免疫检查点抑制剂的毒性管理.pdf
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1、DOI:10.19893/ki.ydyxb.2023-0130第 21 卷第 2 期2023 年 6 月延安大学学报(医学科学版)Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.21 No.2Jun.2023免疫检查点抑制剂的毒性管理赵红(延安大学附属医院肿瘤内科,陕西 延安 716000)摘要:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)是获批肿瘤免疫治疗最广泛的一种治疗手段,其在激活自身免疫T淋巴细胞抗肿瘤的同时也会对机体多个系统和器官产生免疫攻击作用,导致患者出现免疫治疗相关不良反应(
2、immune-related adverse events,irAE)。irAE发生机制至今尚未完全阐明,与传统化疗、靶向治疗和抗血管治疗的相关毒性发生机制完全不同,临床表现多样,少数严重irAE可以导致死亡,且irAE的发生与不同药品、不同瘤种、机体状态及联合用药等都有密切的关系。本文就常见irAE的临床特点、发生时间及毒性管理原则做一阐述。关键词:免疫检查点抑制剂;免疫治疗相关不良反应;毒性管理中图分类号:R730.51 文献标识码:A 文章编号:1672-2639(2023)02-0001-07Toxicity management of immune checkpoint inhibi
3、torsZHAO Hong(Department of Oncology,Affiliated Hospital of Yanan University,Yanan 716000,China)Abstract:Immune checkpoint inhibitors(ICI)is the most widely approved treatment for tumor immunotherapy.It activates autoimmune T lymphocytes and also exerts immune attack on multiple systems and organs o
4、f the body,leading to immune-related adverse events(irAE).The mechanism of irAE has not been fully clarified,which is completely different from the toxicity mechanism of traditional chemotherapy,targeted therapy and antivascular therapy.The clinical manifestations are diverse.A few serious irAEs can
5、 lead to death,and the occurrence of irAE is closely related to different drugs,different tumors,body states and combination drugs.This paper expounds the clinical characteristics,occurrence time and toxicity management principles of common irAE.Key words:Immune checkpoint inhibitors;Immune-related
6、adverse events;Toxicity management 专家述评 赵红,1968年生,女,延安大学附属医院肿瘤内科大主任,肿瘤学教研室主任,主任医师,硕士研究生导师。中国医药教育协会肿瘤规范培训陕西基地常委,西部放射治疗协会常务理事,陕西省医师协会放疗专业委员会副主任委员,陕西省抗癌协会整合肿瘤放疗营养学分会副主任委员,陕西省抗癌协会综合治疗专委会副主任委员,陕西省抗癌协会安宁疗护专委会副主任委员等,延安市医学会肿瘤专业委员会主任委员,延安抗癌协会理事长,延安市肿瘤质控中心主任。1990年原延安医学院毕业后留附院肿瘤科工作至今,长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究工作,进行了陕北地区
