糖尿病的临床用药2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病的临床用药,甘孜卫生学校内科教研组,杨 毅,2015,年,6,月,糖尿病的 药物治疗主要包括,胰岛素,口服降糖药主要有,5,类：,磺脲类,双胍类,a,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,餐时血糖调节剂。,胰岛素,胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。,酸性蛋白质，由,A,、,B,两条链组成。,目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。,药理作用,（,1,）对代谢的影响,糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。,脂肪代谢,促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。,蛋白质代谢：,促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；,（,2,）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用,作用机制,胰岛素胰岛素受体,亚单位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应,胰岛素的来源,动物（猪或牛）胰岛素,半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样。,人胰岛素,人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素,人胰岛素较动物胰岛素的优点,免疫原性小,过敏反应少,生物效价较高,副作用少,胰岛素的剂型,1,、正规胰岛素（,RI,）：皮下注射,30,1h,起效，高峰,2,4h,，持续,6,8h,。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。,2,、鱼精蛋白锌胰岛素（,PZI,）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射,4,6h,起效，高峰时间,14,24h,小时，持续,36h,。可与正规胰岛素混合。,常用重组人胰岛素制剂及其效应时间,胰岛素制剂,起效时间,峰效时间,持续时间,速效,(Lispro,Aspart),515,分钟,3090,分钟,45,小时,短效,人正规胰岛素,3060,分钟,23,小时,58,小时,中效,含精蛋白：,NPH,含锌,24,小时,24,小时,410,小时,412,小时,1016,小时,1218,小时,长效,含锌,Ultralente,Glargine(Latus),610,小时,24,小时稳定,1016,小时,无峰,1824,小时,2024,小时,胰岛素的给药途径,皮下注射,最常用,，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。,注意与进餐相配合一致。,静脉给药,只能用速效胰岛素,，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。,肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。,笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点,剂量准确,使用和携带方便,注射无痛,可克服患者对注射器的恐惧,患者的依从性好,胰岛素治疗的适应症,1,型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者,严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等,对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的方法,替代治疗,补充治疗,使用原则,个体化，从小剂量开始（皮下）,1,型糖尿病：替代治疗,2,型糖尿病：补充治疗或替代治疗,若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。,联合胰岛素治疗（,NPH),：初始剂量则更小。,胰岛素的副作用,低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。,皮下脂肪营养不良,胰岛素过敏,高胰岛素血症,胰岛素抗药性,胰岛素水肿：数日内可自行吸收,体重增加：尤以老年,2,型糖尿病人多见,口服降糖药,针对葡萄糖产生过多的药物,1,、,-,葡萄糖苷酶抑制剂,2,、糖异生抑制剂,针对胰岛素不足的药物,1,、,细胞修复剂或再生剂,2,、胰岛素制剂,3,、胰岛素降解抑制剂,4,、胰岛素促泌剂,（,1,）磺脲类药物,（,2,）苯丙酸衍生物,（,3,）氨基酸衍生物,（,4,）类胰高糖素肽,-1,针对胰岛素抵抗的药物,1,、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,2,、双胍类药物,3,、胰岛素受体激动剂,4,、,L-,酪氨酸衍生物,5,、化学元素,常用口服抗糖尿病药物的分类,促进胰岛,B,细胞分泌胰岛素的制剂,磺脲类降糖药（,SUs,）,餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）,促进外周组织增加葡萄糖利用的药物,双胍类（二甲双胍）,抑制肠道葡萄糖吸收的药物,-,糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂（,TZDs,）,噻唑烷二酮类，双胍类,胰岛素促泌剂,通过作用于胰岛,B,细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果,SUs,临床使用已有数十年的历史，种类较多。,SU,是目前临床上用于治疗,2,型糖尿病的主要药物之一。,餐时血糖调节剂,新型降糖药,-,那格列奈、瑞格列奈,药 名,mg/,片,用量,mg,每日服,药次数,半衰期,小时,作用时间,甲磺丁脲,500,1500,2-3,3,28,6-8,格列本脲,2.5,2.5-10,1-3,10,16-24,格列奇特,40,，,80,80-160,1-3,10,12,12-24,格列吡嗪,2.5,，,5,5-20,1-3,7,7-24,格列喹酮,30,60-120,1-3,1,2,8-10,格列美脲,1,，,2,，,3,1-6,1,5,9,24,常用的磺脲类药物,磺脲类药物的降糖机制,胰腺内作用机制：,促使,细胞敏感的钾离子（,+,）通道关闭，是刺激胰腺,细胞释放胰岛素的主要机制；,胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第,1,、,2,代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。,格列美脲的特点,格列美脲与受体呈“开,-,关”式的结合与解离,胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节,临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他,SU,拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性,磺脲类药物适应症,可作为,非肥胖,2,型糖尿病的一线用药,；,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；,轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；,病程较长，空腹血糖较高的,2,型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。,FPG,13.9mmol/L,、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体,(ICA),或谷氨酸脱羧酶抗体,(GADA),阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,磺脲类药物使用方法,适用于,2,型糖尿病病人，非肥胖者首选,小剂量起步,餐前服用（餐前半小时）,剂量随血糖变化调整,可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用,禁忌症,1,型糖尿病患者；,妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；,2,型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,副作用,低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。,体重增加,其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹,对心血管系统的可能影响：影响缺血预适应,缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能,其生理基础为心肌细胞,KATP,的激活，通道开放,磺脲类降糖药的药理作用为关闭,细胞膜上的,KATP,不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响,糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对,细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种,磺脲类药物原发失效,指应用,SU,三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了,细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括,T1D,和,T2D,患者）,SU,继发失效,指使用,SU,至少一年，空腹血糖曾经两次降至,8mmol/L,以下（排除原发失效），,SU,已用至最大治疗剂量,3,个月，但空腹血糖仍,10mmol/L,，,GHbA1c9.5%,。