单抗——皮肤反应（80%以上），其中约15%症状严重。

　　二、用药监护
　　（一）用前尽可能先做基因筛査
　　表皮生长因子受体（YEGFR）过量、B淋巴细胞表面高表示CD20抗原、雌激素受体阳性（ER）——先化疗，使肿瘤细胞凋亡，再使用单抗药。
　　1.曲妥珠单抗、西妥昔单抗——人表皮生长因子受体-2（HER-2）的单克隆抗体。HER-2在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多种人类肿瘤中过度表示。
　　2.利妥昔单抗——抗CD20抗体。
　　3.西妥昔单抗——仅可用于KRAS基因野生型患者。
　　（二）注意单抗药综合征
　　1.过敏反应
　　轻度——减慢输注速度或暂停输注。
　　严重——立即永久停药，并即用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。
　　2.曲妥珠单抗——心脏功能减退——心力衰竭、黏液栓子脑栓塞，甚至死亡。
　　3.利妥昔单抗——细胞因子释放综合征：严重呼吸困难、发热、寒战、荨麻疹和血管性水肿。
　　4.西妥昔单抗——严重的皮肤反应，必须中断治疗。只有当皮肤反应恢复到2级，才能重新进行治疗。如皮肤反应为第4次发生，或停药后无法缓解至2级，则永久停用。
　　5. 肿瘤溶解综合征
　　——肿瘤细胞短期内大量溶解，释放细胞内代谢产物——高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭。
　　预防：放化疗前充分水化、利尿、碱化尿液、服用别嘌醇。

　　【小结3】单克隆抗体靶向治疗药TANG
　　1.酪氨酸激酶抑制剂——XX替尼——非小细胞肺癌
　　（皮肤毒性、腹泻）
　　2.单克隆抗体（单抗）
　　（1）曲妥珠单抗（HER-2,乳腺癌，心功能减退）
　　利妥昔单抗（CD20，淋巴瘤，细胞因子释放）
　　西妥昔单抗（EGFR，结直肠癌、皮肤毒性）
　　（2）贝伐单抗（血管内皮生长因子VEGF，饿死）
　　【核心小结TANG】抗肿瘤药·关键考点

第七节　放疗与化疗止吐药
　　―、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　多巴胺受体阻断剂
　　5-HT3受体阻断剂
　　神经激肽-1（NK-1）受体阻断剂
　　1.多巴胺受体阻断剂——甲氧氯普胺
　　作用于延髓催吐化学感受区中的多巴胺受体——中枢性止吐。
　　选择性差——锥体外系反应。
　　与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻毒副作用。

　　2. 5-HT3受体阻断剂
　　——昂丹司琼、格雷司琼、托烷司琼。
　　机制——拮抗外周和中枢神经元的5-HT3受体，阻断胃肠道嗜铬细胞释放的5-HT与5-HT3受体的结合——止吐。
　　高效选择性——无锥体外系反应和神经抑制症状。
　　与糖皮质激素（地塞米松）联合应用——显著提高疗效。

　　3.神经激肽-1受体阻断剂——阿瑞吡坦（唯一）。
　　P物质主要存在于胃肠道与中枢神经系统中，有致吐作用，与NK-1受体的亲和力最强。选择性NK-1受体阻断剂则能抑制P物质所致呕吐——用于迟发性化疗所致恶心与呕吐。
　　【适应证】化疗后的急性、延迟性恶心或呕吐；尚可用于重度抑郁症（伴焦虑）。

　　二、用药监护
　　1.不同呕吐的处理
　　①轻度恶心与呕吐反应——口服多潘立酮、甲氧氯普胺；如效果不佳，可合用地塞米松或劳拉西泮。
　　②严重呕吐——5-HT3受体阻断剂：XX司琼。
　　③急性或延迟性恶心与呕吐——口服地塞米松，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联用。
　　2.按出现的不同时间可分为：