7、多发、常见恶性肿瘤的病因学基础研究,参编专著 恶性肿瘤分子靶向治疗(人民卫生出版社,第二版)及临床肿瘤学(第四军医大学出版社,第一版)2部。先后在华西医科大学、中山医科大学肿瘤医院、美国芝加哥倡导基督医学中心Christ Medical Hospital研修。主持并完成了20余项科研项目,参与国家自然科学基金项目1项(排名第二),以第一作者和通讯作者发表论文40余篇,其中被SCI收录4篇。获陕西省科技进步三等奖1项;延安市科技进步一等奖1项、二等奖1项、三等奖3项。2010年获延安市巾帼建功标兵称号,2012年获陕西省三八红旗手称号。E-mail:1第 21 卷 延安大学学报(医学科学版)第
8、2 期1前言众所周知,肿瘤免疫治疗位居2013年十大科学突破之首,给肿瘤患者的治疗带来了希望。肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体自身的免疫系统,提高患者肿瘤细胞的免疫原性和机体对效应细胞杀伤的敏感性,增强机体自身的抗肿瘤能力,或给予某些生物抑制剂以取得抗肿瘤效应,从而杀伤肿瘤细胞。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)、肿瘤疫苗、细胞治疗和细胞因子制剂等。免疫检查点分子是免疫系统中起抑制作用的调节分子,在免疫系统中常常通过抑制性信号通路维持自身免疫耐受、调节免疫反应以避免组织损伤和自身免疫性疾病的发生,是免疫系统的“刹车”装置
9、。自2018年以来中国药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)先后批准了 10 个 PD-1 单抗,3 个PD-L1单抗,一个免疫双抗和一个抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T Iymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)药物上市。这些药物通过解除抑制T淋巴细胞的“刹车”装置以解除肿瘤细胞免疫逃逸,恢复免疫细胞的抗肿瘤活性,从而消灭肿瘤细胞。ICI 在发挥抗肿瘤作用的同时,必然引起免疫相关的不良事件,但免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse even
10、ts,irAE)的发生机制特别复杂,可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏相关。irAE包括免疫相关的不良事件和输注反应,也包括可能发生的脱靶反应。ICI治疗总体安全,有研究1显示CTLA-4抑制剂总体毒性发生率为 85%,PD-L1 抑制剂总体毒性发生率 74.3%。CheckMate 277 研究中 Nivo+Ipilimumab 任意级别的 irAE 为 77%,34 级发生率为33%,均低于化疗组。但仍有少数患者因为毒性导致死亡,一项荟萃分析2发现伊匹木单抗导致的死亡率为 1.08%;PD-1 抑制剂发生的死亡率为0.36%;PD-L1 抑 制 剂 引 起 的 死 亡 率
11、 为 0.38%。irAE可以发生在全身的任意系统和器官,比如胃肠道、皮肤、内分泌腺体以及肝脏等。临床上使用ICI时间不长,肿瘤专业人员认识和处理irAE的经验仍然不足,如果不能正确认识和合理处理irAE则会导致患者的不耐受和肿瘤治疗的中断,因此正确认识irAE并及时处理对于患者的综合管理具有重要的意义。2irAE的发生机制irAE的发生机制是一个复杂的免疫学过程,肿瘤、免疫细胞及患者自身免疫状态共同参与了irAE的发生。首先,与传统自身免疫性疾病的发生机制相似,杀伤肿瘤会释放大量肿瘤相关抗原及新抗原,这些抗原与自身抗原存在同源性,自身反应性T淋巴细胞可能错误地识别经抗原呈递细胞的吞噬、处理、
12、呈递后的自身细胞。这些自身反应性T淋巴细胞就成为介导irAE发病的“元凶”。有研究3报道在出现致死性免疫相关性心肌炎的两名患者中,肿瘤组织与心肌组织中发现了相同的 T淋巴细胞克隆,且患者肿瘤组织中表达了大量的心肌特异性抗原,这提示肿瘤抗原激活的T淋巴细胞在识别肿瘤的同时,可能错误地识别了心肌细胞导致了免疫性心肌炎的发生。在PD-1抑制剂导致心肌炎患者的肿瘤标本中检测到高水平的肌肉特异性抗原,表明心肌炎是通过T淋巴细胞靶向肿瘤、骨骼肌的共同抗原造成的4。上述研究均提示ICI可通过靶向正常组织和肿瘤组织的共同抗原引起 irAE 的发生。其次,组织特异性的交叉反应,PD-1/L1与CTLA-4信号通
13、路是免疫细胞重要的抑制性调控通路,ICI会使免疫T淋巴细胞得以重新激活,如果说自身反应性T淋巴细胞发挥了始动作用,那这些被激活的免疫效应细胞则成为了irAE的“帮凶”,使得外周正常组织从免疫稳态变成促炎环境,使得正常组织遭到免疫杀伤。ICI封闭了T淋巴细胞表面的免疫刹车信号,使得这些效应T淋巴细胞不可避免地过度激活。在2020年发表于Cell杂志一篇文章5中,研究者首次对ICI所致的肠道irAE进行单细胞测序,在与健康对照与非肠炎的接受免疫治疗患者进行比较后,出现irAE肠炎的患者其肠黏膜浸润免疫细胞存在非常显著的 T淋巴细胞和骨髓细胞富集情况。其中CD8+效应T淋巴细胞比例明显升高,高表达一