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致,细胞功能进行性减退。,继发失效常见原因,患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。,疾病的因素：选择了某些,细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。,治疗的因素：长期接触大剂量的,SU,，,细胞对,SU,产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。,餐时血糖调节剂,Repaglinide,(,瑞格列奈,),Nateglinide,(,那格列奈,),适应症,正常体重,2,型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；,不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；,不能固定进食时间的患者。,用法及用量,“,进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；,它可以单独使用，也可与除,SU,外的其它口服降糖药或胰岛素合用。,初始剂量为,0.5mg,，最大单剂量为每次主餐前,4mg,，每日总的最大剂量为不超过,16mg,。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。,副作用,耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；,仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；,低血糖发生率较,SU,低，且多在白天发生，而,SU,则趋于晚上发生。,抑制肝葡萄糖生成的药物,双胍类药物,作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。,改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；,减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果,其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,适应症,2,型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选,对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用,在非肥胖型,2,型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应,1,型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；,在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,二甲双胍禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；,严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。,妊娠期妇女；年龄,65,岁；进食过少的患者。,有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。,由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。,二甲双胍在,2,型糖尿病治疗中的作用,控制血糖,不增加体重,不产生低血糖,无高胰岛素血症,增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性,肝脏：降低空腹血糖,肌肉：帮助保持一整天的血糖水平,降低多种心血管危险因素,脂质异常,血凝异常,直接血管作用,减少碳水化合物吸收的药物,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖：主要抑制,-,淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；,伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）,米格列醇：同上,作用机制,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的,-,糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。,作用部位在小肠上段，持续约,4-6,小时。,对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,适应症,空腹血糖在,6.1-7.8 mmolL-1,、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用,AGI,的最佳适应症,空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用,治疗糖耐量异常，可延缓或减少,T2D,的发生,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常,单独使用,AGI,不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,TZDs,是,80,年代初研制,环格列酮,(Ciglitazone),曲格列酮,(Troglitazone,，,TRG),罗格列酮,(Rosiglitazone,，,RSG),吡格列酮,(Pioglitazone,，,PIO),统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类,(G1itazones),胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（,TZDs),降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体,-,过氧化物酶体增殖物激活受体,（,PPAR,）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。,非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加,HDL-C,和,LDL-C,浓度、降低血浆游离脂酸,(FFA),、降低尿白蛋白排泄量。,作用机制,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷,二酮类,Cusi,1999,脂肪细胞,胰岛素敏感性,=,葡萄糖转化,脂肪合成,脂肪分解和,FFA,排出,脂肪细胞数目,leptin,和,TNF-,a,分泌,(?),血浆,FFA,Muscle,肝脏,?,b,-,细胞,肌肉,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌,?,适应症,适用于肥胖,/,超重的,T2D,患者。,TZD,单独使用的疗效略逊二甲双胍和,SU,，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用,TZD,可显著改善,SU,继发失效患者的血糖。,与胰岛素联用治疗肥胖的,T2D,患者时，,TZD,在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而,TZD,则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。,体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。,TZD,导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下,TZD,的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在,TZD,使用前后应定期检查肝功能。,罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,副作用,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。,对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭,(,伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭,),。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。,肝功能或肾功能障碍，严重贫血。,禁忌症,2,型糖尿病的药物治疗策略,2,型糖尿病肥胖者,2,型糖尿病非肥胖者,二甲双胍,或,TZDs,或,糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,SU,联合,2-3,口服药物，或加用,胰岛素促泌剂,多剂量胰岛素,睡前加用中效胰岛素,+,二甲双胍,或,TZDs,或,糖苷酶抑制剂,口服药物,+,多剂量胰岛素,调整胰岛素促泌剂剂量,调整胰岛素促泌剂剂量,Bye Bye,