14、系列细胞毒性相关基因包括GZMB、IFN-信号通路相关基因等。同时,细胞毒效应基因高表达的CD4+T淋巴细胞比例也明显升高6。这些被ICI激活的T淋巴细胞在irAE的发病机制中发挥了关键作用,成为irAE有别于传统自身免疫病的重要特点。第三宿主遗传学,不是所有的患者或者器官均对irAE易感,某些本身存在自身免疫性疾病患病风险的人群更容易出现irAE。而患者的遗传背景,例如单核苷酸多态性与人白细胞抗原的多样性与2免疫检查点抑制剂的毒性管理irAE 的发病存在相关性。较健康人群更易发生irAE,且毒性增加,临床上不推荐ICI治疗。第四,相关的非肿瘤特异性机制包括病毒、微生物、细胞因子以及抗体依赖的
15、细胞介导的细胞毒作用等,有个案报道7ICI导致的致命性病毒感染性脑膜炎的发生;肠道菌群的种类分布也能影响患者对irAE的易感性。一项伊匹木单抗治疗黑色素瘤患者诱发结肠炎的前瞻性研究8发现,拟杆菌属细菌富集对ICI诱导的结肠炎有拮抗作用。总之irAE的发生机制复杂多样,多个因素相互作用导致机体临床表现差异较大。3IrAE的分级标准毒性分级是基于美国国立卫生研究院癌症研究所制定的 常见毒副反应术语评定标准(CTCAE)对毒副反应的术语和严重程度进行了分级,但是CTCAE界定irAE存在一定局限性,有时会低估或高估IrAE出现的概率和严重程度9。我国 中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指
16、南(2021版)将毒性分为5个级别:G1,轻度毒性;G2,中度毒性;G3,重度毒性;G4,危及生命的毒性;G5,与毒性相关的死亡;基本对应于CTCAE-4.03的不良反应分级10。4常见IrAE的临床特征及毒性管理原则4.1ICI相关皮肤毒性皮肤不良反应最常见,一般发生在治疗的早期,也可能延迟至治疗后数月。包括皮疹、瘙痒和白癜风,但白癜风最常见于恶性黑色素瘤11,研究12报道,在接受Ipilimunab治疗的患者中皮疹的发生率约43%45%,PD-1/PD-L1抑制剂皮疹的发生率为34%40%13,但34级皮疹少见;CTLA-4抑制剂联合 PD-1 抑制剂时皮疹的发生率显著增高14。在皮肤不良
17、反应里反应性毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP)是卡瑞利珠单抗特有的不良反应,其单药治疗导致 RCCEP 的发生率 66.8%,形态学上表现为:红痣型、桑葚型、珍珠型、斑片型和瘤样型5种,卡瑞利珠单抗联合化疗或者阿帕替尼能降低RCCEP的发生率15。RCCEP大多为G12,其中G1约为71.1%82.2%,G3仅为0%4.8%,大部分出现在用药后的24周,联合阿帕替尼使RCCEP的发生率降为15.6%16。RCCEP可以作为卡瑞利珠单抗疗效的阳性预测指标17,多数皮肤毒性可以通过适当的干预而不
18、影响ICI的继续使用。针对G12级皮损建议局部使用含糖皮质激素润肤剂外用、口服抗组胺类药物。G34级应暂停ICI,静脉注射甲基泼尼松龙,0.51 mg/(kgd),直至症状改善至毒性等级1级,并46周内逐步减量。4.2ICI相关胃肠毒性ICI的胃肠道毒性发生的中位时间多为用药后68周。联合CTLA-4抑制剂会提高胃肠道毒性的发生风险,并且导致发生时间提前。研究5显示CTLA-4抑制剂导致的死亡70%由于结肠炎所致。大多数患者病变常常累及直肠和乙状结肠,上消化道炎性改变罕见,镜下多表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成等。临床主要表现为腹泻/结肠炎,尤其是水样泻,可有黏液脓血;其次是里急后重、腹痛、便血
19、、发热;偶见假性肠梗阻;轻度自限性,严重可发生穿孔。有研究1报道腹泻和结肠炎的发生率:抗PD-1单抗约为:6%19.1%&1%3.7%,抗 CTLA-4 单抗:27.5%41.2%&7.6%15.5%,抗 PD-1 单抗+抗 CTLA-4单抗:16.3%45%&1%13%。消化系统恶性肿瘤患者使用ICI治疗应排除原发病引起的胃肠症状。治疗原则:G1级腹泻4次/d,只需临床或诊断性观察,必要时口服补液盐对症止泻治疗;G2级腹痛、大便黏液或带血腹泻46次/d,暂停ICI治疗,口服泼尼松,1 mg/kgd;G3G4级剧烈腹痛,腹膜刺激征,腹泻频率7次/d,G3级暂停ICI治疗,静脉甲基波尼松龙2 m
20、g/kgd;G4级永久停用ICI治疗,余同前处理,如48 h无改善或加重,可继续应用激素的同时加用英夫利昔单抗。4.3ICI相关内分泌毒性ICI相关内分泌不良反应包括常见的甲状腺功能异常和急性垂体炎,少见的1型糖尿病、甲状旁腺功能减退、原发性肾上腺功能减退、高钙血症等。PD-1抑制剂单药治疗内分泌毒性出现的时间通常在第 1024 周,联合治疗提前到 12 周左右18。研究19报道ICI单药治疗时,甲状腺功能异常的发生率为 5%10%,垂体炎发生率很低(约 0.4%);1型糖尿病发生率为0.2%;Ipilimunab治疗甲状腺功能紊乱的发生率为1%5%,垂体炎的发生率高于PD-1约为3.2%,双
21、免联合治疗甲状腺功能异常的发生率增加至20%,垂体炎的发生率增加至6.4%,原发性肾上腺功能减退增加至4.2%12。总体而言,免疫联合治疗所致内分泌毒性高于单药治疗。临床3第 21 卷 延安大学学报(医学科学版)第 2 期上患者出现无法解释的乏力、畏寒、体重增加、浮肿等症状,应考虑甲状腺功能减退,血清检查TSH增高、游离T4降低则可以确诊。ICI引起的甲状腺功能异常很少超过2级,通过及时检查以及对症或替代治疗,极少引起致死性甲状腺危象。ICI治疗期间,如果患者出现G13甲状腺功能减退一般不需要停止ICI的治疗,给予替代治疗即可。如果出现无法解释的持续头痛、视觉障碍等,需立即评估是否合并垂体炎的
22、可能,同时注意鉴别脑转移癌、软脑膜疾病和脑血管疾病等。垂体炎脑部核磁主要表现为脑垂体肿胀或增大,诊断脑垂体炎需要完善ACTH、TSH、FT4、FT3、LH、FSH等检查。确诊后尽早停用ICI的治疗同时给予激素替代治疗,严重的垂体炎不建议ICI的重启用20。4.4ICI相关肝脏毒性ICI相关肝脏毒性可以发生于首次使用后任意时间,最常出现在812周。其发生率差异很大,从0.7%16%不等,PD-1抑制剂发生率最低约0.7%2.1%,CTLA-4抑制剂出现AST/ALT升高的发生率为0.9%12%,双免联合使用使肝脏的毒性增高达9%20%,34 级 ALT/AST 升高发生率约为 1%2%21。真实
23、事件里ICI治疗肝细胞癌、多联合抗血管靶向治疗,会使酶学升高的发生率增加。一般无特殊的临床表现,通常会伴有疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状,胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。ICI相关肝脏毒性的诊断须排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒精肝等)、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展等。ICI相关的肝脏损伤预后相对较好,较少发生肝衰竭和死亡。肝脏毒性缓解时间较快,大多数患者在13个月恢复至基线肝功能状态22。治疗原则:G1级不影响ICI的应用,G23级需要暂停ICI,同时口服泼尼松0.51 mg/kg治疗,肝功恢复后逐渐减量,肝毒性1级
24、时可以重启免疫治疗。G4级永久停用免疫治疗,静脉甲基波尼松龙2 mg/kgd,待肝脏毒性降至2级时改口服泼尼松治疗,总疗程至少4周。肝细胞癌合并病毒性肝炎(携带HBV或HCV)的患者使用ICI,推荐在首次ICI使用前即开始给予抗病毒治疗,一般肝脏毒性可控,疗效与未感染者无显著差别23。4.5ICI相关免疫性肺炎相关免疫性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumoniyis,CIP)是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件,临床研究24数据显示:接受PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗的患者中,肺炎发生率5%,3级以上的肺炎发生率为01.5%。与PD-L1抑制剂相比,
25、PD-1抑制剂CIP的发生率更高约为3.6%,重症肺炎的发生率是1.1%,与恶性黑色素瘤患者相比,非小细胞肺癌患者更易发生CIP25。真实事件研究26中CIP的发生率高达19%。在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中CIP占35%2,与其他irAE比较,CIP发生的时间相对较晚,中位发生时间在2.8个月左右27,与PD-1/PD-L1抑制剂相比,CTLA-4抑制剂单药治疗的CIP发生率较低约1%,但双免治疗引发的CIP发生率较单免高28。Nivo+Ipilimunab双免联合治疗后34级CIP发生平均时间更早,约5周,非小细胞肺癌发生CIP的起始时间要早于恶性黑色素瘤(2.1个月 vs 5
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